Возбудитель сибирской язвы — Bacillus anthracis, спорообразующая грамположительная аэробная или факультативно анаэробная палочка. Хотя в первую очередь это заболевание животных (зооноз), сибирская язва была разработана в качестве биологического оружия в нескольких государствах в XX в. и использована для биотерроризма в США в 2001 г., когда споры рассылали по почте.
а) Этиология. Бактерия — большая (1-1,5 на 3-5 мкм) грамположительная палочка. Растет на агаре с овечьей кровью в течение 24 ч, 2-5-миллиметровые колонии имеют вид «матового стекла» с вязкой консистенцией «взбитого яичного белка», зона гемолиза отсутствует, образуют овальные центральные и субтерминальные споры, имеют капсулу, которую можно визуализировать при окрашивании индийскими чернилами.
б) Эпидемиология. Заражение человека В. anthracis часто связано с зоонозным источником, таким как крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы и другие животные. Мясо, кости, шкуры и шерсть — также источники инфекции.
Споры сохраняются в почве в течение многих лет. Они попадают в организм человека или животного, затем переходят в вегетативную форму В. anthracis и вызывают заболевание. ВОЗ предоставляет онлайн-базу данных эпидемиологии сибирской язвы по всему миру вместе с рекомендациями по борьбе с этой инфекцией у животных, человека и в окружающей среде.
Систематический обзор мировой медицинской литературы показал, что в период с 1900 по 2005 г. зарегистрировано по крайней мере 82 случая легочной формы сибирской язвы. Эти 82 случая включили 18 пациентов из США с естественным заражением, связанным с животными, до 2000 г. и 11 пациентов с легочной формой сибирской язвы, связанной с биотерроризмом в 2001 г.
Помимо этих 82 случаев, был зафиксирован 41 случай легочной формы сибирской язвы, подтвержденной гистологическими и микробиологическими исследованиями, во время вспышки 1979 г. в Свердловске, связанной со случайным выбросом спор с подветренной стороны на военном объекте.
Естественно приобретенные легочная или желудочно-кишечная формы сибирской язвы у человека диагностируются крайне редко. В последние годы легочная форма сибирской язвы была связана со спорами на шкурах животных, из которых изготавливают барабаны. Желудочно-кишечная форма сибирской язвы ассоциирована с употреблением в пищу мяса инфицированных животных.
Важно отметить, что В. anthracis не передается от человека к человеку аэрогенным путем. Только в четверти случаев легочных форм, подтвержденных во время аутопсии, имелись какие-либо признаки пневмонии, в частности острой геморрагической пневмонии. У всех были характерный геморрагический лимфаденит средостения, отек и плевральный выпот, вызванные первичным вдыханием спор. Заражение путем реаэрозолизации может происходить даже на открытом воздухе или в офисных помещениях.
Наиболее частая форма сибирской язвы — кожная форма. Традиционный путь передачи — прямой контакт с инфицированными животными или зараженными продуктами животного происхождения. Необъяснимые случаи кожной формы сибирской язвы могут быть первым признаком преднамеренного распространения спор.
С 2009 по 2010 г. в Европе, в первую очередь в Соединенном Королевстве, было выявлено не менее 80 подтвержденных или вероятных случаев сибирской язвы у людей, употреблявших героин инъекционно. С 2012 по 2013 г. было зарегистрировано еще как минимум 14 случаев заболевания, снова в Соединенном Королевстве, а также в Дании, Франции и Германии.
Новый термин «инъекционная форма сибирской язвы» был введен в связи с описанным путем заражения и характерной клинической картиной в виде тяжелого поражения мягких тканей в месте инъекции, а иногда — генерализованного заболевания. Единственный штамм В. anthracis во время этих вспышек наиболее точно соответствовал штамму, выделенному от козы в Турции, в связи с чем можно предположить, что источником этих спор в Европе мог быть героин, нелегально привезенный из Афганистана или Пакистана в шкурах животных.
в) Патобиология. Циркулирующие инкапсулированные цепи В. anthracis застревают в капиллярной сети легких. Это объясняет, почему легкие всегда являются конечной мишенью при заражении человека, независимо от первоначального пути инфицирования в модели на мышах.
