Синдром Шегрена — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоцитарными инфильтратами слюнных и слезных желез, приводящими к сухости полости рта и глаз, а также секрецией аутоантител. Он может встречаться отдельно (первичный синдром Шегрена) или при наличии других системных аутоиммунных заболеваний (вторичный синдром Шегрена), таких как РА, СКВ, воспалительный миозит и системный склероз.
Синдром Шегрена на фоне РА обычно развивается через много лет после постановки диагноза РА и в основном проявляется сухим кератоконъюнктивитом, при этом системные признаки встречаются довольно редко. Вторичный синдром Шегрена, связанный с другими системными аутоиммунными заболеваниями, очень напоминает первичный синдром Шегрена.
а) Эпидемиология. Первичный синдром Шегрена является распространенным заболеванием, которым страдают от 0,1 до 0,6% взрослого женского населения. К сообщениям о более высокой распространенности заболевания (от 0,5 до 2%) следует относиться с осторожностью, поскольку сообщаемая распространенность синдрома Шегрена зависит от используемых в различных исследованиях классификационных критериев, а распространенность симптомов сухости в общей популяции высока.
Напротив, в недавних исследованиях со строгими критериями была обнаружена более низкая распространенность — 1,02:10 000 взрослых. Первичный синдром Шегрена более распространен среди женщин (соотношение женщин и мужчин не менее 9:1). Возрастной пик заболевания приходится на период менопаузы (45-55 лет).
б) Патофизиология. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании патофизиологических механизмов заболевания. Несколько исследований подтвердили роль врожденного иммунитета, генетических факторов и активации В-лимфоцитов, а также взаимосвязь между нарушениями в этих механизмах.
Присутствие сигнатуры IFN (экспрессии генов, индуцируемых IFN 1-го типа) было продемонстрировано как в слюнных железах, так и в крови. В железах присутствуют плазмацитоидные дендритные клетки, особые клетки, секретирующие IFN 1-го типа. Гены, зависимые от IFN 2-го типа, могут избыточно экспрессироваться в слюнных железах. Клетки — естественные киллеры (NK; natural killer), еще одна составляющая врожденного иммунитета, способны секретировать IFN 2-го типа, выявляются в слюнных железах пациентов и играют определенную роль в заболевании.
Исходя из сигнатуры IFN, множественные вирусные агенты были признаны этиологическими факторами либо развития, либо формирования синдрома Шегрена; к ним относятся ВЭБ, ретровирусы и вирусы Коксаки, но во всех случаях данные противоречивы.
Отчеты о двух полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS) позволили лучше изучить генетику первичного синдрома Шегрена. Как и при других системных аутоиммунных заболеваниях, человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) является наиболее важной областью, связанной с заболеванием, особенно HLA-DR3-DQ1 у пациентов с аутоАТл.
Другие гены, связанные с заболеванием, участвуют в ответе IFN. К ним относятся регуляторный фактор IFN 5, ключевой фактор транскрипции в пути IFN 1-го типа; переносчик сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4); и IL12A, задействованный в пути IFN 2-го типа. Помимо этого, было обнаружено, что TNIP1, играющий роль в контроле активации ядерного фактора (NF)-KB и CXCR5 и участвующий в формировании герминативного центра, также связан с заболеванием.
Наличие эктопических герминативных центров в слюнных железах демонстрирует важность активации В-лимфоцитов при первичном синдроме Шегрена. На активацию В-лимфоцитов влияют различные цитокины. Несколько исследований были посвящены роли BAFF — цитокина, способствующего созреванию, пролиферации и выживанию В-лимфоцитов. Было показано, что активность BAFF усиливается в сыворотке крови и в слюнных железах пациентов с первичным синдромом Шегрена.
Интересно, что BAFF может секретироваться эпителиальными клетками слюнных желез — мишенями аутоиммунных реакций — после стимуляции со стороны врожденной иммунной системы (IFN 1-го или 2-го типа или вирусные инфекции). Таким образом, этот цитокин, вероятно, является связующим звеном между врожденным иммунитетом и аутоиммунными реакциями.
Предполагаемый в настоящее время сценарий развития первичного синдрома Шегрена основан на последовательной активации врожденной и приобретенной иммунных систем (рис. ниже). Внешние факторы, такие как вирусные инфекции, или гормональный дисбаланс могут действовать на начальной стадии заболевания, активируя эпителиальные клетки. Такая активация стимулируется у пациентов, несущих факторы предрасположенности в генах белков пути IFN.
