Долгое время лечение аутоиммунных гемолитических анемий было достаточно экспериментальным и основывалось на результатах ретроспективных неконтролируемых исследований. Однако в последнее десятилетие были получены более качественные данные, которые предоставили большее число сведений, позволивших улучшить лечение аутоиммунных гемолитических анемий.
а) Поддерживающая терапия и переливание крови. Вне зависимости от типа аутоиммунной гемолитической анемии, пациентам с активно протекающим заболеванием и повышенным эритропоэзом следует назначить прием фолиевой кислоты (5-10 мг/сут) для предотвращения ее дефицита, который может быть причиной неверной оценки отсутствия результатов лечения.
Кроме того, пациентам с нарушением трудоспособности в результате анемии и/или с сопутствующим ССЗ тяжелой степени (например, коронарные заболевания сердца или СН) также показано переливание эритроцитов. Несмотря на то что пациенты более молодого возраста могут нормально переносить стабильный уровень Hb 6 г/дл, у пациентов с основными сопутствующими патологиями рекомендуется поддерживать уровень Hb на уровне не <8 г/дл.
Лечащий врач должен понимать, что не следует отказывать в переливании крови ни одному пациенту с симптоматической аутоиммунной гемолитической анемией по причине «несовместимости по результатам перекрестной пробы». Необходимо проинформировать банк крови о состоянии пациента. Действительно, положительный результат прямого антиглобулинового теста у пациента почти всегда сопряжен с отрицательным результатом пробы на совместимость, поэтому роль банка крови заключается в обеспечении такой эритроцитарной массы, которая будет обладать наименьшей несовместимостью с точки зрения специфичности аутоАТл пациента.
По этой причине тесное общение и сотрудничество клинициста и специалиста по трансфузионной медицине играют важную роль в рамках снижения рисков, связанных с переливанием крови у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией. В силу того что аутоАТл пациента могут разрушить перелитые эритроциты, следует избегать быстрого переливания больших объемов эритроцитов, поскольку это может иметь серьезные последствия.
Данный риск увеличивается при наличии у пациента аллоАТл, возникших в результате предшествующих переливаний крови или беременности. Поэтому не следует вводить эритроцитарную массу со скоростью >1 мл/кг в час.
Иногда пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией, которая представляет опасность для их жизни, применяют плазмообмен, однако в литературных источниках отсутствуют какие-либо убедительные доказательства, подтверждающие его эффективность и безопасность.
Несмотря на отсутствие подтверждения в виде достоверных данных, основанных на фактических результатах, пациентам с холодовой аутоиммунной гемолитической анемией и болезнью холодовых агглютининов для усиления эффекта переливания рекомендуется переливать эритроцитарную массу, предварительно нагретую с помощью специального устройства (до температуры около 37 °C).
б) Лечение приходящих (острых) форм холодовых аутоиммунных гемолитических анемий. В случае преходящих холодовых аутоиммунных гемолитических анемий, вызванных инфекцией, начало обычно бывает внезапным, а степень тяжести анемии может быть серьезной и иногда представлять опасность для жизни, в силу чего требуется немедленное переливание предварительно нагретой эритроцитарной массы (рис. 1).
Рисунок 1. Предлагаемый алгоритм лечения аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми антителами (холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия).
* Допускается рассмотреть временное применение эритропоэз-стимулирующих лекарственных препаратов вне показаний;
* За исключением случаев, когда сопутствующее клональное В-клеточное лимфопролиферативное расстройство требует особого лечения
В дополнение к поддерживающей терапии при наличии пневмонии, вызванной Mycoplasma Pneumoniae, целесообразно назначить пациенту прием АБ. Иногда в случае холодовой аутоиммунной гемолитической анемии тяжелой степени, вторичной по отношению к вирусной инфекции (ВЭБ), можно рассмотреть назначение короткого курса ГКС, чтобы сократить продолжительность анемии, но данная практика не входит в консенсусные рекомендации, а также не имеет доказательной базы.
