1. Артериит Такаясу. Артериит Такаясу поражает аорту и ее основные ветви. В отличие от атеросклероза, который характеризуется очаговыми нерегулярными поражениями, при артериите Такаясу возникают длинные гладкие конические стенозы (рис. ниже). Наиболее часто поражаются подключичная артерия и плечеголовной ствол.
Поражение крупных сосудов при артериите Такаясу. Длинное плавное сужение в левой общей бедренной артерии (А) и правой почечной артерии (B). Расширение восходящего отдела аорты (C). Аортальная регургитация потребовала замены аортального клапана и восходящего отдела аорты протезом Gore-Tex*.
P.S. * GORE-TEX (компания Gore) — это конусовидные растягивающиеся сосудистые протезы, активно применяющиеся в медицинской практике.
Артериит Такаясу называют «болезнью без пульса» в связи с отсутствием пульса на периферических артериях (особенно на артериях верхних конечностей) при этом заболевании. Со временем в ответ на постепенное сужение крупных артерий развивается обильное коллатеральное кровообращение, что делает потерю пальцев или конечностей вследствие ишемии чрезвычайно редкой.
Обширное развитие коллатерального кровообращения обычно приводит к отсутствию в необходимости реваскуляризации стенозов первичных ветвей аорты, таких как подключичная артерия. Легочное кровообращение вовлечено ~в 50% случаев артериита Такаясу.
У пациентов с серьезным сужением сосудов дуги аорты, кровоснабжающих голову, может развиться ретинопатия Такаясу — гипотензивная ретинопатия, приводящая к неоваскуляризации, первоначально описанная Такаясу. Напротив, пациенты с длительной АГ, связанной со стенозом почечной артерии, имеют классические офтальмологические признаки АГ: симптом «медной проволоки» и множественные инфаркты сетчатки.
Это осложнение особенно трудно диагностировать и опасно, потому что сужение крупных артерий верхних и нижних конечностей часто приводит к недооценке истинного центрального давления в аорте.
Артериит Такаясу с поражением восходящего отдела аорты может привести к расширению аорты, аортальной регургитации, образованию аневризмы и разрыву аорты.
- Лечение. У пациентов с выраженными симптомами и признаками активного воспаления ГКС (преднизон 1 мг/кг в сутки) обычно эффективны для контроля заболевания.
Однако токсичность высоких доз ГКС у молодых женщин требует скорейшего рассмотрения альтернативных ЛП. Ингибирование IL-6, показавшее высокую эффективность при гигантоклеточном артериите, также оказывается эффективным при артериите Такаясу. Возможно лечение тоцилизумабом в/в 8 мг/кг каждый месяц или п/к 162 мг каждую неделю. После начала применения тоцилизумаба дозу преднизона следует снизить до низких 10 мг/сут или меньше в течение 3 мес и в итоге полностью отменить, если это возможно.
Оптимальная продолжительность применения тоцилизумаба при артериите Такаясу не определена. Можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы до 4 мг/кг в/в каждый месяц или до 162 мг п/к 2 р/нед через год. При принятии решений относительно продолжительности лечения может быть полезна визуализация крупных сосудов. У ~50% пациентов наблюдается рецидив в течение 10 лет, поэтому некоторым пациентам с артериитом Такаясу может потребоваться хроническое лечение тоцилизумабом в сочетании (возможно) с низкими дозами ГКС.
2. Гигантоклеточный артериит. Гигантоклеточный артериит — это другая первичная форма васкулита, при которой поражаются более крупные артерии, чем при васкулитах любой другой категории. Это заболевание подробно обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
б) Васкулиты с поражением средних сосудов:
1. Узелковый полиартериит. Узелковый полиартериит поражает определенные органы, в частности кожу, периферические нервы, ЖКТ и почки. Это заболевание обычно начинается с неспецифических симптомов, таких как недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка, миалгии и артралгии. Явные признаки васкулита могут появиться только через несколько недель или месяцев после появления первых симптомов. Поражения кожи, вызванные узелковым полиартериитом, включают сетчатое ливедо, п/к-узелки, язвы и гангрену пальцев.
Большинство пациентов с узелковым полиартериитом (>80% в некоторых сериях) страдают васкулитной невропатией, как правило, по типу множественного мононеврита.
Классическим проявлением узелкового полиартериита со стороны ЖКТ является абдоминальный ишемический синдром — возникновение боли в животе после приема пищи. Узелковый полиартериит также может поражать отдельные органы ЖКТ, например желчный пузырь или аппендикс, что проявляется соответственно как холецистит или аппендицит. Типичным почечным проявлением узелкового полиартериита является васкулитное поражение внутрипочечных артерий среднего калибра, ведущее к ренин-опосредованной гипертензии и инфарктам почек.
Поражения сердца, которые обычно остаются субклиническими, в некоторых случаях приводят к ИМ или ХСН. Узелковый полиартериит, как правило, не затрагивает легкие.
Диагноз узелкового полиартериита требует либо биопсии ткани, либо ангиограммы, демонстрирующей микроаневризмы (рис. 1). Одновременная биопсия нерва и мышцы (например, икроножного нерва и икроножной мышцы) очень информативная в случае клинического подозрения на васкулитную невропатию. Симптомы, указывающие на невропатию, подтверждают электродиагностические исследования, демонстрирующие сенсомоторную аксональную невропатию, часто имеющую характеристики множественного мононеврита.
