Помимо рекомбинантных цитокинов разработаны малые молекулы — агонисты рецепторов цитокинов. Так, например, агонист тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопаг зарегистрирован для лечения иммунной тромбоцитопении, резистентной к другим вариантам лечения. Преимущество этого ЛП заключается в возможности приема внутрь.
Показания к использованию элтромбопага впоследствии были расширены за счет тяжелой апластической анемии. Эффективность данного ЛП при лечении этого заболевания связана с неспецифическим стимулирующим воздействием элтромбопага на стволовые клетки крови, что сопровождается усиленным развитием всех клеточных линий гемопоэза.
Этот интересный факт указывает на возможность применения многих других малых молекул агонистов и антагонистов рецепторов цитокинов в терапевтических целях.
В фармакологии крайне привлекательными мишенями для разработки препаратов малых молекул являются рецепторы, сопряженные с G-белком, к числу которых относятся и хемокиновые рецепторы. Приведем два примера ЛП с подобным механизмом действия.
Так, антиретровирусный ЛП маравирок связывается с хемокиновым рецептором CCR5, который представляет собой кофактор, необходимый для попадания ВИЧ в клетку. Финголимод — еще одна малая молекула из этой группы. Этот ЛП обладает ингибирующим действием на сфингозин-1-фосфатный рецептор 1, который имеет критическое значение для миграции Т-лимфоцитов. Финголимод зарегистрирован для лечения рассеянного склероза.
а) Ингибиторы сигнальных путей. Альтернативой биологическим препаратам, действующим на цитокины или их рецепторы «внеклеточно», являются малые молекулы, способные оказывать ингибирующее влияние на внутриклеточную передачу информации от специфических рецепторов, активированных цитокинами. Поскольку оба класса препаратов, пусть и на разных уровнях, влияют на одни и те же сигнальные пути, из соображений безопасности биологические ЛП и ингибиторы сигнальных путей не рекомендуется использовать сочетанно.
Важно отметить также, что ингибиторы сигнальных путей имеют важное преимущество относительно биологических ЛП благодаря возможности создавать лекарственные формы для приема внутрь.
Янус-киназы (JAK) — одна из самых привлекательных мишеней для разработки ингибиторов сигнальных путей. Эти ферменты играют важнейшую роль во внутриклеточной передаче сигнала от большого семейства цитокиновых рецепторов (рис. ниже). Так, например, связь мутаций JAK 3-го типа с развитием первичного иммунодефицита подчеркивает критическое значение данных киназ для работы иммунных клеток.
Янус-киназы играют критическую роль в формировании сигнальных путей большого семейства цитокинов. (1) При взаимодействии цитокина с рецептором янус-киназы активируются, это приводит как к взаимофосфорилированию этих ферментов, так и к фосфорилированию внутриклеточной части рецептора. (2) В результате формируется участок закрепления для STAT, которые теперь могут связываться с цитоплазматическим доменом рецептора. (3) В свою очередь, STAT подвергаются фосфорилированию и активируются, что создает условия для их димеризации. (4) Димер STAT-STAT перемещается в ядро, где может напрямую связываться с дезоксирибонуклеиновой кислотой и регулировать экспрессию
Ингибиторы JAK первого поколения, известные как якинибы, угнетают множество различных JAK и, как следствие, блокируют действие значительного числа цитокинов. Первым якинибом был тофацитиниб, зарегистрированный для лечения ревматоидного артрита (РА). Проводились исследования по оценке применения тофацитиниба при других заболеваниях и состояниях, в том числе при псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите, псориазе, язвенном колите и целом ряде кожных заболеваний.
Руксолитиниб ингибирует JAK 1-го и 2-го типа. Данный ЛП зарегистрирован для лечения миелопролиферативных новообразований, ассоциированных (как и истинная полицитемия) с мутациями JAK 2-го типа*.
P.S. * В РФ руксолитиниб зарегистрирован также для лечения миелофиброза.
При использовании руксолитиниба возникают такие нежелательные явления, как анемия и другие формы цитопении, связанные с тем, что JAK 2-го типа вовлечен во внутриклеточную передачу сигнала от большой группы разнообразных цитокинов, включая соматостатин, эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ-11, гликозилированный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Несмотря на то что указанные нежелательные эффекты обычно не имеют достаточно тяжелого характера и, следовательно, их возникновение не приводит к необходимости прекратить терапию, продолжается разработка новых селективных якинибов, которые не влияют на функцию JAK 2-го типа.
Еще одна мишень для ингибиторов сигнальных путей — тирозинкиназа Брутона. Изучение мутаций этого фермента позволило установить его важное значение для нормального функционирования В-лимфоцитов. Ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб зарегистрирован FDA для терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема и мантийноклеточной лимфомы**.
P.S. ** В РФ зарегистрирован также для лечения лимфомы маргинальной зоны.
В целом зарегистрировано >35 различных ингибиторов тирозинкиназы Брутона, которые применяют для лечения целого ряда различных заболеваний, включая многие формы ЗНО.
б) Заключение. Применение биологических ЛП и ингибиторов сигнальных путей обеспечивает существенное улучшение исходов при лечении различных заболеваний — от аутоиммунных состояний до ЗНО. Указанные варианты таргетной терапии позволяют также прояснить базовые механизмы патогенеза многих таких нарушений. В будущем необходимо повышать точность воздействия таргетной терапии, селективности влияния на патологические процессы с сохранением нормальных путей для уменьшения побочных эффектов.
Скорее всего, эти технологии будут применять в других областях медицины с применением заимствованных, модифицированных или абсолютно новых ЛП.
