а) Синдромы исчезающих желчных протоков. Синдром исчезающих желчевыводящих протоков (ЖВП) характеризуется недостаточностью внутрипеченочных ЖВП, повышенным уровнем ЩФ и холестазом. Причины включают первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит, болезнь «трансплантат против хозяина», хроническое отторжение трансплантата печени, ишемию, внутрипеченочную ХТ, лекарственную токсичность (например, ампициллин, амоксициллин, флуклоксациллин, эритромицин, тетрациклин, доксициклин, ко-тримоксазол), ВИЧ-инфекцию, саркоидоз и гистиоцитоз.
Урсодезоксихолевая кислота (15 мг/кг) может улучшить отток желчи, но состояние неумолимо прогрессирует до билиарного цирроза, который в конечном итоге требует трансплантации печени.
б) Первичный билиарный холангит. Первичный билиарный холангит, ранее известный как первичный билиарный цирроз, представляет собой облитерирующую аутоиммунную холангиопатию, которая поражает мелкие и средние ЖВП и медленно прогрессирует в течение ~10 лет. По мере облитерации протоков у пациентов развиваются холестаз, фиброз и в конечном счете печеночная недостаточность.
1. Эпидемиология. Около 95% пациентов с первичным билиарным холангитом — женщины, а пиковый возраст начала заболевания составляет 20-60 лет. В США ежегодная заболеваемость среди женщин 4,5:100 000, а среди мужчин — 0,7:100 000. Из-за ограниченной ожидаемой продолжительности жизни больных распространенность первичного билиарного холангита с поправкой на возраст и пол составляет у женщин 65:100 000 и у мужчин 12:100 000.
2. Патофизиология. Хотя механизм прогрессирующего разрушения мелких междольковых протоков неизвестен, первичный билиарный холангит считается аутоиммунным заболеванием. Полногеномные исследования выявили ассоциацию с вариантами HLA, IL-12A и IL-12RB2, что предполагает важную роль дизрегуляции сигнального пути IL-12 в патогенезе заболевания. Болезнь прогрессирует медленно и в конечном итоге может привести к билиарному циррозу, портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
Классический гистологический признак — неказеозные гранулемы и уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах.
3. Клинические проявления. Наиболее частые симптомы: утомляемость (50%), которая может нарушать трудоспособность и не связана со степенью тяжести поражения печени, и зуд (30%); 50% пациентов не предъявляют жалоб на момент постановки диагноза. Многие пациенты первоначально наблюдаются дерматологами по поводу зуда, который может быть впервые выявлен во время беременности, но сохраняется после родов.
Аутоиммунные синдромы, связанные с первичным билиарным холангитом, включают аутоиммунную дисфункцию ЩЖ, синдром Шегрена, феномен Рейно и целиакию. Нарушение всасывания витамина D также может привести к метаболическим заболеваниям костей.
4. Диагностика. Первым признаком первичного билиарного холангита является повышенный уровень ЩФ в сыворотке крови, что должно быть подтверждено повышенным уровнем γ-глутамилтранспептидазы. Уровень антимитохондриальных АТл имеет чувствительность и специфичность >95% при титре выше 1:40, и он может быть положительным даже до появления каких-либо клинических или биохимических признаков заболевания.
Для сравнения: уровень билирубина часто не повышается до более позднего периода заболевания, причем большую его часть обычно составляет конъюгированная фракция. Общее содержание Ig обычно находится в пределах нормальных значений, но уровень IgM может быть повышен.
УЗИ ЖВП имеет решающее значение для исключения поражения внепеченочных ЖВП. Биопсия печени иногда необходима для подтверждения диагноза, особенно у пациентов с антимитохондриальными АТл, и для определения стадии заболевания.
5. Лечение. Терапия урсодезоксихолевой кислотой (12-15 мг/кг) снижает уровень сывороточного билирубина, ЩФ и ХС и оказывает непостоянное влияние на зуд. К сожалению, такое лечение не снижает утомляемость, не снижает смертность и не откладывает возникновение потребности в трансплантации печени.
У пациентов, которые не реагируют на лечение урсодезоксихолевой кислотой, обетихолевая кислота в суточной дозе 10 мг может значительно снижать уровень АЛТ, ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы, но ее влияние на клинические исходы, такие как печеночная недостаточность и необходимость трансплантации печени, неизвестно. Терапия безафибратом также улучшает результаты лабораторных анализов крови и уменьшает зуд, но не влияет на смертность. Нет никакой доказанной эффективности от назначения ГКС, колхицина, азатиоприна или метотрексата.
Бисфосфонаты обычно назначают при сопутствующем метаболическом заболевании костей, но польза от их назначения не определена. Трансплантация печени показана при рефрактерном заболевании. Прогноз после трансплантации хороший, с 2-летней и 5-летней выживаемостью 80 и 70% соответственно. Однако, по данным исследований, рецидивы в пересаженной печени возникают в 8-40% случаев.
6. Прогноз. В течение 2-4 лет симптомы развиваются почти у двух третей бессимптомных пациентов. Значительный мостовидный фиброз или цирроз печени по результатам биопсии указывает на худший прогноз. На прогноз также влияют уровни сывороточного билирубина и альбумина, МНО, пожилой возраст и наличие периферических отеков. Печеночная недостаточность развивается у ~25% пациентов в течение 10 лет после постановки диагноза, а медиана выживаемости составляет 12-15 лет.
