а) Определение. Наследственный эллиптоцитоз характеризуется наличием эллиптических или овальных сигарообразных эритроцитов в мазках периферической крови (рис. В).
Мазки периферической крови при наличии нарушений формы эритроцитов. А. Наследственный сфероцитоз: малые сфероциты с практически отсутствующим просветлением в центральной части. В. Наследственный эллиптоцитоз: гладкие сигарообразные эллиптоциты. C. Наследственный пиропойкилоцитоз: выраженный микроцитоз, пойкилоцитоз, фрагментация эритроцитов и эллиптоцитов. D. Наследственный стоматоцитоз
б) Эпидемиология. Частота наследственного эллиптоцитоза составляет 1:2000-4000 человек. Истинная частота заболевания неизвестна: его клиническая тяжесть неоднородна, и у многих пациентов наследственный эллиптоцитоз протекает бессимптомно.
Бессимптомное течение заболевания особенно характерно для жителей Африки и Средиземноморья: эллиптоциты обеспечивают некоторую устойчивость к малярии. В некоторых частях Африки заболеваемость наследственным эллиптоцитозом приближается к 1:100.
в) Патофизиология. Основной дефект наследственного эллиптоцитоза — механическая хрупкость скелета мембраны эритроцита. Качественные и количественные дефекты мембранных белков эритроцитов при наследственном эллиптоцитозе затрагивают α-спектрин, β-спектрин, белок 4.1 и гликофорин С.
Большинство дефектов происходят в спектрине, основном структурном белке скелета мембраны эритроцитов. Альфа/бета гетеродимеры спектрина самоассоциируются в тетрамеры и олигомеры более высокого порядка. Они играют важную роль в стабильности мембраны и формы и функционировании эритроцитов. Большинство дефектов спектрина при наследственном эллиптоцитозе ухудшают способность димеров спектрина самоассоциироваться в тетрамеры и олигомеры, разрушая мембранный скелет.
Структурные и функциональные дефекты белка 4.1 нарушают контакт спектрина с актином в скелете мембраны. Варианты гликофорина С также дефицитны по белку 4.1. Патобиология образования эллиптоцитов при этих синдромах остается неизвестной.
Наследственный эллиптоцитоз генетически неоднороден, мутации могут располагаться в различных генетических локусах. Описано большое разнообразие мутаций в генах α-спектрина, β-спектрина, белка 4.1 и гликофорина С, включая точечные мутации, делеции и вставки генов, а также дефекты процессинга матричной РНК. У ряда особей одного и того же генетического фона выявили несколько мутаций. Это дает основания полагать, что у данных мутаций существует «эффект основателя».
Этот факт также подтверждает гипотезу о естественном отборе эллиптоцитоза, поскольку такие эритроциты придают некоторую устойчивость к малярии. Большинство случаев наследственного эллиптоцитоза наследуются по АуД-типу. Мутации de novo встречаются редко.
г) Клинические проявления. Клиническая картина наследственного эллиптоцитоза неоднородна — от бессимптомных носителей до пациентов с анемией тяжелой степени, угрожающей жизни. У большинства пациентов с наследственным эллиптоцитозом отсутствуют какие-либо симптомы, а заболевание диагностируется случайно во время тестирования на несвязанные с заболеванием расстройства.
Выявлены бессимптомные носители заболевания, у которых прослеживается тот же дефект молекулы, что и у родственника с наследственным эллиптоцитозом, но в мазках периферической крови отсутствуют нарушения. Продолжительность жизни эритроцитов снижается лишь у 10% пациентов. У пациентов с наследственным эллиптоцитозом и сниженной продолжительностью жизни эритроцитов наблюдаются симптомы гемолиза, анемии, спленомегалии и периодической желтухи.
У родителей многих из этих пациентов диагностирован наследственный эллиптоцитоз: следовательно, дети будут гомозиготами или компаунд-гетерозиготами по дефектам, унаследованным от каждого из родителей. У членов одной семьи, а также у больного в различные периоды времени может наблюдаться различная выраженность симптомов.