Рисунок 1. Васкулит с поражением артерий среднего калибра при узелковом полиартериите. А. Ангиограмма брыжеечных артерий, показывающая многочисленные аневризмы артерий среднего калибра. В. Фибриноидный некроз (стрелки) артерии тощей кишки у пациента, которому потребовалась хирургическая резекция некротизированного участка кишки
Патологические изменения при узелковом полиартериите ограничиваются артериальным кровообращением, а поражения сегментарны и часто локализуются в точках ветвления артерий. На макроскопических образцах могут быть видны аневризматические расширения артериальной стенки. При исследовании гистологических срезов выявляют инфильтрацию и разрушение стенки кровеносного сосуда воспалительными клетками, сопровождающееся фибриноидным некрозом. Гранулематозное воспаление отсутствует.
- Лечение. Схемы лечения, включающие энтекавир или тенофовир в сочетании с замещением плазмы и краткосрочными (двухнедельными) курсами ГКС, существенно улучшили исходы узелкового полиартериита, ассоциированного с HBV. Однако в связи с все более широким использованием вакцины против HBV в настоящее время с инфекцией HBV связано <10% случаев узелкового полиартериита.
Пациентам с идиопатическим узелковым полиартериитом и полиорганной патологией на начальном этапе требуется лечение высокими дозами ГКС. Примерно у половины пациентов с идиопатическим узелковым полиартериитом удается достичь ремиссии или излечения только с помощью высоких доз ГКС. Тяжелые случаи полиорганной патологии, особенно васкулитной невропатии, следует лечить циклофосфамидом (внутрь 2 мг/кг в сутки с коррекцией дозы в случае нарушения функции почек). У пациентов с идиопатическим узелковым полиартериитом, ограниченным поражением кожи, ингибиторы ФНО могут быть эффективны и позволяют ограничить потребность в применении ГКС.
Большинство пациентов с HBV-ассоциированным или идиопатическим узелковым полиартериитом в конечном итоге излечиваются от своего заболевания.
2. Болезнь Кавасаки. Болезнь Кавасаки встречается исключительно у маленьких детей. В связи с яркими проявлениями со стороны кожи, слизистых оболочек и лимфаденопатии болезнь Кавасаки также известна как слизисто-кожный лимфонодулярный синдром. К признакам болезни Кавасаки относятся ↑ ТТ, увеличение шейных ЛУ, гиперемия конъюнктивы, эритема слизистой оболочки щек, гиперплазия сосочков языка («клубничный язык»), полиморфная сыпь на туловище, эритема ладоней и подошв, а также шелушение кожи с кончиков пальцев, возникающее в течение нескольких дней или недель до развития заболевания.
Болезнь Кавасаки по своей остроте и тяжести напоминает синдром токсического шока и скарлатину, каждый из которых опосредован суперАГн.
У небольшого числа пациентов с болезнью Кавасаки панваскулит коронарных сосудов приводит к острым сердечным осложнениям. Коронарный артериит приводит к сужению просвета сосуда за счет миграции миоинтимальных клеток из средней оболочки через фрагментированную внутреннюю эластическую пластинку. Непосредственные осложнения включают аневризматическое расширение и тромбоз КА, ведущие к ИМ и, возможно, к смерти (у 1-2% пациентов с болезнью Кавасаки в период острого заболевания). Поздняя смертность от ИМ связана с тромбозом аневризм КА, образовавшихся на начальной стадии воспаления.
О таких ИМ сообщалось у людей среднего возраста, у которых в детстве было лихорадочное заболевание, соответствующее болезни Кавасаки.
- Лечение. Рекомендуемый режим лечения при болезни Кавасаки - [иммуноглобулин в/в 400 мг/кг в сутки в течение 4 дней подряд) + ацетилсалициловая кислота внутрь 100 мг/кг в сутки со снижением дозы до 3-5 мг/кг в сутки после разрешения лихорадки]. В большинстве случаев в/в иммуноглобулин предотвращает образование аневризм КА. Для пациентов, у которых прогнозируется отсутствие реакции на в/в-иммуноглобулин, комбинация [в/в иммуноглобулин + циклоспорин 5 мг/кг 5 дней] лучше, чем только в/в иммуноглобулин.
ГКС применяются в качестве терапии спасения в случае неэффективности лечения [в/в иммуноглобулин + ацетилсалициловая кислота].
3. Болезнь Бюргера. Болезнь Бюргера, также известная как облитерирующий тромбангиит, не считается первичной формой васкулита и не была включена в последний консенсус по номенклатуре. Болезнь Бюргера имеет очень сильную, но плохо изученную связь с курением сигарет. Это заболевание не развивается у лиц, не подвергающихся воздействию табака. При болезни Бюргера поражаются дистальные артерии и вены среднего калибра, особенно сосуды на уровне лодыжек и запястий. Заболевание характеризуется тромботическими облитерациями, которые появляются в дистальных отделах и распространяются проксимально.
Болезнь Бюргера, как правило, носит сегментарный характер, а протяженность поражения сосуда составляет 5-10 см. Облитерация артерий приводит к развитию коллатеральных сосудов, которые при ангиографии имеют вид «штопора». Окклюзия сосудов при болезни Бюргера часто приводит к потере пальцев и, в случае продолжения курения, к потере большего объема тканей (например, верхней или нижней конечности). Несмотря на интенсивное поражение конечностей при болезни Бюргера, патология внутренних органов практически не наблюдается.
- Лечение. Полный отказ от курения имеет важное значение для лечения болезни Бюргера. Продолжение курения резко увеличивает риск потери конечности в результате ампутации. Никакие другие терапевтические вмешательства, включая ГКС и антикоагулянты, не оказывают драматического воздействия на течение болезни Бюргера.
в) Васкулиты с поражением мелких сосудов:
1. Васкулиты, ассоциированные с антителами к цитоплазме нейтрофилов:
1.1 Гранулематоз с полиангиитом. Классический гранулематоз с полиангиитом (ранее гранулематоз Вегенера) затрагивает ВДП, легкие и почки. Отличительные признаки также могут наблюдаться в глазах, ушах и других органах. Три патолого-анатомических признака гранулематоза с полиангиитом: 1) гранулематозное воспаление в ВДП или НДП; 2) некротический васкулит, поражающий артерии или вены; и 3) сегментарный гломерулонефрит, связанный с некрозом и тромбозом капиллярных петель, с гранулематозным поражением или без него.
