а) Определение и эпидемиология. Анемия хронического заболевания или анемия воспаления представляет собой многофакторную анемию, которая возникает при широком спектре расстройств, включая хронические инфекции, ревматологические заболевания, ХБП, ВЗК, гематологические и солидные опухоли, ХСН и ХОБЛ. Она также иногда встречается в качестве составляющей анемии у людей пожилого возраста.
Анемия воспаления — второй по частоте тип анемии в мире и наиболее часто встречающийся тип анемии среди госпитализированных пациентов. Среди пациентов ОРИТ острые формы анемии воспаления достаточно часто возникают в результате сепсиса, обширных ожогов или политравм.
б) Патофизиология. Анемия воспаления связана с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, повышением уровня гепсидина и нарушением гомеостаза железа. Существует множество патологических механизмов, включая относительный дефицит эритропоэтина, недостаточный ответ со стороны эритропоэза, секвестрацию железа в макрофагах, железоограниченный эритропоэз и сокращение жизни эритроцитов.
Различные механизмы играют различную роль в зависимости от состояния. Так, например, дефицит эритропоэтина преобладает при ХБП, а при ОПН наблюдается сниженная продолжительность жизни эритроцитов в силу чрезмерного неконтролируемого эритрофагоцитоза. Механизмы развития анемии при гематологических ЗНО (лимфома и миелома), равно как и при солидных опухолях (рак яичников и толстой кишки), являются еще более сложными: воспаление при раке часто сопровождается кровопотерей или интоксикацией костного мозга, вызванной ХТ, нарушением питания или сопутствующими инфекциями.
Анемия воспаления может присутствовать наряду с абсолютным дефицитом железа по причине потери крови, что часто может наблюдаться при ВЗК и раке толстой кишки.
IL6 и липополисахарид увеличивают экспрессию гепсидина через рецептор IL6 и Янус киназы/преобразователь сигналов и активатор белков транскрипции (сигнальный путь), вызывая гипоферремию и задержку железа в макрофагах. Кроме того, IL1 способен прямо или косвенно повышать гепсидин посредством стимуляции IL6.
Существует перекрестная связь между воспалительным путем IL-6 и путем BMP-SMAD в рамках увеличения экспрессии гепсидина.
TNF-α и IL1β, продуцируемые моноцитами периферической крови, снижают реакцию со стороны эритропоэза, тогда как IFN-γ, секретируемый активированными Т-клетками и натуральными киллерами, «переключает» эритропоэз на лейкопоэз путем подавления основного эритроидного фактора транскрипции GATA* и усиления миелоидно-лимфоидного фактора транскрипции PU.1** в общих клетках-предшественниках.
Кроме того, IFNγ увеличивает активацию эндотелия и макрофагов, а следовательно, процесс эритрофагоцитоза (рис. ниже).
P.S. * GATA1 — основной транскрипционный активатор генов эритропоэза, эритроидный фактор транскрипции, семья факторов GATA. Они названы так по последовательности (А/Т) GATA(A/G), с которой они взаимодействуют в ДНК.
P.S. ** PU.1 — активатор миелоидного гена, взаимодействует с PU box (участком пуринов в вирусном энхансере SV40). Большинство механизмов являются адаптивными: лейкоцитоз является защитой от патогенных микроорганизмов, а вызванная гепсидином гипоферремия замедляет рост внеклеточных микроорганизмов. При отсутствии гепсидина гипоферремия не развивается, но все же присутствует легкая степень анемии, что указывает на то, что анемия воспаления частично зависит от гепсидина и частично — от железа.
Анемия воспаления: молекулярный патогенез. Схематическое представление механизмов, лежащих в основе развития анемии при хронических заболеваниях или анемии воспаления. Продемонстрированы основные продуцируемые провоспалительные цитокины и их влияние на эритропоэтин, эритропоэз и гепсидин. Сокращение выживаемости эритроцитов, указанное с правой стороны, распространено при острых формах заболеваний. GATA1 — основной транскрипционный активатор генов эритропоэза; эритроидный фактор транскрипции, семья факторов GATA. Они названы так по последовательности (A/T)GATA(A/G), с которой они взаимодействуют в дезоксирибонуклеиновой кислоте. PU.1 — активатор миелоидного гена, взаимодействует с PU box (участком пуринов в вирусном энхансере SV40). Подробные сведения см. в соответствующем разделе настоящей главы. Сплошными линиями отмечена активация, а пунктирными — ингибирование
в) Клинические проявления и диагностика. Как правило, клиническая манифестация представляет собой проявления основного расстройства. Будучи результатом других расстройств, чаще анемия имеет умеренную степень тяжести (Hb на уровне 8-10 г/дл) и протекает бессимптомно. Однако она может усугубляться сопутствующим дефицитом железа, особенно при ХБП и ВЗК. Анемия может способствовать ухудшению исхода основного заболевания.