в) Лечение хронической болезни холодовых агглютининов. Лечение болезни холодовых агглютининов долгое время было исключительно поддерживающим и симптоматическим (см. рис. 1). Избегание воздействия холода по-прежнему является основой при лечении болезни холодовых агглютининов, особенно в целях избежания симптомов со стороны кровообращения, вызванных холодом, но данной меры зачастую недостаточно, чтобы избежать эпизодов гемолиза.
В случаях инфекций и других реакций в периоды острой фазы повышаются уровни С3 и С4 вследствие их повышенной продукции, что приводит к обострению зависимой от комплемента цитотоксичности, направленной на аутологичные эритроциты, и развивается выраженный гемолиз. Следовательно, при наличии болезни холодовых агглютининов у пациента настоятельно рекомендуется немедленно начинать лечение инфекций или других заболеваний, а также обеспечить таким пациентам профилактику заболеваний гриппом и/или пневмококковыми инфекциями посредством вакцинации.
В случае обострения гемолиза и развития анемии тяжелой степени следует рассмотреть необходимость переливания предварительно нагретой эритроцитарной массы, поскольку зачастую пациенты с болезнью холодовых агглютининов - пожилые люди с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Принимая во внимание, что болезнь холодовых агглютининов обычно считается относительно вялотекущим и медленно прогрессирующим лимфопролиферативным заболеванием с относительно хорошим прогнозом, некоторым пациентам с рецидивирующими эпизодами активного гемолиза могут потребоваться регулярные переливания крови.
Согласно результатам лечения пациентов с активно протекающей болезнью холодовых агглютининов или холодовым гемолизом, которым требовалось лечение, ряд ЛП продемонстрировали низкую эффективность, в силу чего их следует избегать, поскольку все они обладают существенной токсичностью. К ним относятся ГКС, алкилирующие вещества, интерферон альфа, циклофосфамид, хлорамбуцил и кладрибин. Поскольку гемолиз происходит главным образом в печени, в случае пациентов с болезнью холодовых агглютининов следует избегать спленэктомии.
У пациентов, которым требуются регулярные переливания крови, с нормальным или незначительно повышенным количеством ретикулоцитов, временное применение эритропоэз-стимулирующих ЛП (вне зарегистрированных показаний) может демонстрировать эффективность в качестве стратегии, позволяющей избежать переливания крови. Плазмообмен может демонстрировать временную эффективность в случаях тяжелого гемолиза и/или при подготовке к операции, требующей воздействия холода (операция на сердце и легких).
В случае пациентов с активными или рецидивирующими симптоматическими эпизодами холодовой гемолитической анемии можно рассмотреть вариант назначения ритуксимаба, в качестве монотерапии или в комбинации с флударабином, а еще лучше - с бендамустином. Алгоритм лечения хронической болезни холодовых агглютининов представлен на рис. 1.
Наконец, поскольку гемолитическая активность холодовых агглютининов зависит от комплемента, эффективность ингибиторов комплемента, таких как TNT003 (АТл против Cis) или экулизумаб (гуманизированное моноклональное АТл против С5, лицензированное для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии), была протестирована в рамках предварительных исследований по лечению болезни холодовых агглютининов и продемонстрировала некоторый обнадеживающий прогноз.
1. Терапия первой линии: кортикостероиды. Первичные тепловые аутоиммунные гемолитические анемии обычно протекают в хронической форме и, за исключением немногих пациентов с умеренно компенсированным гемолизом с нормальным или почти нормальным уровнем Hb, обычно требуют лечения (рис. 2). В отличие от болезни холодовых агглютининов, ГКС являются основой терапии тепловых аутоиммунных гемолитических анемий, и их следует назначать в качестве терапии первой линии.
Рисунок 2. Предлагаемый алгоритм лечения первичной аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами (тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия) у взрослых.
* Необходимо назначать суточную дозу преднизона >10 мг для поддержки хотя бы частичной ремиссии (то есть уровень гемоглобина >10 г/дл с увеличением от уровня на момент начала лечения не менее чем на 2 г/дл).
