P.S. Соответствует клиническим рекомендациям (КР) по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитических анемий у взрослых. Национальное гематологическое общество, 2018.
а) Определение. Гемолитические анемии — это нарушения, для которых характерно укорочение продолжительности жизни зрелых эритроцитов в периферической крови, где скорость разрушения эритроцитов превышает способность эритропоэза костного мозга поддерживать нормальные уровни Hb и Ht.
В зависимости от причины гемолиз и ускоренное разрушение эритроцитов могут происходить в сосудистой сети (внутрисосудистый гемолиз) и/или в печени или селезенке (внесосудистый гемолиз).
Гемолитическая анемия может возникать вследствие внутреннего (внутриклеточного или интракорпускулярного) и часто генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов или составляющего элемента эритроцитов (структуры Hb или активности ферментов). Кроме того, гемолитическая анемия может возникнуть в результате воздействия внешних (внеклеточных или экстракорпускулярных) и обычно приобретенных факторов, в результате чего происходит повреждение мембраны эритроцитов.
К таким факторам относят иммунные, инфекционные или токсические (табл. 1).
Аутоиммунная гемолитическая анемия — это редкое приобретенное аутоиммунное заболевание, при котором аутоАТл, направленные на АГн мембран аутологичных эритроцитов, приводят к их ускоренному разрушению. Таким образом, диагноз аутоиммунная гемолитическая анемия ставят на основании положительного результата прямого антиглобулинового теста, также известного как прямая реакция Кумбса, и подтверждения отсутствия какой-либо другой наследственной или приобретенной причины гемолиза.
При аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз, как правило, является внесосудистым, однако на первых этапах развития заболевания могут присутствовать некоторые признаки сопутствующего внутрисосудистого гемолиза. Помимо аутоиммунной гемолитической анемии существуют другие причины развития иммуноопосредованных гемолитических анемий, не связанные с аутоАТл (лекарственные гемолитические анемии; посттрансфузионные гемолитические реакции, связанные с аллоАТл, а также другими более сложными механизмами).
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — редкое и потенциально опасное для жизни приобретенное клональное заболевание крови, проявляющееся в виде патологических изменений эритроцитов, в силу чего они становятся аномально чувствительными к активации комплемента.
Возникающий в результате таких отклонений хронический внутрисосудистый гемолиз является отличительной чертой классической гемолитической формы заболевания, причем большинство ее клинических проявлений обусловлены высвобождением свободного Hb.
б) Эпидемиология. Аутоиммунная гемолитическая анемия может возникать у детей (в основном в возрасте до 5 лет) и у взрослых. Общая (без поправки на возраст) заболеваемость ежегодно составляет ~1—3:100 000 человек. Среди детей данное заболевание чаще диагностируют у мальчиков, а среди взрослых соотношение заболеваемости Ж/М составляет от 1,5 до 2.
Превалирующий возраст взрослых пациентов — старше 40 лет, а пик заболеваемости приходится на седьмое десятилетие. Такое возрастное распределение может быть связано с увеличением частоты лимфопролиферативных ЗНО у пожилых людей, в силу чего с возрастом наблюдается увеличение частоты развития вторичной по отношению к лимфоме аутоиммунной гемолитической анемии. Как правило, аутоиммунная гемолитическая анемия развивается спонтанно, но иногда (главным образом у детей) данное заболевание может возникать вследствие такого основного заболевания, как наследственный первичный иммунодефицит.
Аутоиммунная гемолитическая анемия обычно возникает в виде изолированной иммунной цитопении, но иногда может являться результатом или сопровождаться иммунной тромбоцитопенией и/или аутоиммунной нейтропенией при наличии синдрома Эванса. Около 70-80% всех случаев аутоиммунной гемолитической анемии (и почти 90% среди всех случаев у детей) приходится на так называемую тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — подтип аутоиммунной гемолитической анемии, который встречается крайне редко и почти исключительно у детей.
Данный тип аутоиммунной гемолитической анемии, по сути, представляет собой противоположность болезни холодовых агглютининов, которая встречается почти исключительно у взрослых старше 50 лет. Аутоиммунная гемолитическая анемия может быть первичной (идиопатическая) или связанной с основным заболеванием или нарушением (вторичная).