Примерно у 90% пациентов с гранулематозом с полиангиитом наблюдается поражение носа, включая образование корок, кровотечение и непроходимость носовых ходов. Воспаление хряща может привести к перфорации носовой перегородки с развитием седловидной деформации носа. Эрозивное поражение придаточных пазух носа и подсвязочный стеноз (сужение трахеи чуть ниже голосовых связок) очень характерны для гранулематоза с полиангиитом.
При гранулематозе с полиангиитом может возникать как кондуктивная, так и нейросенсорная тугоухость, хотя чаще встречаются кондуктивные нарушения, вызванные заболеванием среднего уха. Образования глазницы («псевдоопухоли», формирующиеся за глазом), склерит и периферический язвенный кератит являются наиболее опасными поражениями глаз. Также возможны эписклерит и конъюнктивит. Увеит встречается редко. Клинические проявления гранулематоза с полиангиитом в легких варьируют от бессимптомных узелков до фульминантного альвеолярного кровотечения. Наиболее частыми рентгенологическими находками являются легочные инфильтраты, узелки и полости.
Заболевание крупных ДП, приводящее к сужению бронхов, осложняет диагностику, поскольку пациенты имеют мало симптомов до тех пор, пока болезнь не проявится на поздней стадии.
Клинические проявления поражения почек при гранулематозе с полиангиитом обычно сводятся к картине быстро прогрессирующего гломерулонефрита: гематурия, эритроцитарные цилиндры и протеинурия (обычно не нефротическая). В отсутствие соответствующего лечения терминальная стадия почечной недостаточности может развиться в течение нескольких недель.
У 60% пациентов с гранулематозом с полиангиитом имеются симптомы со стороны костно-мышечной системы. Жалобы часто связаны с артралгиями или олигоартритами, которые имеют мигрирующий характер. Поражения кожи при гранулематозе с полиангиитом включают в себя весь спектр поражений, связанных с кожным васкулитом, включая пурпуру (рис. 2). Кожные узелки на разгибательных поверхностях суставов, особенно на локтевом суставе, могут имитировать ревматоидные узелки. Эти поражения известны как кожные внесосудистые некротические гранулемы или поражения Черджа-Стросс.
Рисунок 2. Кожный васкулит с поражением мелких сосудов с пальпируемой пурпурой, некрозом и корками
Воспаление мозговых оболочек, проявляющееся головными болями, невропатиями ЧМН и клинической картиной, совместимой с хроническим менингитом, возможно, является наиболее частым проявлением гранулематоза с полиангиитом со стороны ЦНС. Со стороны периферической НС возможен множественный мононеврит.
Гранулематоз с полиангиитом является прототипом состояний, ассоциированных с АНЦА. Приблизительно 75-80% пациентов с гранулематозом с полиангиитом имеют АТл, направленные против протеиназы 3, что приводит к цитоплазматическому АНЦА окрашиванию при РИФ исследовании сыворотки против нейтрофилов человека. Еще 10-15% пациентов имеют АТл, направленные против миелопероксидазы, которые вызывают околоядерное окрашивание при РИФ анализе. Отрицательный результат анализа на АНЦА не исключает гранулематоз с полиангиитом, поскольку значительная часть пациентов является АНЦА-отрицательными.
Титры АНЦА не коррелируют в точности с активностью заболевания и обычно не должны использоваться в качестве единственного руководства для лечения.
- Лечение. Проявления гранулематоза с полиангиитом, представляющие непосредственную угрозу для функции жизненно важного органа или жизни пациента, требуют срочного лечения. С конца 1960-х гг. до 2010 г. стандартом лечения гранулематоза с полиангиитом была комбинация [циклофосфамид внутрь 2 мг/кг в сутки + преднизон внутрь 1 мг/кгв сутки, с постепенным снижением в течение 6-12 мес].
Периодическое введение циклофосфамида путем в/в-инфузии также эффективно для индукции ремиссии. Однако многоцентровое клиническое исследование, в котором сравнивали ритуксимаб и циклофосфамид у пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом, показало, что ритуксимаб 375 мг/м2 в неделю 4 раза по крайней мере так же эффективен, как и традиционный режим лечения. У пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом, у которых наблюдаются обострения болезни, ритуксимаб, по-видимому, более эффективен. Альтернативный режим дозирования ритуксимаба, 1 г 2 раза с интервалом в 2 нед, также может быть эффективным.
При лимитированных формах гранулематоза с полиангиитом может быть эффективна комбинация метотрексата до 25 мг в нед и ГКС, но в настоящее время часто и в этой ситуации используется ритуксимаб.
Ритуксимаб (например, 500 мг каждые 6 мес) более эффективен, чем азатиоприн, для поддержания ремиссии у пациентов, которые имеют тенденцию к обострению заболевания. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности трансплантация почки существенно снижает последующую смертность.
1.2 Микроскопический полиангиит. Микроскопический полиангиит характеризуется: 1) негранулематозным некротическим васкулитом с небольшим количеством иммунных отложений или без них; 2) вовлечением мелких (и, возможно, средних) артерий или вен; и 3) тропностью в отношении почек и легких. Многие случаи васкулита мелких сосудов, который ранее расценивали как узелковый полиартериит, теперь более точно классифицируют как микроскопический полиангиит.
