За исключением иАПФ, используемых при склеродермическом почечном кризе, на сегодняшний день не получено данных, что какая-либо терапия существенно изменяет естественное течение системного склероза, и ни один из ЛП не был одобрен для применения по этим показаниям. Напротив, лечение, направленное на поражение внутренних органов, обычно эффективно в отношении облегчения симптомов и замедления прогрессирования множественного поражения органов. Лечение должно быть адаптировано к индивидуальным потребностям каждого пациента.
В связи со значительной вариабельностью клинических проявлений первостепенное значение имеет тщательная и индивидуальная оценка исходного состояния. Оптимальное лечение должно основываться на следующих принципах: своевременная диагностика, точная классификация и стратификация риска, раннее распознавание и диагностика осложнений со стороны внутренних органов, а также долгосрочное наблюдение за прогрессированием, активностью заболевания и ответом на терапию. Лечение осложнений должно быть упреждающим, с регулярным скринингом и назначением соответствующего вмешательства при первой же возможности.
Учитывая мультисистемный характер системного склероза, наиболее желательным является междисциплинарный командный подход к лечению, обычно в специализированных медицинских центрах. Команда врачей должна включать представителей соответствующих медицинских специальностей и способствовать скоординированному комплексному лечению пациента.
а) Болезнь-модифицирующие препараты:
1. Иммуносупрессивные препараты. При системном склерозе эффективность иммунодепрессантов, которые часто очень эффективны при других заболеваниях соединительной ткани, обычно умеренная/отсутствует. ГКС уменьшают скованность, утомляемость и боли на ранней стадии заболевания, но не замедляют прогрессирования и повышают риск развития склеродермического почечного криза. Поэтому по возможности следует избегать применения ГКС; в случае крайней необходимости их следует назначать в минимально возможной дозе и только коротким курсом.
Было показано, что циклофосфамид снижает прогрессирование симптомов интерстициального поражения легких на ранних стадиях системного склероза. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших циклофосфамид внутрь, наблюдалась стабилизация и, в редких случаях, умеренное улучшение респираторных симптомов, легочной функции и аномалий на КТ высокого разрешения органов ГК после 1 года лечения, но эти преимущества были кратковременными.
Использование циклофосфамида при системном склерозе должно быть сбалансировано с учетом его потенциальных побочных эффектов, включая подавление костного мозга, оппортунистические инфекции, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря и преждевременную недостаточность яичников. Ритуксимаб столь же эффективная и безопасная альтернатива.
В небольших клинических исследованиях применение метотрексата вызывало небольшое улучшение при лечении поражений кожи. Было показано, что микофенолата мофетил улучшает течение поражений кожи и стабилизирует заболевание легких, так же, как и циклофосфамид, он хорошо переносился в контролируемых РКИ. В литературе имеются некоторые данные в поддержку использования иммуномодулирующих ЛП, таких как тоцилизумаб, в/в-иммуноглобулин, а также применения экстракорпорального фотофереза для лечения системного склероза. Недавние сообщения позволяют предполагать, что ритуксимаб может быть эффективен в отношении улучшения состояния кожи и легких.
У пациентов с тяжелым системным склерозом, не отвечающих на другие виды лечения, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток улучшает долгосрочную бессобытийную выживаемость, несмотря на увеличение вызванной лечением смертности в первый год. Недавно было проведено РКИ, в ходе которого взрослые пациенты с тяжелым системным склерозом были распределены в группы миелоаблативной трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (36 пациентов) и иммуносупрессивной терапии циклофосфамидом посредством 12 инфузий/мес (39 пациентов).
Показатель бессобытийной выживаемости через 54 мес составил 79% в группе трансплантации и 50% в группе циклофосфамида (Р = 0,02); через 72 мес - 74% против 47% (Р = 0,03).
Общая выживаемость через 72 мес также благоприятствовала трансплантации (86% против 51%, Р = 0,02). Обусловленная лечением смертность в группе трансплантации составила 3% через 54 мес и 6% через 72 мес против 0% в группе циклофосфамида. В связи с потенциальной заболеваемостью и смертностью, а также высокой стоимостью трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время рассматривается только в отношении тщательно отобранных пациентов с системным склерозом с агрессивным течением/ заболеванием, не поддающимся лечению.
{1А} С целью индукции ремиссии всем пациентам рекомендуется назначение ГКС для перорального приема.
{2B} При неэффективности ГКС/монотерапии ритуксимабом с целью индукции ремиссии рекомендуется применение других иммуносупрессивных ЛП - абатацепт/тоцилизумаб соответственно*.
P.S. * Проект КР «Системный склероз». Ассоциация детских ревматологов, 2021.
2. Антифибротическая терапия. Поскольку фиброз тканей вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение органов, применение ЛП, блокирующих/замедляющих фиброзирование, представляет собой рациональный подход к лечению. Однако до настоящего времени не доказана эффективность антифибротических ЛП в отношении изменения течения системного склероза. D-пеницилламин широко используется в качестве антифибротического ЛП. Однако в контролируемом РКИ не отмечено различий в объеме поражения кожи между пациентами, получавшими стандартную (750 мг/сут) и очень низкую дозу (125 мг через день) D-пеницилламина.