Предполагаемый сценарий развития первичного синдрома Шегрена. Фактор окружающей среды (например, вирус) вызывает активацию эпителиальных и дендритных клеток. Плазмацитоидные дендритные клетки также активируются иммунными комплексами, способствуя активации пути интерферона, что приводит к избыточной продукции BAFF и активации В- и Т-лимфоцитов. Активация В-лимфоцитов приводит к продукции аутоантител в структурах, подобных герминативному центру. IL-12, секретируемый миелоидными дендритными клетками, приводит к активации NK и Т-хелперов 1-го типа, что способствует повреждению тканей и продукции IFN-γ. IFN-α и IFN-γ усиливают секрецию BAFF. Эпителиальные клетки высвобождают аутоантигены, которые участвуют в формировании иммунных комплексов и поддерживают порочный круг чрезмерной активации иммунной системы. BAFF — фактор активации В-лимфоцитов семейства фактора некроза опухоли; IRF5 — фактор регуляции IFN 5; PDC — плазмоцитоидные дендритные клетки; STAT4 — переносчик сигнала и активатор транскрипции 4; TF — факторы транскрипции; TLR — toll-подобные рецепторы
У этих пациентов наблюдается большая выраженность активации пути IFN, что приводит к избыточной продукции BAFF, активации В- и Т-лимфоцитов и секреции аутоАТл. Эти аутоантитела формируют иммунные комплексы, которые участвуют в поддержании продукции IFN-α. В общей сложности такая последовательность замыкает порочный круг активации иммунной системы, ведущий к повреждению тканей.
в) Клинические проявления:
1. Проявления со стороны желез. Снижение секреции слюны приводит к сухости во рту и увеличению частоты инфекций полости рта, кровоточивости десен и кариесу зубов вследствие потери смазывающей, барьерной и антимикробной функций слюны. Также часто встречаются грибковые инфекции (в первую очередь кандидоз). Кроме того, может наблюдаться увеличение околоушной слюнной железы или других крупных слюнных желез. Однако в случае стойкого увеличения железы необходимо тщательное обследование, чтобы исключить бактериальную суперинфекцию и, что более важно, лимфому.
Снижение количества продуцируемой слезы и нарушение ее состава приводят к повреждению эпителия роговицы и конъюнктивы — состоянию, известному как сухой кератоконъюнктивит. В результате сухого кератоконъюнктивита пациенты с синдромом Шегрена могут испытывать ощущение инородного тела, песка в глазах, раздражение, светочувствительность и иметь густые нитчатые выделения во внутреннем уголке глаза, что приводит к усилению дискомфорта и, возможно, к нарушению зрения со значительной функциональной недостаточностью. Кроме того, осложнения со стороны органа зрения включают язвы и рубцы роговицы, бактериальный кератит и инфекцию век, которые требуют постоянного ухода и лечения.
2. Системные проявления. Помимо симптомов сухости ~ у 20-30% пациентов с первичным синдромом Шегрена наблюдаются системные проявления. Все более широко признается, что внежелезистые проявления при синдроме Шегрена можно разделить на 2 основных типа в зависимости от лежащего в их основе патофизиологического механизма. Таким образом, лимфоцитарная инфильтрация эпителия органов за пределами экзокринных желез (например, эпителиальных клеток почек, печени и бронхов) приводит к интерстициальному нефриту, аутоиммунному холангиту и обструктивному бронхиолиту соответственно.
Эти клинические состояния проявляются рано и обычно имеют доброкачественное течение. С другой стороны, отложение иммунных комплексов в результате продолжающейся гиперреактивности В-лимфоцитов может вызвать экстраэпителиальные проявления — пальпируемую пурпуру, гломерулонефрит, интерстициальный пневмонит и периферическую невропатию, которые связаны с повышенной смертностью и риском развития лимфомы. Основные системные проявления перечислены в табл. 1. Периферическая невропатия имеет различные механизмы развития. Васкулит может сопровождаться криоглобулинемией, приводя как к сенсорным, так и к моторным нарушениям.
Чаще наблюдается чистая сенсорная невропатия — чисто атаксическая или невропатия мелких волокон. Последнее состояние трудно диагностировать, поскольку результаты клинических и электромиографических исследований нормальны. Диагноз может быть поставлен на основании биопсии кожи, выявляющей обеднение мелких сенсорных волокон.
3. Синдром Шегрена и неходжкинские лимфомы. Первичный синдром Шегрена характеризуется хронической поликлональной активацией В-лимфоцитов, что объясняет, почему это аутоиммунное заболевание имеет наиболее сильную связь с развитием В-клеточной лимфомы (относительный риск: 15-20). Более поздние исследования выявили более низкий риск: 6 — в Дании и Швеции, 7 — на Тайване и 9 — в Норвегии.