В отличие от узелкового полиартериита, АНЦА отрицательного заболевания, 70% пациентов с микроскопическим полиангиитом являются АНЦА положительными. Таким образом, микроскопический полиангиит считается формой АНЦА-ассоциированного васкулита. АНЦА при микроскопическом полиангиите обычно направлены против миелопероксидазы, что приводит к перинуклеарному окрашиванию при РИФ. Микроскопический полиангиит не характеризуется гранулематозным воспалением, а симптомы со стороны ВДП, если они присутствуют, намного легче, чем при гранулематозе с полиангиитом.
- Лечение. Подход к лечению микроскопического полиангиита аналогичен лечению гранулематоза с полиангиитом. Для большинства пациентов с микроскопическим полиангиитом схемой выбора является [ритуксимаб + ГКС].
1.3 Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. ЭГПА (ранее называвшийся синдромом Черджа-Стросс) — это форма гранулематозного воспаления с большим содержанием эозинофилов, которая затрагивает ДП и другие органы. Заболевание связано с некротическим васкулитом сосудов малого и среднего калибра. Двумя отличительными чертами ЭГПА являются БА и эозинофилия. Описаны несколько этапов развития ЭГПА:
• Продромальная фаза, характеризующаяся наличием аллергического заболевания (обычно БА или аллергический ринит), которая может длиться от нескольких месяцев до многих лет.
• Фаза инфильтрации эозинофилами тканей, во время которой может возникать чрезвычайно высокая эозинофилия периферической крови и наблюдается тканевая инфильтрация эозинофилами в легких, ЖКТ и других органах.
• Васкулитная фаза, при которой системный некротический васкулит поражает широкий спектр органов — от сердца и легких до периферических нервов и кожи.
- Лечение. Пациентам с легкой формой заболевания можно назначать преднизолон. Было показано, что добавление меполизумаба в дозе 300 мг п/к каждый мес также играет важную роль в снижении потребности в применении ГКС. Пациентам с признаками поражения ЦНС, сердца, почек или ЖКТ в дополнение к ГКС следует назначать циклофосфамид или ритуксимаб. Хотя клиническая ремиссия наблюдается более чем у 90% пациентов с ЭГПА, у большинства пациентов не удается полностью отменить ГКС (в основном в связи с симптомами БА), а рецидивы заболевания наблюдаются в 25% случаев. В большинстве случаев на вероятность развития рецидива указывает возвращение эозинофилии.
Приблизительно 50% случаев ЭГПА связаны с АНЦА, обычно направленным против миелопероксидазы, но этот показатель может быть выше среди пациентов, не получавших лечение.
2.1 Болезнь базальных мембран с антителами к гломерулярной мембране. Болезнь базальных мембран с АТл к гломерулярной мембране — это васкулит, поражающий капилляры клубочков, легочные капилляры или и то и другое, сопровождающийся отложением в базальных мембранах АТл к гломерулярной мембране. Это заболевание подробно обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
2.2 Иммуноглобулин A-ассоциированный васкулит/пурпура Шенлейна-Геноха. IgA-ассоциированный васкулит характеризуется нетромбоцитопенической пурпурой, артритом, болями в животе и гломерулонефритом. Гистопатологические данные свидетельствуют о лейкоцитокластическом васкулите с отложением IgA. IgA-ассоциированный васкулит может развиваться в любом возрасте, но 80-90% случаев регистрируются у детей. Хотя причина неизвестна, сезонные колебания заболевания и тот факт, что 2/3 пациентов с IgA-ассоциированным васкулитом имеют в анамнезе предшествующие ОРЗ ВДП, указывают на инфекционный триггер в большинстве случаев. Диагноз «IgA-ассоциированный васкулит» может быть подтвержден только демонстрацией отложения IgA внутри и вокруг стенок кровеносных сосудов.
У пациента с классическим IgA-ассоциированным васкулитом отмечается острое начало лихорадки, пальпируемая пурпура на нижних конечностях и ягодицах, боли в животе, артрит и гематурия. Врач должен оценить возможность IgA-ассоциированного васкулита, даже если наблюдается только часть синдрома. У большинства пациентов с IgA-ассоциированным васкулитом, особенно у детей, заболевание проходит самостоятельно в среднем в течение 4 нед.
- Лечение. ГКС во многих случаях улучшают симптомы со стороны ЖКТ, суставов и кожи, но некоторые пациенты удивительно плохо реагируют на ГКС, даже при применении в дозах около 40-60 мг/сут. Отдельные данные свидетельствуют о том, что пульс-терапия ГКС (например, метилпреднизолон в дозах от 500 до 1000 мг/сут в течение 3 дней) может прервать стойкие приступы IgA-ассоциированного васкулита. Эффективность ГКС при гломерулонефрите, связанном с этим состоянием, является спорной. Неконтролируемые исследования показывают, что при тяжелом гломерулонефрите, связанном с IgA-ассоциированным васкулитом, может быть полезна пульс-терапия метилпреднизолоном (1 г/сут в течение 3 дней), с последующим приемом [преднизон внутрь + азатиоприн/микофенолата мофетил].
2.3 Гипокомплементемический уртикарный васкулит. Известно по крайней мере 3 подтипа уртикарного васкулита: 1) нормокомплементемическая форма, которая обычно является идиопатической и доброкачественной (ее можно рассматривать как проявление лейкоцитокластического кожного ангиита); 2) гипокомплементемическая форма, часто связанная с системным воспалительным заболеванием; и 3) синдром гипокомплементемического уртикарного васкулита, потенциально тяжелое состояние, обычно связанное с аутоАТл к коллагеноподобному домену C1q. Большинство пациентов с гипокомплементемическим подтипом имеют основное системное заболевание, например СКВ или синдром Шегрена.
Многие пациенты с синдромом гипокомплементемического уртикарного васкулита имеют C1q «преципитины», аутоАТл IgG к коллагеноподобному домену C1q, которые запускают классический путь активации комплемента. Роль АТл к C1q в патогенезе заболевания остается неясной.