* Полная ремиссия — уровень гемоглобина >12 г/дл без гемолиза
В/в-иммуноглобулин демонстрируют лишь небольшую эффективность в рамках лечения тепловых аутоиммунных гемолитических анемий, и их назначение следует рассматривать (2 г/кг за 2 дня) только в качестве потенциальной вспомогательной терапии аутоиммунной гемолитической анемии тяжелой степени у пациентов, которым необходимо регулярное переливание крови, при отсутствии ответа на ГКС. Режим терапии ГКС обычно включает прием преднизона внутрь или преднизолона внутрь в начальной дозе 1-2 мг/кг в сутки.
В РФ общепринятая начальная доза 1 мг/кг в сутки (50-80 мг/сут). Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг в сутки (90-160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений*.
P.S. * КР по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитических анемий у взрослых. Национальное гематологическое общество, 2018.
По аналогии с другими аутоиммунными заболеваниями в случае пациентов с глубокой анемией можно рассмотреть введение метилпреднизолона в/в 250-1000 мг/сут 1-3 дня, однако до настоящего времени не проводили никаких клинических исследований, подтверждающих его эффективность. Обычно пациентам назначают прием первоначальной дозы преднизона внутрь на 3-4 нед с последующим постепенным ее снижением в случае достижения хотя бы частичного ответа.
Отсутствует единое мнение относительно общей продолжительности лечения, однако в силу высокой вероятности раннего рецидива при преждевременном прекращении лечения пациенту следует назначать прием поддерживающей дозы ГКС не менее 3 мес после достижения полного ответа (определяется на основе нормализации Hb без признаков активного гемолиза). За исключением пациентов детского возраста, не рекомендуется назначать преднизон в режиме через день до прекращения лечения.
Действие ГКС может занять от нескольких дней до 2 нед, поэтому на начальных этапах аутоиммунной гемолитической анемии пациенту может потребоваться переливание крови, особенно в случае анемии тяжелой степени у маленьких детей или пожилых пациентов в целях поддержания «безопасного» уровня Hb.
Через 2-3 нед после начала лечения ГКС клинически значимый ответ наблюдается у 80-85% пациентов. За исключением тех немногих пациентов, которые демонстрируют рефрактерность к ГКС, основной проблемой в ходе лечения тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, с которой сталкиваются врачи, является то, что у ~50—60% пациентов подавление гемолиза находится в непосредственной зависимости от продолжения приема ГКС.
Таким образом, через несколько нед после отмены ГКС или даже во время лечения при снижении суточной дозы преднизона ниже порогового значения (суточная доза, как правило, составляет 10-15 мг и является дозой, которая связана с возникновением ряда побочных эффектов в отдаленном периоде времени) могут наблюдаться обострения рецидивов тепловой аутоиммунной гемолитической анемии.
В целом через год после начала заболевания только у 1/3 пациентов сохраняется полная ремиссия без лечения.
д) Лечение второй линии:
1. Ритуксимаб. Эффективность ритуксимаба, химерного моноклонального АТл, которое нацелено на антиген CD20 на В-лимфоцитах, впервые была продемонстрирована в рамках лечения рефрактерной тепловой аутоиммунной гемолитической анемии у детей с частотой ответа в рамках некоторых исследований до 100%. Кроме того, согласно результатам двух РКИ, у взрослых ритуксимаб демонстрирует статистически значимую эффективность в рамках лечения первичных тепловых аутоиммунных гемолитических анемий с общей частотой ответов 75% через 1 год.
Стандартная доза составляет 375 мг/м2 в виде в/в-инфузии 1 р/нед 4 нед, но допускается использовать другие схемы лечения, такие как фиксированные дозы 1000 мг с интервалом в 2 нед, которые используются в рамках лечения РА. Применение данного ЛП, как правило, демонстрирует хорошую безопасность, однако за редким исключением могут возникать нейтропения с поздним началом и инфекции, спровоцированные ослаблением иммунитета, например пневмония Pneumocystis jiroveci.
