За последние два десятилетия многие направления медицины претерпели существенные изменения благодаря появлению ЛС на основе биологических молекул и других вариантов таргетной терапии. Многие из ЛП, которые мы применяем, даже несмотря на их эффективность и безопасность, были открыты эмпирически, то есть без обязательных исходных знаний о мишени их действия.
Важным преимуществом таргетных ЛС является возможность воздействия на конкретные молекулы, напрямую вовлеченные в патогенез заболеваний. Идея разработки ЛП для таргетной терапии открыла перспективы создания терапевтических средств с меньшей токсичностью по сравнению с лекарствами, открытыми эмпирически. И хотя эта закономерность не носит универсальный характер, в целом большинство ЛП для таргетной терапии имеют относительно благоприятный терапевтический диапазон, а возможности их применения во многих областях медицины постоянно расширяются. Кроме того, анализ эффективности (или ее отсутствия) ЛП таргетной терапии позволяет более точно установить патогенетические механизмы заболеваний.
ЛП таргетной терапии в широком смысле можно обозначить термином «биологические препараты», то есть ЛП, полученные из естественных источников или с использованием живых организмов. В этой статье на сайте главным образом рассматриваются ЛП, производство которых осуществляется на основе клеток с использованием биотехнологических методов.
Это, как правило, крупные молекулы, которые вводят в/в или п/к. Существуют, однако, и малые молекулы, синтезированные для воздействия на конкретные мишени. Обеспечить направленное воздействие терапии на определенные сигнальные пути было сложно из-за сходства некоторых из этих молекул, например киназ, которые могут участвовать во многих внутриклеточных процессах. Тем не менее многие из этих ограничений были успешно преодолены, в результате чего возник новый класс ЛС, ингибиторы сигнальных путей.
Биологические препараты и ингибиторы сигнальных путей применяются во многих областях медицины, в том числе для лечения аутоиммунных и ревматологических состояний, аллергических реакций, кожных заболеваний, ЗНО, поражений костей и даже заболеваний ССС. В статьях на сайте кратко рассматриваются обе категории ЛП, в том числе их молекулярные характеристики, мишени и области клинического применения. Спектр возможных и зарегистрированных показаний к применению ЛП обеих категорий практически неисчерпаем и остается предметом активного изучения и разработки, однако в статьях мы рассмотрим в основном те ЛП, которые уже зарегистрированы, с упоминанием конкретных примеров для разъяснения общих понятий.
В качестве таргетной терапии применяются несколько типов биологических препаратов (табл. 1, рис. ниже). В частности, широкое применение получили рекомбинантные белки, в том числе цитокины, интерфероны, факторы роста и колониестимулирующие факторы. Примеры ЛП этого класса — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим, ленограстим), применяемый для лечения нейтропении, и ИЛ-2 (алдеслейкин), зарегистрированный для лечения меланомы и почечно-клеточного рака*.
P.S. * В РФ зарегистрирован для лечения меланомы и метастатического рака почки.
Биологические лекарственные препараты и ингибиторы сигнальных путей, применяемые в клинической практике в качестве таргетных лекарственных препаратов, имеют разные формы. Рекомбинантные цитокины и факторы роста, моноклональные антитела и гибридные белки могут оказывать направленное воздействие на малые молекулы или клетки. Новое поколение лекарственных препаратов включает генно-инженерные клетки для направленного воздействия на опухоли и низкомолекулярные ингибиторы киназ, которые блокируют внутриклеточные сигнальные пути. Эти лекарственные препараты применяют для лечения широкого спектра патологий: от злокачественных новообразований до аутоиммунных заболеваний. CAR-T — химерный Т-клеточный рецептор; EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ИФН — интерферон; ИЛ — интерлейкин; ФНО — фактор некроза опухоли
Также в эту категорию можно включить стандартные эндокринные медиаторы, которые воздействуют на рецепторы и активируют внутриклеточные сигнальные пути, в частности соматостатин, однако данная группа ЛП подробно рассматривается в отдельной статье на сайте и в настоящей статье более не упоминается - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Помимо цитокинов, в организме человека вырабатываются эндогенные антагонисты цитокинов. Примером ЛП такого типа является анакинра — рекомбинантный аналог естественным образом вырабатываемого белка-антагониста рецепторов к ИЛ-1. Этот антагонист, всего на один аминокислотный остаток отличающийся от соответствующего эндогенного белка, предотвращает связывание ИЛ-1 с рецептором, тем самым препятствуя активации рецептора и дальнейшей внутриклеточной передаче сигнала. Анакинра зарегистрирована для лечения РА и некоторых воспалительных синдромов в педиатрии.