д) Наследственный пиропойкилоцитоз. Наследственный пиропойкилоцитоз — редкий вариант наследственной гемолитической анемии с характерной морфологией эритроцитов, определяемой в мазке периферической крови (рис. выше). Клиническая картина при наследственном пиропойкилоцитозе схожа с симптомами больных с тяжелыми ожогами.
Уже в младенчестве проявляется анемия тяжелой степени, и в мазке периферической крови прослеживаются характерные особенности: эллиптоциты, пойкилоциты, пикноциты и фрагментированные эритроциты. У таких пациентов часто наблюдается микросфероцитоз, а значение MCV снижено (50-70 фл). Основная часть популяции пациентов африканского происхождения. У родителя или брата/сестры 1/3 пациентов с наследственным пиропойкилоцитозом также диагностирован типичный наследственный эллиптоцитоз.
У родственников существуют аналогичные мутации в сайте самоассоциации спектрина. У пациентов с наследственным пиропойкилоцитозом с младенческого возраста наблюдаются гемолиз и анемия тяжелой степени, которые постепенно улучшаются, переходя в типичный наследственный эллиптоцитоз.
е) Диагностика. Отличительная черта наследственного эллиптоцито-за — сигарообразные эллиптоциты в мазке периферической крови (см. рис. В).
Количество нормохромных, нормоцитарных эллиптоцитов разнится, начиная от нескольких штук до 100%. Вероятность развития гемолиза никак не коррелирует с количеством эллиптоцитов. Также в мазке крови могут наблюдаться овалоциты, сфероциты, стоматоциты и фрагментированные эритроциты. В некоторых случаях присутствуют пикноциты. Эллиптоциты также могут сопровождать другие расстройства: мегалобластные анемии, гипохромные микроцитарные анемии (ЖДА и талассемия), миелодиспластические синдромы и миелофиброз. Но при других расстройствах эллиптоциты составляют <1/3 всех эритроцитов.
Выяснить природу данных нарушений можно по результатам сбора анамнеза и дополнительных лабораторных исследований. Результаты теста на осмотическую резистентность эритроцитов с использованием инкубированных проб крови в норме. При тяжелой степени наследственного эллиптоцитоза и наследственного пиропойкилоцитоза резистентность эритроцитов и связывание ЭМА снижаются.
Результаты других лабораторных показателей при наследственном эллиптоцитозе аналогичны обнаруживаемым при других типах гемолитических анемий. Это неспецифические маркеры повышенной выработки и разрушения эритроцитов. Количество ретикулоцитов <5%, но при тяжелой степени гемолиза может быть выше.
Как и в случае наследственного сфероцитоза, существует ряд специальных лабораторных процедур для изучения мембран эритроцитов у пациентов с наследственным эллиптоцитозом и наследственным пиропойкилоцитозом. Для постановки диагноза не требуется выполнять данные исследования, но они могут быть полезны при изучении проблемных случаев и выявлении лежащих в основе дефектов молекул.
ж) Лечение. Пациентам с наследственным эллиптоцитозом лечение не требуется. В редких случаях могут потребоваться переливания эритроцитсодержащих компонентов донорской крови. В случаях наследственного эллиптоцитоза и наследственного пиропойкилоцитоза тяжелой степени спленэктомия позволяет на некоторое время снизить тяжесть симптомов, поскольку селезенка - место секвестирования и разрушения эритроцитов.
Многие специалисты считают, что для пациентов с симптоматическим наследственным эллиптоцитозом или наследственным пиропойкилоцитозом применимы аналогичные показания для спленэктомии, как и для пациентов с наследственным сфероцитозом. После спленэктомии у пациентов с наследственным эллиптоцитозом или наследственным пиропойкилоцитозом увеличивается НЬ, снижается количество ретикулоцитов и улучшается общее состояние.
Руководящие принципы ухода за пациентами с наследственным эллиптоцитозом или наследственным пиропойкилоцитозом после спленэктомии аналогичны таковым у пациентов с наследственным сфероцитозом.
Во время острых заболеваний необходимо постоянно наблюдать за пациентом, чтобы выявить признаки декомпенсации. Пациентам следует периодически выполнять УЗИ для диагностики камней в желчном пузыре. Пациентам с гемолизом тяжелой степени следует назначить прием фолиевой кислоты на ежедневной основе.