Поражения при уртикарном васкулите следует отличать от гораздо более распространенной хронической идиопатической крапивницы. В отличие от идиопатической крапивницы, поражения при уртикарном васкулите сохраняются более 48 ч, часто имеют пурпурный компонент (то есть не бледнеют) и разрешаются с формированием поствоспалительной гиперпигментации. При уртикарном васкулите поражения, связанные с васкулитом, часто сопровождаются покалыванием или жжением. Уртикарный васкулит поражает капилляры и посткапиллярные венулы. При световой микроскопии наблюдают лейкоцитокластический васкулит. Прямые иммунофлуоресцентные исследования выявляют отложения как Ig, так и комплемента в кровеносных сосудах верхнего слоя дермы, дермоэпидермального соединения или вокруг них.
- Лечение. У пациентов с уртикарным васкулитом, у которых уровни комплемента в сыворотке остаются нормальными во время приступов, заболевание часто проходит самостоятельно, и требуется лишь незначительное лечение. В других случаях, особенно при гипокомплементемическом уртикарном васкулите, возможно опасное для жизни поражение легких или других органов, и требуются периоды интенсивной иммуносупрессии. Решение о лечении гипокомплементемического уртикарного васкулита следует принимать индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента.
2.4 Криоглобулинемия. Криоглобулины — это АТл, которые осаждаются из сыворотки при воздействии холода и повторно растворяются при согревании. Выделяют криоглобулины I, II и III типов в зависимости от их моноклональности и активности RF (способности связываться с Fc-фрагментом IgG). Криоглобулины I типа, которые являются моноклональными, но не обладают активностью RF, связаны с определенными ЗНО кроветворной системы (например, множественной миеломой) и часто приводят к повышенной вязкости крови, а не к васкулиту. Напротив, криоглобулины II и III типа могут быть связаны с системным васкулитом с поражением мелких (а часто и средних) кровеносных сосудов.
Васкулит возникает в результате отложения криоглобулинсодержащих иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов и активации комплемента.
Криоглобулины II и III типов называют смешанными криоглобулинами, поскольку они состоят из комплексов АТл IgG и IgM. Компоненты IgM как при криоглобулинемии II типа, так и при криоглобулинемии III типа обладают активностью RF (то есть анализы на RF положительные, что указывает на связывание АТл IgM с Fc-фрагментом IgG). В то время как компонент IgM криоглобулина II типа является моноклональным, IgM криоглобулина III типа является поликлональным. 90% пациентов с васкулитом, вторичным по отношению к смешанным криоглобулинам, страдают гипокомплементемией, при этом уровни С4 обычно снижены в большей степени, чем уровни С3.
По крайней мере в 80% случаев васкулита, связанных со смешанными криоглобулинами, присутствует инфекция HCV.
- Лечение. Оптимальным лечением в большинстве случаев криоглобулинемического васкулита является успешное лечение основной инфекции HCV. У пациентов с криоглобулинемией и относительно легкой формой заболевания (например, частая пурпура, неглубокие кожные язвы) может быть достаточно коротких курсов преднизона с последующим назначением эффективной терапии HCV. Пациентам с тяжелыми кожными язвами, множественным мононевритом, гломерулонефритом или другими проявлениями тяжелого заболевания могут быть показаны ГКС, ритуксимаб и, возможно, короткий курс плазмафереза.
г) Васкулиты с поражением сосудов разного калибра. Васкулиты с поражением сосудов разного калибра не имеют преобладающего типа вовлеченных сосудов, могут поражать сосуды любого калибра (малые, средние и крупные) и типа (артерии, вены и капилляры).
1. Синдром Когана. Сочетание воспалительного заболевания глаз и нарушение вестибулярной функции и слуха является непременным проявлением синдрома Когана. Помимо воспалительного заболевания глаз и ушей, до 15% пациентов с синдромом Когана страдают васкулитом с поражением средних и крупных кровеносных сосудов. Хотя офтальмологические проявления различаются, классическим является сочетание интерстициального кератита и нейросенсорной тугоухости. Синдром Когана может сначала проявиться либо в глазах, либо в ушах. Хотя между началом заболевания в одном органе и проявлениями заболевания в других были описаны интервалы длительностью от 1 до 2 лет, обычно время между проявлениями заболевания в этих органах составляет всего несколько месяцев.
Пациенты, как правило, отмечают светобоязнь и нечеткость зрения, иногда сопровождающиеся одновременным нарушением вестибулярной функции и слуха.
Заболевание сосудов, связанное с синдромом Когана, плохо описано, но обычно затрагивает первичные ветви грудной или брюшной аорты.
- Лечение. Быстро прогрессирующая нейросенсорная тугоухость требует раннего и агрессивного лечения высокими дозами ГКС. Некоторые отоларингологи также проводят интратимпанальные инъекции ГКС. У пациентов с субоптимальным ответом на ГКС, у которых все еще сохраняется возможность восстановления слуха, следует оценить возможность применения циклофосфамида, микофенолата мофетила и биологических ЛП, например ингибиторов ФНО или ритуксимаба. Тем не менее у некоторых пациентов попытки лечения начинаются слишком поздно, и важно понимать, когда риск дальнейшей иммуносупрессии превосходит вероятность долгосрочного улучшения. Многие пациенты с синдромом Когана становятся кандидатами на установку кохлеарных имплантатов.