Миноциклин, бозентан, релаксин, интерферон гамма человеческий рекомбинантный и ингибиторы ФНО предположительно обладают антифибротическими свойствами, но не продемонстрировали значимой эффективности в клинических исследованиях при системном склерозе. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, используемые при ЗНО (например, иматиниб, нилотиниб и дазатиниб), блокируют передачу сигналов трансформирующего фактора роста-p и тромбоцитарного фактора роста и тем самым предотвращают фиброзные реакции in vitro и in vivo.
Антифибротические ЛП, недавно одобренные для лечения идиопатического фиброза легких (нинтеданиб и пирфенидон), могут быть использованы в лечении интерстициального заболевания легких при системном склерозе.
Эти 2 ЛП в настоящее время проходят клинические исследования по этому показанию**.
P.S. ** Информация актуальна на момент публикации статьи на сайте.
б) Лечение осложнений со стороны внутренних органов:
1. Желудочно-кишечные осложнения. Поскольку значительный ГЭР может протекать бессимптомно, все пациенты с системным склерозом должны получать лечение этого осложнения. Может потребоваться применение ИПП в относительно высоких дозах и длительным курсом. Пациентам следует рекомендовать поднимать изголовье кровати и питаться часто небольшими порциями. Рецидивирующее ЖКК вследствие расширения сосудов желудка можно лечить лазером/аргоноплазменной коагуляцией.
Избыточный бактериальный рост вследствие снижения моторики тонкого кишечника приводит к вздутию живота и диарее, а также может привести к мальабсорбции, снижению МТ и недостаточности питания. Лечение короткими курсами меняющихся АБ широкого спектра действия, например метронидазолом, эритромицином и тетрациклином, может устранить избыточный бактериальный рост. Однако у многих пациентов после прекращения приема АБ наступает рецидив.
У пациентов с недостаточностью питания, но с сохранной функцией тонкой кишки может быть эффективным энтеральное питание через еюностому. В других случаях может потребоваться полное парентеральное питание.
Трудно поддающееся лечению снижение моторики тонкой кишки может отвечать на терапию октреотидом п/к. При аноректальных осложнениях иногда эффективна сакральная нейромодуляция.
2. Сосудистая терапия и феномен Рейно. Целью сосудистой терапии при системном склерозе является уменьшение частоты и продолжительности вазоспастических эпизодов, предотвращение ишемических осложнений и улучшение их заживления, а также замедление прогрессирования облитерирующей васкулопатии. Пациентам следует тепло одеваться, минимизировать воздействие холода и избегать приема ЛП, которые могут спровоцировать/обострить вазоспастические эпизоды.
Блокаторы кальциевых каналов, например нифедипин и дилтиазем, обычно используются при феномене Рейно, но обладают лишь умеренной эффективностью, а их использование часто ограничивают побочные эффекты (пальпитации, застойный отек, головокружение). Блокаторы рецепторов ангиотензина II, например лозартан, эффективны и обычно хорошо переносятся.
Пациентам с тяжелым феноменом Рейно требуются блокаторы α1-адренорецепторов (например, празозин), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (например, силденафил), местный нитроглицерин, внутрипальцевые инъекции ботулинического токсина типа А/в/в-простагландин. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола предотвращают активацию тромбоцитов и могут использоваться в качестве дополнительных ЛП, но их следует применять с осторожностью, учитывая риск кровотечения из расширенных сосудов желудка.
Антагонист рецептора эндотелина-1 бозентан снижает возможность развития новых ишемических язв, а силденафил может способствовать их заживлению. Пациентам с ишемическими язвами пальцев рук может потребоваться хирургическая обработка раны, особенно при наличии некротической ткани. Эмпирическая длительная терапия статинами и антиоксидантами может замедлить прогрессирование сосудистого поражения.
3. Легочная артериальная гипертензия. Все пациенты с системным склерозом должны проходить скрининг на наличие легочной АГ при первоначальном обследовании, а пациенты с высоким риском - ежегодно. Лечение легочной АГ с явными симптомами следует начинать с антагониста рецептора эндотелина-1/ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа. При необходимости можно использовать диуретики, антикоагулянты для приема внутрь, дигоксин и оксигенотерапию.
В случае неадекватного клинического ответа можно использовать [ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа + антагонист рецептора эндотелина-1]. Аналоги простациклина можно вводить в/в, путем непрерывной п/к-инфузии и частыми ингаляциями. Трансплантация легких является вариантом лечения для отдельных пациентов с легочной АГ на фоне системного склероза/интерстициальным поражением легких при неэффективности лечения.
4. Лечение и профилактика склеродермического почечного криза. Важно незамедлительно распознать надвигающийся/ранний склеродермический почечный криз. Поскольку пациенты с системным склерозом на ранней стадии и прогрессирующим поражением кожи подвергаются наибольшему риску, их следует проинструктировать относительно ежедневного контроля АД и немедленном извещении о его значительных изменениях. ГКС следует использовать только в случае крайней необходимости и в минимально возможных дозах.