Основные факторы вирулентности В. anthracis включают два бинарных токсина, отечный фактор и летальный фактор, а также его антифагоцитарную поли-d-глутаминовую кислоту капсулы. Отечный токсин состоит из отечного фактора, связанного с третьим компонентом токсина сибирской язвы, протективным АГн. Точно так же летальный токсин состоит из летального фактора, связанного с протективным АГн.
Эти три компонента токсина, отечный фактор, летальный фактор и протективный АГн, кодируются одной плазмидой (рХ-01). Антифагоцитарная капсула кодируется второй плазмидой (рХ-02). Для развития заболевания необходимы обе плазмиды.
Патогенез сибирской язвы объясняется в первую очередь двумя бинарными токсинами. Но в последнее время важную роль в патогенезе характерных сердечных и внутрисосудистых нарушений, кровотечений и шока отводят как токсиновым, так и нетоксиновым компонентам. Нетоксиновые компоненты включают пептидогликановую часть клеточной стенки бактерии и нетоксиновые металлопротеиназы. При этом подавление врожденного и приобретенного иммунного ответа происходит за счет активности как токсинов, так и антифагоцитарной капсулы.
Подобным образом модель сепсиса вместо токсиновой модели была предложена для объяснения высокой летальности при легочной форме сибирской язвы. В данной модели сепсиса основная роль сибиреязвенного токсина состоит в подавлении иммунного ответа в отношении вегетативных форм, тем самым способствуя массивности бактериемии и последующему развитию шока, полиорганной недостаточности и смерти.
Летальный токсин — металлопротеиназа и ингибитор сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы. Он вызывает нарушения свертываемости крови, гемолиз и геморрагии, что характерно для легочной формы сибирской язвы. Неизвестно, способствовал ли летальный токсин возникновению васкулитов, о которых сообщалось во время вспышки заболевания в Свердловске в 1979 г. Отечный токсин способствует образованию типичной «студенистой» жидкости в средостении и БП, а также выраженного отека, который наблюдают при кожной и инъекционной формах сибирской язвы.
Данный механизм обусловлен избыточным образованием циклического АМФ из аденозинтрифосфата под действием отечного токсина, действующего подобно аденилатциклазе. Результат — нарушение водного и кальциевого обмена с выраженным отеком.
г) Клинические проявления. Основные клинические проявления сибирской язвы — легочные, кожные, желудочно-кишечные, постинъекционные и менингеальные — связаны с путями распространения В. anthracis в организме: вдыхание, контакт, проглатывание или инъекция (например, через зараженный героин).
Легочная форма сибирской язвы почти всегда вызывает развитие геморрагического медиастинита, студневидного отека и ↑ ЛУ средостения, что, в свою очередь, приводит к ↑ объема средостения, а также образованию плеврального выпота из-за нарушения нормального лимфотока и дренажа в средостении и скопления лимфы в пределах средостения. Такой плевральный выпот может быть объемным, кровянистым и рецидивирующим, если его периодически не дренировать с помощью плевральной пункции или трубки.
Было обнаружено, что такой выпот способствовал развитию ДН во время вспышки заболевания в Свердловске в 1979 г., отчасти из-за сдавления паренхимы легких и нарушения газообмена. Тогда плевральную полость дренировали не через дренажную трубку, а методом плевральной пункции, и в полость вводили АБ. Тем не менее почти при каждой аутопсии вследствие легочной формы сибирской язвы был обнаружен плевральный выпот большого объема (в среднем 1776 мл). Хотя об этом не было известно ни в 1979, ни в 2001 г., плевральный выпот может служить резервуаром для токсина.
Наличие токсина в плевральном выпоте не исследовали вплоть до 2006 и 2011 г. (два случая в США). Сообщалось о высоком уровне летальности.