Лимфомы, осложняющие первичный синдром Шегрена, имеют свои особенности. В основном они представляют собой В-клеточные неходжкинские лимфомы с преобладанием типов с низкой степенью злокачественности, происходящих из клеток маргинальных зон. Чаще наблюдается локализация в слизистой оболочке, в частности лимфомы из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT; mucosa-associated lymphoid tissue). Интересно, что лимфомы часто развиваются в органах, где активен первичный синдром Шегрена, таких как слюнные железы.
При синдроме Шегрена хроническая аутоиммунная активация В-лимфоцитов играет основную роль в процессе развития лимфомы, и подтвержденные предикторы развития лимфомы при первичном синдроме Шегрена соответствуют этому феномену. Основными клиническими предикторами являются стойкое опухание слюнных желез, спленомегалия, лимфаденопатия и пальпируемая пурпура. Основные биологические предикторы: ревматоидный фактор, криоглобулинемия, лимфопения (особенно лимфопения CD4), низкие уровни комплемента и моноклональный компонент в сыворотке или моче.
Недавно были описаны 3 новых прогностических фактора развития лимфомы: 1) наличие эктопических герминативных центров, связанных с развитием лимфомы у пациентов с первичным синдромом Шегрена; 2) повышенные уровни BAFF у пациентов с первичным синдромом Шегрена с текущей или предшествующей лимфомой по сравнению с пациентами без лимфомы; и 3) аномалии гена TNFAIP3, кодирующего белок А20, который регулирует активацию NF-КВ, обнаруживаемой в 77% случаев MALT-лимфом, осложняющих первичный синдром Шегрена. В половине случаев в клетках лимфомы наблюдаются мутации или делеции TNFAIP3; в других 50% они связаны с герминативными мутациями TNFAIP3, имеющими функциональные последствия.
4. Лабораторные данные. Наиболее частым серологическим признаком первичного синдрома Шегрена является гипергаммаглобулинемия. γ-Глобулины, уровни которых повышены, включают несколько аутоантител, направленных против неспецифических антигенов, например ревматоидный фактор и ANA. Специфические ANA, специфические антинуклеарные антитела (анти-SSA/Ro) и анти-SSB/La присутствуют у 60-80 и 30-40% пациентов соответственно, а анти-SSB/La никогда не выявляют в отсутствие анти-SSA/Ro.
Следует отметить, что наличие анти-SSA/Ro, возможно, в сочетании с анти-SSB/La может опосредовать полную блокаду сердца у новорожденных вследствие перекрестной мимикрии между специфическими антигенами миокарда плода и эпитопами комплекса SSA/Ro-SSB/La.
Часто встречаются анемия хронического воспаления и высокая СОЭ (в связи с гипергаммаглобулинемией), тогда как уровни СРБ обычно находятся в пределах нормальных значений. Также могут возникать цитопении (чаще всего лимфопения и нейтропения). На фоне интерстициального нефрита наличие гипокалиемического гиперхлоремического ацидоза может свидетельствовать об ацидозе дистальных почечных канальцев.
Моноклональный Ig может быть обнаружен у 10-15% пациентов с синдромом Шегрена, в зависимости от используемого для выявления метода. Примерно у 20% пациентов с синдромом Шегрена в сыворотке крови содержатся криоглобулины. Уровни комплемента, особенно С4, могут быть снижены. Низкий уровень С4 может быть генетически обусловленным или вторичным по отношению к потреблению (иммунные комплексы или криоглобулинемия).
г) Дифференциальная диагностика. Точные и согласованные ДК первичного синдрома Шегрена долгое время отсутствовали. Это важно, поскольку основные симптомы пациентов (сухость, повышенная утомляемость и боль) часто встречаются в общей популяции. Эти симптомы могут быть вызваны множеством лекарственных препаратов (табл. 2), тревогой и/или депрессией, другими сопутствующими заболеваниями или пожилым возрастом (табл. 3). Саркоидоз может имитировать клиническую картину синдрома Шегрена.
Однако при саркоидозе биопсия малой слюнной железы выявляет неказеозные гранулемы, а аутоантитела обычно отсутствуют. К другим состояниям, имитирующим синдром Шегрена, относятся хроническая реакция «трансплантат против хозяина», амилоидоз, инфекция такими вирусами, как ВИЧ, Т-лимфотропный вирус человека 1-го типа (HTLV-1), вирус гепатита С и IgG4-ассоциированное заболевание. Последнее заболевание важно для ДД синдрома Шегрена. Оно чаще встречается у мужчин с увеличением слюнных или слезных желез (ранее называвшимся синдромом Микулича) с предшествующим органоспецифическим аутоиммунным заболеванием (например, аутоиммунным панкреатитом) без SSA/SSB АТл.