Многие из широко применяемых биологических ЛП представляют собой моноклональные антитела, которые изначально были получены у мышей с помощью гибридомной технологии. Первым ЛП такого рода стал зарегистрированный в 1985 г. мышиный IgG ОКТЗ, который направленно воздействует на Т-лимфоциты. ОКТЗ применялся для профилактики отторжения трансплантата. Использование мышиных АТл в клинике было ограничено риском выработки у пациентов АТл к чужеродным белкам.
В связи с этим были начаты разработки химерных иммуноглобулинов. Химерные АТл состоят из мышиных вариабельных фрагментов легких и тяжелых полипептидных цепей, объединенных с человеческими константными фрагментами. Пример такого ЛП — инфликсимаб, который связывает ФНО-α. В 1999 г. инфликсимаб был зарегистрирован FDA для лечения РА. Хотя у некоторых пациентов, получавших терапию данным ЛП, зафиксировано образование антихимерных АТл, которые потенциально могут снижать эффективность лечения, тем не менее использование химерных АТл несет меньший риск такого рода проблем, чем в случае применения ЛП, созданных на основе мышиных АТл.
Дальнейшее усовершенствование биотехнологий с помощью методик фагового дисплея позволило разработать полностью гуманизированные моноклональные АТл класса IgG. Первым ЛП, созданным на их основе, стал адалимумаб, который также оказывает направленное воздействие на ФНО-α. Адалимумаб зарегистрирован в 2002 г. для лечения РА и в настоящее время используется в терапии псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, а также ВЗК.
Еще один вариант терапевтических моноклональных АТл — конъюгат АТл с ЛП, то есть к АТл с помощью химических связей присоединяют другие компоненты, например малые молекулы. В FDA пока зарегистрировано только четыре подобных ЛП, и только два из них, брентуксимаб ведотин и трастузумаб эмтанзин, вышли на рынок. Брентуксимаб ведотин — комплекс АТл и монометил ауристатина Е, который применяют для лечения лимфомы Ходжкина*.
P.S. * В РФ зарегистрирован для лечения лимфомы Ходжкина, системной анапластической крупноклеточной лимфомы и Т-клеточной лимфомы кожи.
Благодаря АТЛ данный ЛП направленно «отыскивает» клетки, экспрессирующие CD30, а благодаря монометил ауристатину Е уничтожает их. Аналогичным образом входящее в состав трастузумаб эмтанзина** АТл обеспечивает связывание данного ЛП с рецепторами человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) на опухолевых клетках, а конъюгированная малая молекула поражает клетку-мишень.
P.S. ** В РФ зарегистрирован для лечения метастатического HER2-положительного рака МЖ.
Еще одно направление разработки биологических ЛП — создание гибридных белков. Большинство из них представляют собой рецепторы, которые сращивают с другими белками человека, в частности фрагментом Fc иммуноглобулинов. Такие «искусственные» белки могут оказывать направленное воздействие как на свободные, так и на адгезированные на клеточной поверхности молекулы, например на цитокины. По сути, гибридные белки выступают в качестве рецепторов-«ловушек», тем самым предотвращая связывание медиаторов и рецепторов.
Первый ЛП на основе данной технологии — этанерцепт, который представляет собой комплекс рецептора ФНО-α человека с фрагментом Fc молекулы IgG человека. Еще одна стратегия разработок предусматривает размещение биологически активных пептидов на домене Fc IgG, как, например, в случае ромиплостима — агониста рецепторов тромбопоэтина, зарегистрированного для лечения иммунной тромбоцитопении. Кроме этого, данная технология открывает возможности для создания гибридных молекул цитокинов. Пример — комплекс ИЛ-2 с пептидом дифтерийного токсина, который был зарегистрирован для лечения Т-клеточной лимфомы кожи.
Впрочем, впоследствии этот ЛП был отозван с рынка из-за связанных с его применением токсических реакций, в частности потери зрения.