2. Синдром Бехчета. Синдром Бехчета может поражать мелкие, средние и крупные вены или артерии. Наиболее типичные поражения при синдроме Бехчета — поражения кожи и слизистых оболочек, отражающие вовлечение мелких кровеносных сосудов. В классическом случае заболевание дебютирует триадой рецидивирующих язв во рту, генитальных язв и воспалением глаз. Критерии диагноза, установленные Международной группой по изучению синдрома Бехчета, включают одно обязательное проявление — рецидивирующее изъязвление полости рта — в сочетании с по крайней мере двумя из следующих: рецидивирующее изъязвление половых органов, характерные поражения глаз или кожи или патергию (см. ниже).
Однако спектр синдрома Бехчета включает множество проявлений, не вошедших в эти критерии. Кроме того, язвы в полости рта не всегда являются первым проявлением заболевания, поэтому диагноз синдрома Бехчета необходимо учитывать при возникновении признаков заболевания, которые в остальном весьма характерны (например, двусторонний панувеит).
Осложнения со стороны крупных сосудов при синдроме Бехчета могут включать аневризмы легочных или системных артерий. Венозные осложнения включают ТГВ полой вены, портопеченочной вены и церебрального синуса. Патергия — образование пустул в местах уколов стерильной иглой — является отличительной чертой многих пациентов с синдромом Бехчета, особенно турецкого происхождения. Артрит при синдроме Бехчета — это недеформирующий олигоартикулярный асимметричный артрит крупных суставов. Поражения ЖКТ при синдроме Бехчета обычно заключаются в изъязвлении дистального отдела подвздошной или слепой кишки. Болезнь Крона, которая может вызывать язвы половых органов, а также заболевание ЖКТ может быть особенно трудно отличить от синдрома Бехчета.
- Лечение. Низкие дозы ГКС эффективны при стойком поражении кожи и слизистых оболочек и могут иметь лучший профиль побочных эффектов, чем другие ЛП, используемые для этой цели (например, талидомид). У пациентов с легкой формой заболевания могут быть достаточными прерывистые курсы ГКС в периоды активности поражения кожи и слизистых оболочек. В предварительном исследовании была продемонстрирована эффективность апремиласта, внутрь ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа 30 мг 2 р/сут в течение 12 нед, при лечении язв в полости рта. Колхицин часто применяется при поражении кожи и слизистых оболочек, но его эффективность сомнительна.
Тяжелое заболевание любой системы органов всегда требует начальной терапии высокими дозами преднизона (например, 1 мг/кг в сутки). Ингибирование ФНО с помощью инфликсимаба в/в 5 мг/кг каждые 4-6 нед или адалимумаба 40 мг каждые 2 нед является методом выбора для пациентов с наиболее тяжелыми формами увеита или менингоэнцефалита.
д) Некоторые васкулиты с поражением одного органа. Под васкулитом с поражением одного органа понимают васкулит в сосудах любого типа или размера одного органа при отсутствии каких-либо признаков (например, АНЦА), указывающих на одну из системных форм васкулита.
1. Лейкоцитокластический кожный ангиит. Лейкоцитокластический кожный ангиит также называют аллергическим васкулитом. Термин «лейкоцитокластический кожный ангиит» является предпочтительным, поскольку во многих случаях гиперчувствительность или аллергия не проявляются. В анамнезе может быть отмечено воздействие новых ЛП или инфекций. Отложение иммунных комплексов является основным элементом патофизиологического процесса. Хотя иногда заболевание связано с синовитом, другие признаки системного поражения отсутствуют.
Поражения кожи при лейкоцитокластическом кожном ангиите возникают «кустами», спустя некоторое время после воздействия провоцирующего АГн. Обычное время между воздействием и появлением клинически очевидного васкулита составляет 10-14 дней. Поражения сначала возникают в областях ниже уровня сердца, например, на нижних конечностях или ягодицах. Сыпь может протекать бессимптомно, но чаще сопровождается ощущением жжения или покалывания.
- Лечение. Для лечения лейкоцитокластического кожного ангиита необходимо: 1) исключение любой основной формы васкулита, которая может вызвать субклиническое поражение других органов; и 2) удаление любого агента (например, ЛП), который мог спровоцировать васкулит. Если удается установить провоцирующий фактор, его устранение обычно приводит к разрешению васкулита в течение нескольких дней или недель. Тип, интенсивность и продолжительность лечения лейкоцитокластического кожного ангиита зависят от тяжести заболевания.
Легкие случаи можно лечить с помощью возвышенного положения нижних конечностей, блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов или низких доз преднизона. При хроническом заболевании, не связанном с кожной гангреной, возможна попытка назначения колхицина, гидроксихлорохина или дапсона.
В тяжелых случаях для быстрого подавления воспаления и предотвращения образования язв на коже показаны высокие дозы ГКС.
2. Васкулит с поражением центральной нервной системы. Васкулит ЦНС включает 2 основные категории заболеваний, одна из которых не является истинным васкулитом. Это первичный ангиит ЦНС и синдром обратимой церебральной вазоконстрикции. Диагностика и лечение этих двух состояний сильно различаются. Клинические, рентгенологические и патолого-анатомическая характеристики первичного ангиита ЦНС и синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции показаны в табл. 5.
2.1 Первичный ангиит центральной нервной системы. Первичный ангиит ЦНС обычно развивается подостро, при этом мультифокальные инсульты, энцефалопатии, головная боль и другие клинические проявления появляются в течение нескольких месяцев. Часто первым симптомом бывает головная боль. По мере прогрессирования заболевания у большинства пациентов развиваются летаргия, спутанность сознания и потеря памяти. У некоторых пациентов наблюдаются мультифокальные инсульты, судороги, признаки ↑ ВЧД или миелопатия.
Результаты рутинных лабораторных тестов (например, СОЭ) при первичном ангиите ЦНС часто нормальные. Люмбальная пункция выявляет изменения СМЖ в 80% случаев: обычно умеренный моноцитоз и повышенное содержание белка.
