P.S. Клинические рекомендации (КР) по сидеробластным анемиям в РФ на момент подготовки статьи отсутствуют.
Термин «сидеробластная анемия» используют для обозначения врожденных и приобретенных типов анемии, при которых нарушение утилизации железа эритробластами способствует снижению эффективности эритропоэза и развитию перенасыщения организма железом различной степени.
Отличительная черта сидеробластной анемии — наличие кольцевых сидеробластов (эритробласты с крупными синими гранулами при окраске по Перлсу) в костном мозге по причине патологических отложений железа в митохондриях. Они приобретают «кольцевую» форму в силу их распределения в перинуклеарном пространстве (рис. ниже). В табл. 5 представлена упрощенная классификация сидеробластной анемии.
Кольцевые сидеробласты. При окрашивании мазков костного мозга берлинской лазурью в них наблюдаются кольцевые сидеробласты, которые представляют собой эритробласты с кольцами нагруженных железом митохондрий вокруг ядра
Врожденные формы сидеробластной анемии — это наследственные нарушения митохондрий, которые могут быть несиндромальными или синдромальными, в зависимости от того, влияет ли мутация на ткани, не связанные с кроветворением. При несиндромальных формах также могут иметь место мутации в белках или ферментах, участвующих в биогенезе гема или железосерного кластера.
Их подразделяют на гипохромные и микроцитарные. Синдромальные формы, обусловленные мутациями компонентов синтеза митохондриального белка или митохондриальной дыхательной цепи, встречаются крайне редко, проявляются в виде плейотропных эффектов, часто являются нормоцитарными или макроцитарными и не обсуждаются в настоящей книге. Приобретенные формы включают клональные миелодиспластические или миелодиспластические миелопролиферативные заболевания.
Редкие неклональные метаболические формы могут возникнуть в результате потребления алкоголя или наркотиков, а также воздействия токсинов. Как правило, при приобретенных формах сидеробластной анемии, которые обычно связаны с миелодисплазией, наблюдается наличие макроцитарных эритроцитов.
Приобретенные метаболические формы сидеробластных анемий (например, в результате чрезмерного потребления алкоголя, особенно наряду с дефицитом питательных веществ; или в результате воздействия противотуберкулезных ЛП, таких как изониазид или циклосерин; или в результате дефицита меди, который иногда может возникнуть у пациентов, получающих парентеральное питание или после бариатрического вмешательства) обычно являются нормоцитарными или макроцитарными.
Механизм накопления митохондриального железа может быть обусловлен блокадой синтеза гема и/или антагонизмом пиридоксальсульфата.
Наиболее распространенная генетическая форма (частота 40%) — Х-сцепленная сидеробластная анемия. Данная форма анемии обусловлена миссенс-мутациями в гене, который кодирует эритроид-специфичный митохондриальный фермент δ-аминолевулинатсинтаза 2 (ALAS2), катализирующий первую стадию биосинтеза гема, начиная с глицина и сукцината. Мужчины, имеющие сидеробластную анемию подобной формы, являются гемизиготными, и у них наблюдаются различные уровни Hb.
По этой причине соответствующие признаки могут проявляться у них либо в детстве, либо во взрослой жизни. В последнем случае микроцитоз является вспомогательным показателем в рамках ДД приобретенных форм сидеробластной анемии. У женщин-носителей симптомы, как правило, не наблюдаются. Те немногие, кто страдает анемией, имеют инактивацию одной из Х-хромосом в гемопоэтической линии, и заболевание у них диагностируют, как правило, в зрелом возрасте.
Мутации ALAS2 являются гетерогенными, обычно несущественны, и их кластеризация происходит вблизи каталитического домена. Тип мутации может иметь значение в рамках определения лечения: пациенты с мутациями внутри или вблизи сайта связывания кофактора (5’-пиридоксальфосфата) отвечают на лечение пиридоксином; другие же демонстрируют резистентность к пиридоксину.
Рецессивные формы (около 15%) обусловлены мутациями в транспортере растворенных веществ 25А38 (SLC25A38) или только в гене глутаредоксина-5 (GLRX5). SLC25A38 кодирует митохондриальный аминокислотный носитель, предположительно импортирующий глицин, важный субстрат для образования аминолевулиновой кислоты. GLRX5 участвует в биогенезе железосерного кластера. Анемия в этом случае, как правило, имеет тяжелую степень и обычно сопряжена с потребностью в регулярном переливании крови с детского возраста.
Патогенные поражения любых форм представляют собой снижение использования железа в эритроиде для синтеза гема, отложение митохондриального железа, окислительные повреждения и гибель клеток. Это приводит к неэффективности эритропоэза и вторичному перенасыщению организма железом. Благодаря скоординированной регуляции гема и глобина низкий гем снижает трансляцию глобина, что проявляется в виде микроцитоза и гипохромии.
При любых наследственных формах сидеробластной анемии обычно наблюдается 15% кольцевых сидеробластов, отложение железа в которых охватывает более трети ядра. Значения MCV и МСН снижаются, a RDW — увеличиваются. У женщин с Х-сцепленными формами сидеробластной анемии и носителей нонсенс-мутаций могут наблюдаться нормоцитарные или макроцитарные эритроциты. Для постановки диагноза наследственных сидеробластных анемий необходимо выполнить генетический анализ с выявлением мутации в соответствующем гене.
Среди Х-связанных форм сидеробластных анемий лишь немногие случаи умеренной анемии сопровождаются непрогрессирующей мозжечковой атаксией по причине мутаций в члене семейства АТФ-связывающего кассетного транспортера В7 (АВСВ7), гене, который кодирует транспортер митохондрий, вероятно участвующий в процессе экспорта железосерных кластеров в цитозоль.
- Лечение. Пациенты с мутациями ALAS2 могут демонстрировать ответ на пиридоксин (витамин В6). Если локализация мутации неизвестна, следует попробовать лечение пиридоксином (100-200 мг/сут 2-3 мес). Пациентам, которые ответили на лечение, следует назначить пожизненный прием низких доз пиридоксина (10-50 мг/сут). Пациентам, которые не ответили на лечение, могут потребоваться регулярные переливания крови.
Пациенты с мутациями SLC25A38 демонстрируют отсутствие ответа на пиридоксин, и им необходимо регулярное переливание крови с детского возраста. В некоторых случаях лечения удалось достигнуть аллогенной трансплантацией костного мозга. Анемия легкой степени у пациентов с сидеробластной анемией и атаксией лечения не требует.
Пациенты с неэффективным эритропоэзом и/или получающие регулярное переливание крови подвержены риску перенасыщения организма железом. Чтобы избежать токсичного действия железа, таким пациентам целесообразно назначить хелатирование железа (обычно когда уровень ферритина >1000 пг/л). Пероральный хелатор деферазирокс - наиболее популярный ЛП, назначаемый пациентам, перенесшим переливание крови. Согласно показаниям, запрещено назначать пероральные хелаторы пациентам, не получающим переливание крови.
Хелаторы железа следует назначать пациентам с высоким содержанием железа, поскольку в некоторых случаях анемию удается частично скорректировать истощением запасов железа.