Новейший класс биологических ЛП — генно-инженерные клетки. Вероятно, самым впечатляющим примером подобных ЛП являются Т-лимфоциты с химерными рецепторами АГн (CAR-T-клетки). Такие «перепрограммированные» Т-лимфоциты способны напрямую и избирательно воздействовать на опухолевые клетки благодаря трансдукции специально сконструированных рецепторов к определенным АГн. Первый ЛП этого класса, тисагенлеклейсел, был зарегистрирован FDA в 2017 г. CAR-T-клетки воздействуют на CD19 на В-клетках и представляют собой первый пример живых генно-инженерных клеток, получивших одобрение в качестве биомедицинского клеточного продукта.
Биологические ЛП классифицируют на группы в зависимости от мишени, на которую они воздействуют. Среди них можно выделить растворимые медиаторы иммунитета, в частности цитокины, белки комплемента, АТл и факторы роста, и клетки, в том числе злокачественные и нормальные клетки, особенно Т- и В-лимфоциты.
а) Биологические препараты с направленным действием на растворимые белки:
1. Цитокины:
- Фактор некроза опухоли-α. Цитокин ФНО-α связывается с двумя рецепторами (TNFR55 и TNFR75), участвуя таким образом в формировании реакции организма на инфекцию. Неконтролируемая выработка ФНО-α может сопровождаться развитием хронического воспаления с последующим повреждением тканей, как, например, происходит при РА. Как моноклональные АТл, так и свободные молекулы рецепторов к ФНО-α эффективно подавляют активность ФНО-α (табл. 2). Все указанные биологические ЛП нейтрализуют активность растворимого ФНО-α, однако моноклональные АТл обладают более специфическим действием благодаря связыванию и остановке внутриклеточной передачи сигнала от трансмембранных форм ФНО-α.
Эффективность лечения РА и других заболеваний с помощью таких зарегистрированных биологических ЛП как в комбинации с метотрексатом, так и в качестве монотерапии установлена в ходе масштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Данные ЛП, однако, не являются полностью взаимозаменяемыми, о чем свидетельствует, например, недостаточная эффективность этанерцепта, но не инфликсимаба, при лечении таких гранулематозных заболеваний, как болезнь Крона. Нежелательные явления, связанные с блокадой ФНО, включают повышение риска развития инфекций, в частности реактивации скрытой формы туберкулеза. По этой причине перед назначением таких ЛП следует провести соответствующее обследование для исключения данного заболевания.
- Лиганд RANK. Лиганд RANK — еще один представитель суперсемейства ФНО. Этот цитокин является ключевым фактором дифференцировки остеокластов и, следовательно, резорбции костной ткани. Деносумаб — рекомбинантное моноклональное АТл человека, которое направленно воздействует на лиганд RANK и благодаря этому препятствует дифференцировке, активации и выживанию остеокластов. Данный ЛП показан для лечения остеопороза в постменопаузальный период, а также применяется у мужчин и женщин с высоким риском потери костной ткани при проведении антиандрогенной терапии или лечении с помощью ингибиторов ароматазы соответственно. Стоит отметить, что отдаленные последствия замедления скорости ремоделирования костной ткани пока не изучены.
- Интерлейкин-1β. ИЛ-1β имеет моноцитарное происхождение. Этот цитокин связывается с двумя разными поверхностными рецепторами, однако только рецептор ИЛ-1 1-го типа способен передавать сигналы внутрь клетки. Выработка ИЛ-1 сопряжена с развитием лихорадки и активацией синтеза белков острой фазы. В настоящее время зарегистрированы три ЛП, предназначенные для блокирования активности ИЛ-1 (табл. 2): рекомбинантный антагонист рецепторов ИЛ-1 (анакинра), гибридный белок (рилонауепт), состоящий из рецептора ИЛ-1 и его вспомогательного белка, а также полностью человеческое + к ИЛ-1β (канакинумаб).
Хотя эффективность ЛП анакинра при лечении РА у взрослых была недостаточно высокой, терапевтический эффект был доказан в последующих исследованиях на пациентах детского возраста с воспалительными артритами. Эти исследования позволили сделать вывод, что ИЛ-1β — ключевой медиатор воспаления при аутовоспалительных синдромах. Соответственно, блокирование активности ИЛ-1 с помощью обозначенных выше ЛП может быть использовано в терапии и других аутовоспалительных синдромов. Одним из клинических преимуществ блокирования активности ИЛ-1 по сравнению с использованием ингибиторов ФНО-α является более низкий риск развития инфекций у пациентов.
Перспективное новое направление использования ЛП данной группы, а именно канакинумаба, — профилактика рецидивирующих осложнений со стороны ССС у пациентов с повышенным уровнем СРБ после перенесенного ИМ.