Люмбальную пункцию следует выполнять всем пациентам с серьезным подозрением на первичный ангиит ЦНС. Хотя результаты люмбальной пункции у пациентов с первичным ангиитом ЦНС неспецифичны, нормальная люмбальная пункция является аргументом против первичного ангиита ЦНС и ЗНО.
МРТ является основным методом визуализации при первичном ангиите ЦНС. В связи с подострым характером заболевания МРТ в большинстве случаев выявляет мультифокальные инфаркты ЦНС. Инсульты, геморрагические поражения и объемные образования обычно возникают в зоне кровоснабжения более чем одного сосудистого русла. Нормальная МРТ ГМ свидетельствует против диагноза «первичный ангиит ЦНС». Ангиография менее полезна при обследовании пациентов с первичным ангиитом ЦНС по двум основным причинам.
Во-первых, размеры кровеносных сосудов, вовлеченных в первичный ангиит ЦНС, часто слишком малы, чтобы их можно было адекватно оценить даже с помощью традиционной ангиографии. Частота ложноотрицательных результатов ангиографии при первичном ангиите ЦНС составляет примерно 35%.
Во-вторых, «классическая» аномалия по типу «нитки бус» на ангиограмме, вызванная сегментарными сужениями артерий, чередующимися с расширением, неспецифична и может имитироваться множеством неваскулитных состояний (наиболее распространенным из которых является синдром обратимой церебральной вазоконстрикции). Патогномоничные ангиографические признаки первичного ангиита ЦНС отсутствуют, и существует значительная тенденция к гипердиагностике «васкулита» только на основании ангиографии. Нормальная МРТ ГМ на фоне аномальной ангиограммы указывает на синдром обратимой церебральной вазоконстрикции, а не на первичный ангиит ЦНС.
При использовании у надлежащим образом отобранных пациентов, чей анамнез и результаты рентгенологических исследований указывают на первичный ангиит ЦНС, биопсия ГМ связана с разумным положительным и отрицательным прогностическими значениями и часто выявляет важные состояния, имитирующие первичный ангиит ЦНС.
- Лечение. Преднизон и циклофосфамид подходят для лечения пациентов с отклонениями от нормы при биопсии ГМ. Рекомендуются курсы лечения продолжительностью 6-12 мес.
2.3 Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции. Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции, вероятно, гораздо более распространен, чем первичный ангиит ЦНС. Избыточное лечение пациентов с синдромом обратимой церебральной вазоконстрикции, которым ошибочно поставлен диагноз «первичный ангиит ЦНС», приводит к значительной заболеваемости. 80% пациентов с синдромом обратимой церебральной вазоконстрикции — женщины.
Тщательный сбор анамнеза — самая важная часть обследования. В отличие от первичного ангиита ЦНС, для которого характерно подострое течение, синдром обратимой церебральной вазоконстрикции обычно начинается более драматично с громоподобной головной боли. Неврологические признаки менее выражены при синдроме обратимой церебральной вазоконстрикции, чем при первичном ангиите ЦНС (например, энцефалопатия встречается реже). Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции часто возникает при наличии провоцирующих факторов, связанных с вазоспазмом, например в послеродовом периоде или после использования вазоактивных ЛП, таких как назальные деконгестанты и рекреационные наркотики.
Результаты люмбальной пункции при синдроме обратимой церебральной вазоконстрикции обычно нормальные, а МРТ ГМ обычно не выявляет мультифокальные инфаркты ЦНС, за исключением инфарктов зон двойного кровоснабжения, упомянутых ранее. Типичные ангиографические изменения при синдроме обратимой церебральной вазоконстрикции — сужение и расширение сосудов — обычно неотличимы от таковых при первичном ангиите ЦНС и состояниях, имитирующих первичный ангиит ЦНС. Мультифокальное сужение сосудов особенно характерно для синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции.
Наиболее отличительной ангиографической особенностью синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции является то, что аномалии полностью обратимы, обычно в течение 4-8 нед, поскольку эти изменения при синдроме обратимой церебральной вазоконстрикции вызваны вазоспазмом, а не истинным васкулитом. При обследовании пациентов с возможным синдромом обратимой церебральной вазоконстрикции подтвердить диагноз может контрольная ангиограмма, выполненная через 4-8 нед после первой. Ангиографические аномалии, вызванные синдромом обратимой церебральной вазоконстрикции, в этот период исчезнут.
- Лечение. Обоснованы несколько подходов к лечению синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции. Во-первых, можно выбрать выжидательную тактику. Неясно, нужна ли иммуносупрессия и полезна ли она. Более того, попытки лечить спазм сосудов блокаторами кальциевых каналов могут привести к феномену обкрадывания, потенциально причиняя вред. Во-вторых, поскольку пациенту с потенциально серьезным заболеванием ЦНС часто бывает трудно ничего не делать, можно попробовать назначить блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин 30 мг 3 р/сут).
В-третьих, в связи с частой диагностической неопределенностью на момент обращения к врачу некоторые врачи предпочитают эмпирически назначать ГКС (преднизон 1 мг/кг в сутки) в течение 1 мес с последующим снижением дозы в течение нескольких недель. В-четвертых, также разумны комбинации блокаторов кальциевых каналов и ГКС. Цитотоксическая терапия при синдроме обратимой церебральной вазоконстрикции не показана.
е) Дифференциальная диагностика. Основные категории заболеваний, которые могут имитировать васкулит, показаны в табл. 6. Определенные особенности случая должны вызывать подозрение на васкулит. Во-первых, в большинстве случаев васкулит не начинается внезапно, а развивается подостро в течение нескольких недель или месяцев. Во-вторых, характерным признаком васкулита обычно является боль, возникающая в результате артрита или артралгии, миалгии, головных болей, невропатии, инфаркта яичек, ишемии пальцев, синусита, оталгии, боли в спине (вызванной воспалением аорты), постпрандиальной боли в животе (вызванной мезентериальным васкулитом) или других проявлений заболевания.