в) Патофизиология. Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии представляет собой сложный многоэтапный процесс, в который вовлечены не только аутоАТл, но и различные эффекторы иммунной системы, включая систему комплемента и макрофаги, а также В- и Т-лимфоциты. Несмотря на частичное понимание механизмов, приводящих к гемолизу (в первую очередь задействованы АТл-зависимая клеточная цитотоксичность и комплементзависимая цитотоксичность), механизмы, приводящие к нарушению аутотолерантности, изучены лишь в небольшой степени с использованием моделей мышей.
Антиэритроцитарные аутоАТл класса IgG обеспечивают разрушение эритроцитов вне кровотока (внесосудистый гемолиз). Напротив, когда в процесс вовлечены литические компоненты системы комплемента, разрушение эритроцитов обычно происходит непосредственно в кровотоке (внутрисосудистый гемолиз) и/или в печени.
Как правило, при тепловой аутоиммунной гемолитической анемии аутоАТл к эритроцитам относятся к изотипу IgG1. Они способны связываться с Fc-рецептора IgG макрофагов, в силу чего внесосудистый гемолиз происходит главным образом в РЭС селезенки. Выделяют следующие АТл к аутоАГн на мембранах эритроцитов (в порядке уменьшения частоты): 1) пептиды системы Rh (около 1/3 случаев); 2) белок полосы 3 и 3) гликофорин А, гликопротеин мембраны эритроцитов.
В других случаях АТл обладают специфичностью к АГн в системе групп крови Келл или Даффи и очень редко — к АГн системы AB0.
В <10% случаев тепловой аутоиммунной гемолитической анемии специфичность аутоантител не удается определить. В отличие от тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, холодовые агглютинины являются аутоАТл класса IgM, которые при низких температурах вступают в реакцию с полисахаридами на поверхности эритроцитов и главным образом с АГн i и I и реже с гликопротеином Рг и сиалированными полисахаридами. Холодовые агглютинины, связанные с инфекцией Mycoplasma pneumoniae, обладают анти-1-специфичностью, а связанные с инфекционным мононуклеозом — анти-i-специфичностью.
При болезни холодовых агглютининов они почти всегда являются анти-1-моноклональными АТл класса IgM с тяжелой цепью VH4-34, формой тяжелой цепи АГн-связывающей поверхности, которая способствует прикреплению к полисахаридам.
г) Лекарственная иммунная гемолитическая анемия. Существует несколько механизмов, посредством которых ЛС может вызывать гемолитическую анемию. Истинные лекарственные аутоиммунные гемолитические анемии встречаются крайне редко. Многие ЛС или их метаболиты могут способствовать появлению АТл к этим ЛС. ЛС, которые образуют ковалентные связи с мембранными белками эритроцитов, могут связывать АТл к ЛС с поверхностью эритроцитов, способствуя положительному результату прямого антиглобулинового теста и в некоторых случаях инициируя опосредованное АТл разрушение эритроцитов.
Другие ЛС, такие как цефалоспорины, могут связываться с мембранами эритроцитов и неспецифически поглощать IgG из плазмы. В этих случаях АТл к ЛС будут отсутствовать. Диагноз иммуноопосредованной гемолитической анемии, вызванной ЛС, следует рассматривать в следующих случаях: пациент ранее принимал ЛС, которые могли стать причиной развития гемолитической анемии; у пациента наблюдается острый комплемент-опосредованный гемолиз; на поверхности эритроцитов обнаруживаются только компоненты комплемента или сыворотка пациента вступает в реакцию с эритроцитами в присутствии таких ЛС.
Некоторые ЛС могут стать причиной появления истинных аутоАТл к эритроцитам. Аналогичными свойствами, причина которых до сих пор неизвестна, обладают флударабин (аналог пуриновых нуклеозидов, используемый в рамках лечения хронического лимфолейкоза), а также моноклональные АТл к ФНО-α (инфликсимаб и адалимумаб), Т-клеткам (алемтузумаб), интегрину α-4 (натализумаб) и рецептору IL-2 (даклизумаб). Примечательно, что отсутствует какой-либо определенный способ отличить лекарственную аутоиммунную гемолитическую анемию от первичной.
В недавнее время сообщили о ряде случаев иммунной цитопении, включая тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, вызванных ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-CTLA4; моноклональные АТл анти-PDl и анти-PD-L1), которые в настоящее время используются в лечении рака.