- Интерлейкин-2. Даклизумаб — гуманизированное моноклональное АТл IgG1, которое направленно воздействует на высокоаффинный рецептор ИЛ-2 посредством связывания его α-цепи. Препарат одобрен FDA в 1997 г. для профилактики острой реакции отторжения трансплантата после пересадки почки, впрочем, выпуск даклизумаба был приостановлен в 2009 г. по причине низкой востребованности ЛП. Однако в 2016 г. ЛП был зарегистрирован для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
- Интерлейкин-4/Интерлейкин-13. Дупилумаб — моноклональное АТл человека к α-субъединице, эта полипептидная цепь является общей для рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13, цитокинов 2-го типа, которые, как предполагали, участвуют в развитии атопических и аллергических заболеваний. Связывание дупилумаба с мишенью сопровождается подавлением внутриклеточной передачи сигналов как от ИЛ-4, так и от ИЛ-13. Результаты двух недавно проведенных плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием пациентов с атопическим дерматитом показали существенное улучшение состояния пациентов после 16 нед лечения. Следует отметить, что в исследованиях у пациентов улучшались именно сниженные при этом заболевании показатели качества жизни.
Результаты подтвердили важную роль двух указанных цитокинов в патогенезе атопических и аллергических заболеваний*.
P.S. * В РФ зарегистрирован для лечения атопического дерматита и как средство дополнительной поддерживающей терапии БА.
- Интерлейкин-5. Два МКАТ к ИЛ-5, меполизумаб и реслизумаб, снижают биологическую активность ИЛ-5. Данные ЛП используют для лечения тяжелой БА и эозинофилии у взрослых пациентов. Известно, что ИЛ-5 обеспечивает созревание эозинофилов. У пациентов, получающих терапию данными ЛП, наблюдается снижение выраженности эозинофилии в периферических тканях, но данный показатель в качестве биомаркера ответа на терапию не утвержден.
- Интерлейкин-6. ИЛ-6 — прототипический воспалительный цитокин, стимулирующий выработку ФНО-α и ИЛ-1. Также ИЛ-6 запускает дифференцировку «наивных» Т-хелперов в направлении Т-хелперов 17. Этот подтип лимфоцитов вырабатывает цитокин ИЛ-17, синергическое действие которого с ФНО-α приводит к развитию поражения суставов при РА. Терапевтический блок биологической активности ИЛ-6 с помощью моноклональных АТл, в частности тоцилизумаба и сарилумаба, зарегистрирован как метод лечения воспалительных заболеваний суставов у взрослых и детей (см. табл. 2). Лекарственная форма тоцилизумаба для п/к введения недавно зарегистрирована FDA в качестве ЛС терапии гигантоклеточного артериита.
Как и в случае с другими ЛП на основе АТл к цитокинам, при применении этого ЛП у пациентов повышается риск развития серьезных инфекций. Помимо этого, тоцилизумаб обладает собственными уникальными нежелательными эффектами, в том числе повышение частоты заражений ветряной оспой, а также изменение показателей функции печени и уровня холестерина.
- Интерлейкин-12/Интерлейкин-23. ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой димерные цитокины с общей субъединицей (обозначаемой р40). Моноклональные АТл человека устекинумаб направленно воздействует на общую цепь р40, тем самым препятствуя связыванию обоих цитокинов с соответствующими рецепторами, экспрессируемыми преимущественно на активированных Т-клетках. Устекинумаб зарегистрирован для лечения псориаза, псориатического артрита и болезни Крона*.
P.S. * В РФ зарегистрирован также для лечения язвенного колита.
- Интерлейкин-17. Цитокины ИЛ-17 вырабатываются врожденными лимфоидными клетками и Т-хелперами (Th17). В семейство ИЛ-17 входят 6 цитокинов, при этом ИЛ-17А и ИЛ-17F имеют сходные участки аминокислотной последовательности. Показано, что именно данные цитокины играют важнейшую роль в развитии аутоиммунных реакций. Рецепторы цитокинов семейства ИЛ-17 уникальны и не имеют отношения к другим известным рецепторам цитокинов. Нейтрализующие АТл к ИЛ-17А составляют относительно новую группу биотерапевтических средств. МКАТ секукинумаб и иксекизумаб зарегистрированы FDA для лечения анкилозирующего спондилита, псориаза и псориатического артрита.