Анемия данного типа обычно является нормохромной и нормоцитарной. Высокий уровень ферритина в сыворотке крови в результате воспаления и удержания железа в макрофагах наряду с низкими или нормальными значениями содержания железа и общей железосвязывающей способности (или уровней трансферрина), а также сниженной долей насыщения трансферрина свидетельствуют о наличии воспаления. Повышенный уровень СРБ наряду с высоким уровнем ферритина свидетельствует о наличии воспаления.
Как правило, повышенный уровень растворимых рецепторов трансферрина (sTfr*) наблюдается при дефиците железа с сопутствующим воспалением или без него. Индекс sTfr/log** ферритина считается наилучшим показателем для дифференциации анемии воспаления (соотношение около 1) с дефицитом железа при анемии воспаления (соотношение >2) (табл. 4).
На практике диагноз дефицита железа при воспалительных состояниях ставят в случае необоснованного снижения уровня ферритина <100 мкг/л или коэффициента насыщения трансферрина <20%, если содержание ферритина >100 мкг/л (как правило, в диапазоне 100-300). Данная точка зрения основана на рекомендациях экспертов и методических рекомендациях сообществ, а также подтверждена на практике на основании реакции на терапевтическое введение железа, особенно при ХБП и СН.
г) Лечение. Лечение основного заболевания, если представляется возможным, как правило, позволяет скорректировать или снизить степень тяжести анемии. В иных случаях следует лечить симптоматическую анемию. В отдельных случаях можно назначить пациенту прием ЛП железа и эритропоэз-стимулирующих ЛП. Наибольший опыт применения данных ЛП накоплен в рамках лечения пациентов с ХБП.
Согласно результатам клинических исследований с участием пациентов с данным заболеванием, в/в-введение ЛП железа с сопутствующим введением эритропоэз-стимулирующих ЛП или без него демонстрирует преимущества по сравнению с приемом ЛП железа внутрь в рамках коррекции анемии. Кроме того, данные также свидетельствуют о том, что в/в-введение железа позволяет снизить необходимую дозу эритропоэз-стимулирующих ЛП или отсрочить необходимость их назначения. При ВЗК в/в-введение железа является более предпочтительным, особенно при обострении хронических процессов, поскольку такие пациенты хуже переносят прием ЛП железа внутрь.
Кроме того, ЛП железа внутрь могут нанести еще больший вред слизистой оболочке.
Показания к назначению эритропоэз-стимулирующих ЛП не в случае ХБП ограничены. Их могут назначать отдельным пациентам с миелодиспластическими синдромами, а также больным раком, получающим XT. В этом случае рекомендуется назначать самую низкую дозу эритропоэз-стимулирующих ЛП, которая позволит избежать необходимости переливания крови. Необходимость добавления железа следует рассматривать в случае неэффективности введения только эритропоэз-стимулирующих ЛП в рамках поддержания насыщения трансферрина на уровне 20% или выше и сывороточного ферритина на уровне 100 мкг/л или выше.
При таком функциональном дефиците железа в/в-введение железа обладает преимуществами по сравнению с приемом внутрь. Не рекомендуется назначать эритропоэз-стимулирующие ЛП пациентам с раком, получающим XT, в силу повышения вероятности тромботических осложнений и в основном в силу наличия теоретических опасений относительно неблагоприятного воздействия эритропоэз-стимулирующих ЛП на прогрессирование заболевания и его исход.
Отсутствуют какие-либо конкретные указания относительно начала в/в-введения железа и его прекращения. В отличие от дефицита железа, ферритин не может быть использован в качестве биомаркера, отражающего эффективность терапии.
Также следует устранить сопутствующий дефицит фолиевой кислоты или витамина В12 при его наличии. Переливание крови показано только для облегчения симптомов, связанных с анемией, но его следует избегать в качестве длительного лечения в силу наличия рисков, связанных с данной процедурой.
В настоящее время ведется разработка экспериментальных методов лечения, которые способствуют антагонизму гепсидина (например, связывающими веществами или АТл) или изменению его влияния на ферропортин. Однако маловероятно, что одно применение только этого метода лечения позволит полностью скорректировать многофакторную анемию воспаления.