На РОГК во многих случаях определялись легочные инфильтраты. Так, хотя и существует мнение, что легочная форма сибирской язвы не вызывает пневмонию, эти рентгенологические данные являются важными в диагностике сибирской язвы: часто можно наблюдать не только расширение средостения и образование плеврального выпота, но и легочные инфильтраты. Легочные инфильтраты на РОГК, независимо от того, интерпретируются они как пневмония или нет, не исключают диагноз легочной формы сибирской язвы.
В 2005 г. была опубликована новая система трех стадий клинического течения легочной формы сибирской язвы (табл. 1), в которую добавлена промежуточная прогрессирующая стадия, основанная на клинических, микробиологических и рентгенологических данных, полученных при обследовании 11 пациентов в 2001 г. Раньше этих пациентов относили к поздней стадии, смертельный исход для них считался почти неизбежным.
Важно отметить, что всем шести пациентам, пережившим случаи сибирской язвы в 2001 г., быстро назначали лечение, в том числе дренирование плевральной полости на промежуточной прогрессирующей стадии.
Хотя в 2001 г. ни один из пяти пациентов, находившихся на поздней молниеносной стадии, не выжил, два американских пациента в 2006 и 2011 г. выжили, хотя им и потребовалась ИВЛ, что автоматически считается поздней молниеносной стадией. Помимо стандартной терапии, они получали сибиреязвенный антитоксин, который отсутствовал в 2001 г.
Самый короткий инкубационный период, зарегистрированный микробиологически или гистологически, составил 4 дня. Диапазон составляет 4-43 дня. Возможно, инкубационный период бывает короче, но такие случаи не были описаны в англоязычной литературе.
Случаи кожной формы составляют 95% всех случаев заболевания сибирской язвой. Инкубационный период составляет 1-12 дней. Подобно трем клиническим стадиям легочной формы сибирской язвы, можно выделить три стадии кожной формы сибирской язвы: 1) начальная зудящая папула, прогрессирующая до 2) центрального везикулезного или буллезного поражения с перифокальным отеком без возникновения ямки при надавливании, и, наконец, 3) некротическое и геморрагическое основное поражение, которое превращается в классический безболезненный струп с перифокальным отеком.
Разрешение заболевания может занять до 2 мес. Болезнь способна прогрессировать даже при назначении соответствующих АБ. Во время террористических атак 2001 г. с рассылкой писем, содержащих споры сибирской язвы, некоторые кожные поражения первоначально считались следствием укусов коричневого паука-отшельника. Такие укусы, как правило, достаточно болезненны, в отличие от поражений при сибирской язве.
В противоположность кожной форме сибирской язвы инъекционная форма сибирской язвы, первоначально описанная у европейских пациентов, употреблявших зараженный спорами героин, обычно не вызывает образования струпа с черной коркой, может быть болезненной и проявляться тяжелыми нарушениями со стороны ЖКТ или ЦНС, быстро приводящими к летальному исходу.
Согласно официальному докладу организации Health Protection Scotland 2011 г., врачам следует подозревать инъекционную форму сибирской язвы у лиц, употребляющих героин, при наличии одного из следующих проявлений: 1) тяжелая инфекция мягких тканей, включая некротизирующий фасциит и целлюлит/абсцесс, особенно при наличии выраженного отека (рис. ниже); 2) признаки сепсиса, даже при отсутствии очевидной инфекции мягких тканей; 3) менингит или субарахноидальное кровоиз-лияние/геморрагический инсульт.
Пример поражений при инъекционной форме сибирской язвы
Желудочно-кишечную форму сибирской язвы подразделяют на орофарингеальную и кишечную. При орофарингеальной форме ↑ шейные ЛУ, инкубационный период может занимать от 2 ч до 6 дней. Поражения, локализованные в ротовой полости, могут изъязвляться. Они также могут прогрессировать, вызывая образование белой псевдомембраны с дисфагией и охриплостью голоса.
Кишечная форма имеет три стадии, очень похожие на клинические стадии легочной и кожной формы сибирской язвы: 1) продромальная фаза с лихорадкой, недомоганием и иногда обмороком, за которой следует 2) прогрессирующая фаза с болями в животе, тошнотой, рвотой, вздутием живота, асцитом и выраженной слабостью, и, наконец, 3) молниеносная фаза с быстро увеличивающимся объемом БП и нарастающим асцитом, приступами боли в животе и шоком.