- Тимусный стромальный лимфопоэтин. Этот цитокин, вырабатываемый клетками эпителиальной ткани, участвует в регуляции иммунитета 2-го типа и повышает активность других цитокинов. Установлено, что при БА уровень тимусного стромального лимфопоэтина в ДП повышен. Результаты недавно проведенного клинического испытания II фазы указывают на эффективность применения ЛП тезепелумаба, представляющего собой моноклональные АТл к этому цитокину, у пациентов с БА.
2. Антитела. АТл класса IgE опосредуют развитие аллергических заболеваний посредством связывания со специфическими рецепторами, FceRI и CD23/FceRII, через Fc-фрагмент молекулы. Омализумаб — зарегистрированное гуманизированное моноклональное АТл IgGl, которое связывает свободный IgE и препятствует его взаимодействию с рецепторами. При приеме омализумаба у пациентов снижается сывороточный уровень IgE и, как следствие, уменьшается экспрессия клеточных рецепторов к IgE. Омализумаб показан для лечения аллергической БА в случае неэффективности других вариантов терапии, а также для лечения хронической спонтанной крапивницы. Ввиду повышенного риска развития аллергических реакций п/к введение этого ЛП следует осуществлять только в условиях ЛПУ
3. Комплемент. Поражение тканей при аллергических и иммунных нарушениях часто опосредовано белками комплемента, поэтому эффективной методикой лечения таких состояний может быть направленное воздействие на такие молекулы. Экулизумаб — гуманизированное рекомбинантное моноклональное АТл IgG2/IgG4, которое блокирует расщепление С5 на С5a и С5b, тем самым препятствуя образованию мембраноатакующего комплекса, а также предотвращает хемотаксическое действие С5а. Экулизумаб одобрен FDA для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Кроме того, в некоторых странах этот ЛП применяется для лечения атипичного ГУС. Также исследуется возможность применения экулизумаба для лечения возрастной макулярной дегенерации.
4. Факторы роста:
- Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Семейство VEGF участвует в ангиогенезе и патогенезе некоторых ЗНО, процессе метастазирования, а также в развитии некоторых форм ретинопатии. Установлено также влияние VEGF на резорбцию костной ткани при таких заболеваниях, как склеродермия. Среди таргетных ЛП, влияющих на VEGF, следует отметить гуманизированное моноклональное АТл бевацизумаб. Бевацизумаб подавляет ангиогенез и включен в схемы лечения некоторых видов ЗНО. К нежелательным явлениям, ассоциированным с терапией бевацизумабом, относят повышенный риск развития кровотечений и замедление заживления ран. Альтернативный подход к обеспечению направленного воздействия на VEGF связан с использованием рекомбинантного гибридного белка афлиберцепта.
Этот белок включает домены связывания двух рецепторов к VEGF, соединенных с Fc-фрагментом IgG1 человека. В форме раствора для внутриглазного введения афлиберцепт используется для лечения влажной формы макулодистрофии и диабетического отека макулы. Внутрибрюшинное введение ЛП используется для терапии метастатического рака ободочной кишки.
- Эпидермальный фактор роста. Активация рецепторов к эпидермальному фактору роста, которые также могут связываться с трансформирующим фактором роста-α, приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. Биотерапевтические ЛП, воздействующие на этот сигнальный путь, представлены моноклональными АТл к внеклеточному домену данного рецептора. Один из примеров таких ЛП — трастузумаб, гуманизированное моноклональное АТл, которое применяют для лечения метастатического рака МЖ.
б) Биологические препараты с направленным действим на клетки:
1. Иммунные клетки:
- В-лимфоциты. Развитие множества аутоиммунных заболеваний связано с гуморальным иммунным ответом (выработка аутоАТл). Следовательно, ингибирование или направленная элиминация В-лимфоцитов в сочетании с блокированием активности цитокинов В-клеточного происхождения может применяться в качестве метода лечения таких заболеваний, как СКВ и РА. Ритуксимаб — химерное моноклональное АТл, которое используют для целенаправленной элиминации В-клеток с маркером CD20. Первоначально ритуксимаб использовали для лечения В-клеточных лимфом, но в настоящее время этот ЛП также зарегистрирован для лечения РА.
