а) Механизм действия. Сиролимус, как и такролимус, связывается с иммунофилином FKBP-12. Однако в отличие от такролимуса комплекс сиролимус-FKBP-12 подавляет процесс активации мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и не оказывает воздействия на кальциневрин. Ингибирование mTOR блокирует Агн- и цитокин-индуцируемую пролиферцию Т-клеток, приводит к подавлению выработки АТл.
Также mTOR играет важную роль в модуляции процессов старения, развития возрастных заболеваний. Ингибиторы mTOR могут проявлять противоопухолевую активность в отношении многих видов ЗНО. Сиролимус назначают внутрь 1 р/сут, при этом >90% ЛП выводится ЖКТ. Сиролимус имеет длительный период полувыведения, и коррекцию дозы следует осуществлять не чаще, чем каждые 7-14 дней с учетом минимальных концентраций.
Применение в нагрузочной дозе обеспечивает более быстрое достижение терапевтических концентраций как при начале лечения сиролимусом, так и при последующих коррекциях дозы. Как и циклоспорин, сиролимус — субстрат для CYP3A4 и Р-гликопротеина, поэтому по возможности следует избегать одновременного применения ЛП с сильнодействующими индукторами и ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина.
С целью минимизации лекарственного взаимодействия при одновременном применении с циклоспорином сиролимус следует применять через 4 ч после применения циклоспорина. После прекращения терапии циклоспорином часто требуется увеличение дозы сиролимуса.
б) Применение в клинической практике. Сиролимус одобрен для профилактики отторжения аллогенного трансплантата при пересадке почки, ЛП применяют в комбинации с циклоспорином, ГКС, начиная с момента пересадки. Терапию циклоспорином можно прекратить через 3-12 мес после пересадки, в зависимости от степени риска отторжения, наблюдаемого у пациента.
в) Токсичность и мониторинг. При применении сиролимуса у пациентов повышается риск развития лимфомы, инфекций. При применении сиролимуса отмечаются случаи развития ангионевротического отека (особенно при одновременном применении с иАПФ), накопление жидкости, замедленное заживление ран. Встречаются случаи развития почечной недостаточности, особенно при совместном применении с циклоспорином, дебютные эпизоды протеинурии.
У пациентов, принимающих сиролимус, может развиться гиперлипидемия, повышается риск развития рабдомиолиза при применении ингибиторов гидрокси-метилглутарил-кофермент А-редуктазы, особенно при сопутствующей терапии циклоспорином.
Ввиду антипролиферативного действия сиролимус противопоказан во время беременности. При приеме матерью сиролимуса необходимо избегать кормления грудью.