В-третьих, очень характерны такие признаки воспаления, как лихорадка, сыпь, ↓ МТ и повышенные уровни острофазовых показателей. Наконец, при васкулите часто возникает полиорганное поражение.
По возможности диагноз васкулита следует устанавливать путем биопсии пораженного органа. Диагностика, основанная только на ангиографии, связана с множеством потенциальных ловушек, как описано в разделах данной статьи, посвященных первичному ангииту ЦНС и синдрому обратимой церебральной вазоконстрикции. Ангиографические данные, которые «соответствуют васкулиту», следует интерпретировать в надлежащем контексте. Разнообразный спектр других заболеваний, от атеросклероза до вазоспазма и феохромоцитомы, может имитировать ангиографическую картину васкулита. Системный васкулит также может быть имитирован двумя или более распространенными медицинскими проблемами или осложнениями лечения, возникающими одновременно у одного и того же пациента.
Наконец, важное место в ДД любой отдельной формы васкулита занимают другие формы васкулита. Например, ишемия пальцев и кровоизлияния у основания ногтей могут быть вторичными по отношению к идиопатическому узелковому полиартерииту. Они также могут быть вызваны узелковым полиартериитом, связанным с HBV, гранулематозом с полиангиитом, эозинофильным гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом, криоглобулинемией, болезнью Бюргера или какой-либо другой формой васкулита. Поскольку соответствующие вмешательства при этих состояниях сильно различаются, важно различать эти заболевания.
ж) Лечение. Современные подходы к лечению отдельных форм васкулита описаны выше для каждого заболевания. Здесь рассматриваются общие моменты, касающиеся лечения.
Интенсивность лечения пациентов с васкулитом определяется степенью активности заболевания. В частности, лечение васкулита должно основываться не только на аномальных результатах лабораторных анализов, но и на четких доказательствах активности заболевания. Кроме того, интенсивность лечения должна соответствовать типу васкулита. В то время как гигантоклеточный артериит в большинстве случаев отвечает на высокие дозы ГКС, гранулематоз с полиангиитом почти всегда требует дополнительных средств (ритуксимаб, циклофосфамид или метотрексат) для контроля заболевания. Напротив, несмотря на драматизм проявлений, в большинстве случаев IgA-васкулит и лейкоцитокластический кожный ангиит вообще не требуют иммуносупрессивного лечения.
Традиционные методы лечения, такие как ГКС, иммуномодуляторы и цитотоксические ЛП, в большинстве случаев вызывают ремиссии и контролируют течение васкулита. Более того, в некоторых случаях - процент варьирует при разных типах васкулита - болезнь излечима. К сожалению, лечение васкулита обладает огромным потенциалом токсичности. Необходим регулярный мониторинг функции костного мозга, почек и печени пациентов, чтобы избежать токсичности, вызванной лечением. Профилактика оппортунистических инфекций, особенно пневмоцистной пневмонии, является важной частью многих схем лечения васкулита. Во время постепенного прекращения приема иммуносупрессивных ЛП при многих формах васкулита часто развиваются обострения.
Распространенной ошибкой является слишком длительное лечение пациентов высокими дозами иммунодепрессантов. При использовании таких ЛП, как циклофосфамид и ГКС, важно как можно быстрее вызвать ремиссию с помощью раннего назначения агрессивных схем лечения, а затем перевести пациента на более безопасные методы лечения для поддержания ремиссии. При некоторых формах васкулита, особенно при АНЦА-ассоциированном васкулите, ритуксимаб заменяет циклофосфамид в качестве ЛП выбора. Пациентам с АНЦА-ассоциированным васкулитом, у которых наблюдается склонность к обострениям, часто назначают ритуксимаб (500 мг или 1 г) каждые 4-6 мес, по крайней мере до тех пор, пока не будут достигнуты длительные периоды контроля заболевания.
з) Прогноз. Если предположить, что диагноз поставлен до развития серьезного заболевания, прогноз при системном васкулите во многом определяется четырьмя факторами.
1. Был ли диагноз установлен до развития серьезного необратимого повреждения органа?
2. Было ли своевременно начато агрессивное (но правильно дозированное) лечение?
3. Проводился ли тщательный мониторинг во время лечения и были ли предприняты конкретные шаги для предотвращения токсичности, вызванной ЛП (например, оппортунистической инфекции)?
4. Были ли отменены потенциально токсичные ЛП, вызывающие ремиссию, в соответствующий момент и заменены менее опасными ЛП (или лечение было прекращено полностью)?
Для большинства форм васкулита факторы, определяющие длительную ремиссию без применения ЛП, плохо изучены. Вероятность достижения устойчивой ремиссии после отмены всех ЛП (или способов лечения) варьирует в зависимости от конкретного типа васкулита.
з) Направление дальнейших исследований. Убедительные лабораторные и естественные модели заболеваний на животных в сочетании с известными связями между HBV, HCV и васкулитом у человека позволяют предположить, что в будущем могут быть установлены дополнительные связи между инфекцией и системным васкулитом. Важные успехи были сделаны в описании цитокиновых и хемокиновых путей, которые задействованы при воспалении сосудов, но подходящие для клинического применения антицитокиновые вмешательства еще предстоит определить.
Истощение В-лимфоцитов быстро становится предпочтительным методом лечения некоторых форм тяжелого васкулита. Стратегии ингибирования IL-6 теперь также играют важную роль в лечении васкулитов крупных сосудов.
Требуются дополнительные исследования, чтобы определить полный спектр клинического применения этих и других биологических ЛП.