При развитии склеродермического почечного криза пациент должен быть госпитализирован, следует немедленно начать лечение иАПФ короткого действия для достижения быстрой нормализации АД. Нет никаких доказательств эффективности профилактического применения иАПФ в отношении предотвращения развития склеродермического почечного кри-за/уменьшения его тяжести. Хотя в 2/3 случаев пациентам с почечным кризом требуется диализ, возможно отсроченное восстановление функции почек. Если диализ не удается прекратить в течение двух лет, пациенту может быть выполнена трансплантация почки.
Выживаемость после трансплантации почки при системном склерозе сопоставима с таковой при других заболеваниях соединительной ткани, а рецидив склеродермического почечного криза в трансплантате почки случается редко.
5. Уход за кожей. Поражение кожи на ранней стадии системного склероза носит воспалительный характер и может отвечать на системные антигистаминные ЛП/кратковременное применение низких доз ГКС. В связи с повышенным риском развития склеродермического почечного криза необходимо тщательно контролировать АД. Применение циклофосфамида, метотрексата, D-пеницилламина и микофенолата вызывает умеренное уменьшение уплотнения кожи на ранней стадии системного склероза. Сухость кожи можно контролировать с помощью гидрофильных мазей и смягчающих масел для ванн.
Язвы на пальцах следует закрывать окклюзионной повязкой с целью ускорения заживления и предотвращения инфекции. Инфицированные кожные язвы лечат местными АБ/АБ для приема внутрь, при этом может потребоваться хирургическая обработка раны. Не доказано, что медикаментозное лечение эффективно предотвращает кальцификацию мягких тканей/способствует растворению кальцификатов, а хирургическое лечение и литотрипсия эффективны лишь в отдельных случаях.
в) Прогноз и естественное течение заболевания. Пациенты с диффузной кожной формой системного склероза имеют более быстрое прогрессирование заболевания, обширное поражение внутренних органов и, как правило, худший прогноз по сравнению с пациентами с лимитированной кожной формой системного склероза. Однако исход болезни предсказать сложно.
Ранние воспалительные симптомы диффузной кожной формы системного склероза, такие как повышенная утомляемость, отек, артралгия и зуд, обычно проходят через 2-4 года. Утолщение кожи, как правило, достигает плато, за которым следует медленная регрессия, обычно в порядке, обратном первоначальному поражению, со смягчением кожи на туловище, затем в проксимальных и, наконец, дистальных отделах конечностей. Склеродактилия и контрактуры пальцев обычно не разрешаются. Возможен рецидив/повторное утолщение кожи.
Поражение внутренних органов наиболее быстро развивается и прогрессирует в первые 2-4 года болезни. После того как поражение кожи достигает плато, вовлечение новых органов наблюдается редко. Аналогично склеродермический почечный криз почти всегда возникает в первые 4 года болезни. У пациентов с лимитированной кожной формой системного склероза феномен Рейно может предшествовать другим проявлениям заболевания на годы/даже десятилетия, а осложнения со стороны внутренних органов, например легочная АГ и первичный билиарный цирроз, обычно возникают на поздних стадиях заболевания.
Стандартизованные показатели смертности с поправкой на возраст и пол у пациентов с системным склерозом в разных исследованиях варьировали в пределах 1,05-5,40, но в целом были на 2,72 выше, чем в общей популяции. Десятилетняя выживаемость составляет 55% для пациентов с диффузной кожной формой и 75% для пациентов с лимитированной кожной формой системного склероза. Выживаемость коррелирует с распространенностью поражения кожи, которая является суррогатом поражения внутренних органов. Основными причинами смерти являются фиброз легких, легочная АГ, поражение почек, тяжелые поражения ЖКТ и ССЗ.
Маркеры плохого прогноза включают мужской пол, афроамериканскую расу, дебют заболевания в пожилом возрасте, низкий ИМТ, обширное утолщение кожи с поражением туловища и признаки значительного/прогрессирующего поражения внутренних органов. АутоАТл к топоизомеразе-1/отсутствие антицентромерных АТл являются маркерами плохого прогноза. В одном исследовании пациенты с системным склерозом с обширным поражением кожи, ЖЕЛ <55% от прогнозируемой, значительным поражением ЖКТ и клинически очевидным поражением сердца/склеродермическим почечным кризом имели десятилетнюю выживаемость <40%.
Тяжесть легочной АГ коррелирует со смертностью, а трехлетняя выживаемость у пациентов с системным склерозом со средним ДЛА >45 мм рт.ст. составляла 33%. При склеродермическом почечном кризе терапия иАПФ оказала огромное влияние на выживаемость, увеличив ее с <10% в течение 1 года в эпоху до иАПФ до >70% в течение 3 лет в настоящее время.
Тема IgG4-ассоциированного заболевания обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