Результаты ретроспективного когортного исследования также свидетельствуют об эффективности и относительной безопасности ритуксимаба в рамках лечения иммунной цитопении, связанной с СКВ.
Совокупные данные, опубликованные в литературных источниках, выступают в пользу назначения ритуксимаба (вне зарегистрированного показания), если это представляется возможным, в качестве ранней терапии второй линии и перед спленэктомией пациентам с тепловой аутоиммунной гемолитической анемией, которые продемонстрировали полное или почти полное отсутствие ответа на ГКС, а также пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями, такими как СД, которые имеют высокий риск развития побочных эффектов в результате приема ГКС.
При введении ритуксимаба перед спленэктомией за 2 нед до его введения необходимо назначить пациенту вакцинацию против Streptococcus pneumoniae, Hib и/или Neisseria meningitidis, поскольку после его введения пациенту может потребоваться спленэктомия (конкретные рекомендации представлены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
2. Спленэктомия. Спленэктомия долгое время выступала в качестве предпочтительной терапии второй линии в случае пациентов с первичной тепловой аутоиммунной гемолитической анемией. Частота устойчивого ответа после спленэктомии составляет около 60-70%, однако до сих пор не обозначены какие-либо четкие прогностические факторы ответа. Периоперационный риск лапароскопической спленэктомии является низким и приемлемым: уровень смертности не превышает 1%. Частота возникновения наиболее опасных осложнений, даже после лапароскопической процедуры, низкая, однако риск развития генерализованного сепсиса и риск послеоперационных ТЭО, особенно в области висцеральных вен, непредсказуем.
По этой причине пациентам с тепловой аутоиммунной гемолитической анемией, которым предстоит спленэктомия, и особенно тем, у кого также выявили положительные антифосфолипидные АТл, рекомендуется назначать в периоперационный период гепарин. В настоящее время существуют достаточно противоречивые мнения относительно наилучшего времени для проведения спленэктомии, поскольку в ряде стран доступны такие альтернативы терапии, как ритуксимаб. Данную процедуру следует избегать или максимально возможно откладывать в случае детей в возрасте до 5-7 лет.
В случае же взрослых данную процедуру следует рассматривать как вариант лечения на ранних стадиях заболевания у пациентов, которые продемонстрировали отсутствие ответа на ГКС (или им потребовался прием более высоких и неприемлемых доз данных ЛП для поддержания хотя бы частичной ремиссии) и ритуксимаб.
3. Даназол. Назначение пациентам, которым требуется постоянный прием ГКС, даназола (более слабого аналога андрогена) 400-800 мг/сут может демонстрировать эффективность в рамках стратегии, подразумевающей продолжение приема ГКС у взрослых, которым для поддержания ремиссии необходимо принимать преднизон >15 мг/сут. Однако в силу его общих андрогенных побочных эффектов не рекомендуется его назначать пациентам женского пола, а его потенциальная токсичность для печени является ограничивающим фактором длительного приема данного ЛП также пациентами мужского пола.
е) Другие линии лечения. Иммуносупрессивные и цитотоксические препараты. У пациентов с рефрактерной тепловой аутоиммунной гемолитической анемией, которые продемонстрировали отсутствие ответа на спленэктомию и ритуксимаб, лечение по большей части основано на опыте и ретроспективных данных, опубликованных в литературных источниках, а не данных, полученных в результате контролируемых проспективных сравнительных исследований. В некоторых случаях наблюдалась эффективность азатиоприна, циклофосфамида и, в меньшей степени, циклоспорина и микофенолата мофетила.
При выборе ЛП следует опираться на соотношение эффективность/безопасность для каждого пациента. Назначение данных ЛП следует рассмотреть в рамках лечения пациентов, которые продемонстрировали отсутствие ответа на ритуксимаб и спленэктомию или не являются подходящими кандидатами для спленэктомии.