При этом стоит отметить, что в клинических исследованиях по оценке возможности использования ритуксимаба для лечения СКВ конечные точки не были достигнуты, поэтому данный ЛП не зарегистрирован FDA для применения по этому показанию. Тем не менее в опубликованных КР и консенсусных документах отмечается целесообразность применения ритуксимаба для лечения поражения органов при СКВ в случае неэффективности других вариантов терапии. Окрелизумаб — гуманизированное моноклональное АТл, которое направленно воздействует на перекрывающийся эпитоп CD20 и CD19 маркеров. Данный ЛП зарегистрирован FDA в качестве средства лечения рассеянного склероза.
При этом влияние на CD19 рассматривается в качестве альтернативного механизма действия окрелизумаба. Предполагается, что за счет этого механизма действия ЛП потенциально может элиминировать не экспрессирующие CD20 долгоживущие плазматические клетки и В-лимфоциты, находящиеся в ранней фазе развития, при этом не оказывая влияния на регуляторные В-лимфоциты. АТл к CD19 в настоящее время исследуются как новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний и ЗНО [17].
Еще один подход к ингибированию В-лимфоцитов связан с направленным воздействием на цитокины, играющие важную роль в созревании и обеспечении выживаемости В-клеток, в частности фактор активации В-клеток из семейства ФНО. В настоящее время доказана клиническая эффективность белимумаба, моноклонального АТл к CD257 (один из таких фактов активации), в случае СКВ. ЛП зарегистрирован FDA для лечения активной формы СКВ у взрослых. При этом стоит отметить, что белимумаб неэффективен при лечении волчаночного нефрита. В клинических исследованиях по оценке возможности применения гибридного белка блисибимода, направленно воздействующего на CD257, для лечения СКВ не были достигнуты конечные точки эффективности.
В настоящее время изучается терапевтический потенциал данного ЛП при IgA-нефропатии.
- Т-лимфоциты. Определяющая роль Т-лимфоцитов в развитии иммунного ответа делает эту подгруппу клеток привлекательной мишенью для терапии аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантата. Как было сказано выше, ЛП, направленно воздействующие на поверхностный Т-клеточный маркер CD3, существуют уже несколько десятилетий и по-прежнему в некоторых случаях используются для лечения реакции отторжения трансплантата. Первым гуманизированным моноклональным АТл, применяемым в терапевтических целях, был алемтузумаб*, который направленно воздействовал на молекулу CD52 на поверхности Т- и В-лимфоцитов. Применение данного ЛП, однако, ограничено вследствие развития непредвиденной и до сих пор необъяснимой длительно сохраняющейся лимфопении.
P.S. * В РФ зарегистрирован для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.
2. Костимулирующие молекулы. Еще один подход к таргетному влиянию на клетки связан с ингибированием костимулирующих сигналов, необходимых для полной активации Т-лимфоцитов. Наиболее наглядный пример ЛП этой группы — гибридный белок абатацепт, в котором внеклеточный фрагмент АГн цитотоксического Т-лимфоцита 4 (CTLA-4) соединен с внеклеточным фрагментом IgG1 человека. Данная молекула подавляет костимулирующие сигналы, передаваемые между клетками, которые экспрессируют CD28 и CD80/86. ЛП одобрен FDA для лечения РА. Стоит отметить, однако, что при изучении действия абатацепта в дополнение к циклофосфамиду улучшения исходов волчаночного нефрита не наблюдалось.
В целом инфекционные осложнения при применении абатацепта встречаются реже, чем при использовании ЛП, блокирующих ФНО-α.
На физиологическом уровне АГн цитотоксического Т-лимфоцита 4 связывается с белками CD80/CD86, что приводит к возникновению сигнала, который ингибирует активацию Т-клеток. АТл, которые направленно воздействуют на АГн цитотоксического Т-лимфоцита 4 и другие негативные регуляторы активации Т-клеток (PD1, PDL1), составляют новый класс ЛП — ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые в настоящее время применяют для лечения различных форм ЗНО. Примеры таких ЛП — ипилимумаб, ниволумаб, атезолизумаб и пембролизумаб.
3. Адгезивные молекулы. Еще один способ влияния на участие Т-клеток в развитии иммунного ответа — блокирование их миграции в места воспаления. С таким механизмом действия связаны терапевтические эффекты натализумаба. Данный ЛП представляет собой моноклональное АТл человека к α4-интегрину. Натализумаб зарегистрирован для лечения рецидивирующих/ремиттирующих форм рассеянного склероза. Стоит отметить, что использование натализумаба сопряжено с риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, смертельного заболевания, вызванного реактивацией вируса Джона Каннингема у пациентов с ослабленным иммунитетом.