Следует отметить, что у выжившей пациентки из США с желудочно-кишечной формой сибирской язвы в 2010 г. было дренировано >50 л асцитической жидкости в течение курса лечения АБ и сибиреязвенным антитоксином.
Сибиреязвенный менингоэнцефалит может возникать в сочетании с любыми другими проявлениями легочной, кожной, желудочно-кишечной или инъекционной формы сибирской язвы. При этом, как правило, известны входные ворота инфекции. Могут развиться геморрагический инсульт, васкулит, субарахноидальное кровоизлияние. При сибиреязвенном менингите в ликворе часто присутствует кровь.
При вскрытии обширное кровоизлияние придает мозговым оболочкам характерный макроскопический вид, который называют «шапочкой кардинала». При такой форме сибирской язвы смертельный исход наступает в 95% случаев.
д) Диагностика. При подозрении на сибирскую язву кровь для микробиологического посева и более новых методов исследования на наличие сибиреязвенного токсина (при их доступности) необходимо брать до назначения АБ. Отметим, что при посеве крови пациентов с легочной формой сибирской язвы большие грамположительные палочки вырастают в течение 24 ч. Учитывая такой высокий уровень бактериемии, удивительно, что даже при однократном приеме соответствующего АБ посев крови может быть отрицательным, поэтому необходимо брать материал для исследования до назначения лечения.
Результаты тестов на наличие токсинов могут быть положительными после начала приема АБ, но в настоящее время эти методы все еще находятся на стадии исследования. Не следует выполнять посев материала, полученного из носоглотки, в качестве рутинного клинического диагностического теста, поскольку при вдыхании спор может быть получен отрицательный результат. Тем не менее посев материала из носоглотки может быть полезен с эпидемиологической точки зрения в рамках общей оценки объема воздействия спор.
Если предполагается выполнение исследования на наличие В. anthracis, в микробиологической лаборатории выполняют три теста в боксе биологической безопасности. Это тесты на подвижность (бактерии неподвижны), каталазу (положительный результат) и гемолиз (отрицательный результат). Если данные признаки обнаружены, образец отправляют в референсную лабораторию, где наличие возбудителя В. anthracis выявляют с помощью метода ПЦР, а γ-фаговый лизис инкапсулированных бактерий подтверждает результат. Также доступны несколько тестов на наличие АТл, но на самой ранней стадии заболевания результат, скорее всего, будет отрицательный.
В настоящее время ряд тестов на наличие сибиреязвенного токсина (например, на наличие летального фактора, отечного фактора или протективного АГн) находится на стадии разработки. Они должны давать положительные результаты на ранней стадии заболевания, даже после назначения АБ, а также могут иметь прогностическое значение. Эти тесты доступны в США только через CDC.
КТ ОГК без контрастирования может быть дополнительным диагностическим исследованием при легочной форме сибирской язвы. КТ обладает большей чувствительностью, чем РОГК, для визуализации характерной аденопатии средостения в виде гиперденсных образований, которая вызывает расширение средостения и плевральные выпоты. Гиперденсивность соответствует кровоизлиянию в ЛУ и дифференцирует легочную форму сибирской язвы от туляремии, гистоплазмоза, туберкулеза, саркоидоза и большинства других заболеваний, при которых Т ЛУ средостения и корня легкого.
Для сибиреязвенного менингита характерен нейтрофильный и геморрагический плеоцитоз. Очень большие грамположительные палочки в ликворе отличают сибиреязвенный менингит от менингитов другой этиологии, например вызванных более мелкими Listeria monocytogenes. В февральском выпуске 2014 г. онлайн-журнала «Emerging Infectious Diseases» CDC опубликовал свои первые официальные обновленные после 2001 г. рекомендации по диагностике, профилактике, лечению и ведению сибирской язвы.
Новые диагностические рекомендации включают в себя люмбальную пункцию при поступлении в отсутствие противопоказаний, поскольку рекомендации по лечению частично основаны на том, был ли исключен менингит.