Симптомы сухости без лимфоцитарной инфильтрации слюнных желез и отсутствием анти-SSA/SSB АТл могут быть частью синдрома фибромиалгии, и для обозначения состояния этих пациентов было предложено несколько терминов: сухой синдром с астенией и полиалгией или синдром сухого глаза и рта. Артралгии и артриты могут иногда имитировать ревматоидный артрит.
Наиболее часто в ревматологической практике необходимо проводить дифференциальную диагностику между болезнью Шегрена и синдромом Шегрена в сочетании с РА, системной склеродермией, СКВ, аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом печени.
Помимо болезни Шегрена, сухость глаз и полости рта может быть следствием многих причин.
P.S. * КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
д) Диагностические критерии. Соглашением международных экспертов было сформулировано определение синдрома Шегрена, основанное на критериях Американо-европейской консенсусной группы (AECG, American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology collateral grading), которые требуют наличия либо очаговых лимфоцитарных инфильтратов в малых слюнных железах (>1 фокуса), либо присутствия анти-SSA/SSB аутоантител (табл. 4).
Новый набор предварительных классификационных критериев синдрома Шегрена был предложен консенсусной группой экспертов [Американская коллегия ревматологов (ACR, American College of Rheumatology)/Международный коллаборационный альянс по изучению синдрома Шегрена (SICCA, Sjogren’s International Collaborative Clinical Alliance)].
Согласно этим критериям, для подтверждения первичного синдрома Шегрена необходимо наличие двух из трех следующих объективных критериев:
1) положительный анализ сыворотки на АТл к Ro/SSA и/или анти-La/SSB или положительный анализ на ревматоидный фактор и ANA (титр >1:320);
2) наличие сухого кератоконъюнктивита, определяемого наличием >3 баллов по оценочной шкале окраски глазного эпителия;
и 3) наличие очагового лимфоцитарного сиалоаденита, определяемого наличием >1 фокуса/4 мм2 при биопсии губной слюнной железы.
Диагностика болезни Шегрена основана на выявлении у больных одновременного поражения глаз и слюнных желез, а также лабораторных признаков аутоиммунного заболевания (ревматоидный фактор/антинуклеарный фактор, АТл к Ro/La-ядерным антигенам).
Отечественные критерии диагноза болезни Шегрена (В.И. Васильев и соавт., 2001).
I. Сухой кератоконъюнктивит.
• Снижение слезовыделения по тесту Ширмера <10 мм за 5 мин.
• Окрашивание эпителия роговицы/конъюнктивы флюоресцином (I—III степени).
• Снижение времени разрыва прекорнеальной слезной пленки <10 с.
II. Паренхиматозный сиаладенит.
• Сиалометрия стимулированная <2,5 мл за 5 мин.
• Сиалография — обнаружение полостей >1 мм.
• Очагово-диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация в биптатах малых слюнных желез (не менее 2 фокусов* в 4 мм2).
P.S. * Фокус — скопление не менее 50 лимфоидных клеток в 4 мм2 поверхности слюнной железы. Средний фокус оценивается по четырем малым слюнным железам.
III. Лабораторные признаки аутоиммунного заболевания:
• положительный антинуклеарный фактор; или
• положительный антинуклеарный фактор + ревматоидный фактор; или
• наличие анти-SSA/Ro- и/или SSB/La-антиядерных АТл.
Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и не менее одного признака из III критерия при исключении СКВ, системной склеродермии, РА и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний. Синдром Шегрена может быть поставлен при наличии четко верифицированного аутоиммунного заболевания и одного из первых двух критериев**.
P.S. ** КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
е) Оценка активности заболевания. Международная группа экспертов недавно разработала систему оценки активности синдрома Шегрена под эгидой Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR, European Alliance of Associations for Rheumatology).
Были разработаны два инструмента: 1) анкета, заполняемая пациентом для оценки субъективных характеристик, сообщаемый пациентом индекс активности синдрома Шегрена EULAR, основанный на трех визуальных аналоговых оценках: сухости, повышенной утомляемости и боли в конечностях; и 2) показатель системной активности для оценки системных осложнений, индекс активности синдрома Шегрена EULAR.
Последний индекс включает 12 параметров с 3 или 4 уровнями активности для каждого домена. Продолжается разработка инструментов на основе индекса активности синдрома Шегрена EULAR для определения порога умеренной активности, а также минимального клинически важного улучшения с целью обоснования критериев включения и основных конечных точек будущих клинических исследований.
Результаты УЗИ основных слюнных желез коррелируют с субъективной и объективной сухостью полости рта и глаз, а также с системными аутоиммунными проявлениями у пациентов с первичным синдромом Шегрена. Ультразвуковое исследование также может быть полезно для последующего наблюдения.
