Листериоз представляет собой передающуюся с пищей инфекцию, вызываемую грамположительной палочкой Listeria monocytogenes. У большинства пациентов имеются нарушения клеточно-опосредованного иммунитета, которые могут проявляться жизнеугрожающей бактериемией или менингитом. Вместе с тем у исходно ЗЛ могут возникать явления самоограничивающегося гастроэнтерита.
а) Этиология. Возбудитель широко распространен в природе, L. monocytogenes может быть обнаружена в почве, на растениях и в испражнениях здоровых млекопитающих, включая человека. Она вызывает заболевание у животных, преимущественно стадных, и у человека. Микроорганизмы были выделены из многих пищевых продуктов, в том числе сырых, включая сырое молоко, рыбу, птицу и мясо.
В отличие от других передающихся с пищей возбудителей, L. monocytogenes растут при температуре холодильника.
б) Эпидемиология. Неперинатальный листериоз почти всегда возникает в результате передачи инфекции с пищей. Листериоз является относительно редким заболеванием пищевого происхождения (~1% случаев в США), но показатели смертности составляют 16-20% (второе место после Vibrio vulnificus с показателями 35-39%), и он вызывает 19-28% всех смертельных исходов, связанных с приемом пищи.
Были зарегистрированы вспышки заболевания, связанные с употреблением салатов из капусты, молока, мягких сыров, мороженого, готовых к употреблению продуктов из свинины, продуктов мясной кулинарии, хот-догов, копченой рыбы, сливочного масла, бобовых, салатов, тако, начос и мускусной дыни. В 2011 г. зараженные L. monocytogenes мускусные дыни стали причиной наиболее смертоносной вспышки передающейся с пищей инфекции в истории США, охватившей 28 штатов, со 146 заболевшими и 30 умершими (летальность — 21%).
В 2017-2018 гг. в Южной Африке была отмечена крупнейшая из когда-либо зарегистрированных вспышка листериоза с количеством лабораторно подтвержденных случаев >1000, числом летальных исходов >200 и показателем летальности 29%.
В США листериоз является заболеванием, регистрируемым на национальном уровне. CDC установили сеть общественного 30 и лабораторий по контролю пищевых продуктов PulseNet (URL: www.cdc.gov/pulsenet/), использующих гель-электрофорез в импульсном поле для разделения пищевых патогенов на подтипы с целью быстрого выявления кластеров заболевания, объединенных общим источником.
В настоящее время ежегодная частота листериоза составляет 0,29:100 000 населения с общим ежегодным количеством случаев 1700 и числом летальных исходов около 350. Чаще всего подвергаются инфицированию новорожденные и взрослые старше 60 лет. Беременные женщины составляют 14% всех заболевших; другие взрослые с повышенным риском развития инвазивного листериоза (бактериемия, менингит) включают пациентов с гематологическими ЗНО, СПИДом, после трансплантации солидных органов, с избытком железа, наличием в анамнезе терапии ГКС или ЛП против ФНО. Риск инфекции повышают ИПП.
Однако >1/4 случаев инвазивного листериоза возникает у практически ЗЛ преимущественно >60 лет.
в) Патобиология. L. monocytogenes попадают в организм человека через кишечник, чаще всего после употребления инфицированной пищи. Бактерии вызывают свое поглощение клетками ЖКТ и макрофагами. Иногда способствовать инвазии может инфекционное или механическое повреждение ЖКТ. Передача инфекции от матери ребенку происходит трансплацентарно или через инфицированные родовые пути.
Внутри клетки-хозяина бактерии заключаются в фаголизосому, но в результате выработки экзотоксина под названием «листериолизин О» они разрушают мембрану фаголизосомы и выходят в цитоплазму. Листериолизин О, основной фактор вирулентности, вырабатывают все патогенные штаммы L. monocytogenes. В цитоплазме листерии активно делятся, мигрируют к периферии клетки в результате клеточной полимеризации актина клетки-хозяина, затем выдавливают клеточную мембрану для формирования псевдоподий, которые захватываются прилегающими клетками-хозяевами.
Таким способом бактерия перемещается от клетки к клетке и повторяет свой жизненный цикл, не подвергаясь воздействию АТл или комплемента. После инвазии через ЖКТ листерии могут диссеминировать гематогенным путем по организму человека, но особую тропность демонстрируют к ЦНС. Редко листерии могут распространяться внутри аксонов, через ЧМН достигая ЦНС; такой тип проникновения в ЦНС может вызвать ромбэнцефалит (инфекцию ствола ГМ).
Иммунитет к листериозу в основном регулируется клеточно-опосредованным компонентом иммунной системы. Инфекция L. monocytogenes вызывает выраженный CD8 Т-клеточный ответ, играющий важнейшую роль в подавлении первичной инфекции и обеспечении иммунной защиты от реинфекций. У пациентов после спленэктомии или с нарушениями только гуморального иммунитета или лейкоцитов риск развития инфекции не повышен.
г) Клинические проявления. Инкубационный период инвазивного листериоза (время от употребления зараженной пищи до начала заболевания) в среднем составляет 11 дней, в 90% случаях он находится в пределах 28 дней. Инвазивный листериоз у ИКП чаще всего проявляется бактериемией без явного источника инфекции. В таких случаях жалобы пациентов носят неспецифический характер и включают лихорадку, недомогание, миалгии и боли в спине.
Бактериемия представляет форму инвазивного листериоза, осложняющего течение беременности. Инфекции ЦНС во время беременности при отсутствии других факторов риска встречаются крайне редко. Листериоз при беременности может привести к самопроизвольному аборту или сепсису новорожденного, однако раннее начало АБТ позволяет родить здорового ребенка. Эндокардит, вызванный L. monocytogenes, может поражать как нативные, так и протезированные сердечные клапаны с высокой частотой септических осложнений.
Эндокардит, но не сама по себе бактериемия, может служить признаком наличия ЗНО толстой кишки; во всех случаях листериозного эндокардита рекомендовано выполнение колоноскопии.
У лиц с бактериемией L. monocytogenes возможно развитие инфекции ЦНС (нейролистериоз), чаще всего менингита. Листерии предрасположены к инфицированию тканей ГМ, так же как и мозговых оболочек, и, в отличие от других бактериальных причин менингита, они нередко вызывают энцефалит или абсцесс ГМ. Листериозные абсцессы ГМ сопровождаются бактериемией почти во всех случаях и менингитом в 1/4 случаев; кроме того, абсцессы часто располагаются субкортикально.
L. monocytogenes являются самой частой причиной бактериального менингита у пациентов с лимфомами, у пациентов после трансплантации органов, а также получавших лечение ГКС независимо от причины. У заболевших обычно отмечают классические симптомы острого менингита, но в 60% случаев начало может быть подострым (> 24 ч). Ригидность затылочных мышц отсутствует в 20% случаев.
Очаговые неврологические проявления, такие как атаксия, тремор, миоклонус и судороги, могут наблюдаться в соответствии с тропизмом Listeria к ткани ГМ. Окрашивание по Граму СМЖ выявляет мелкие грамположительные палочки только в 1/3 случаев. Содержание глюкозы в СМЖ в пределах нормальных значений регистрируют в >60% случаев; мононуклеарные клетки преобладают у 30%.
Листериозный ромбэнцефалит является редкой формой листериозного энцефалита, поражающего ствол ГМ, и, в отличие от других форм листериозных инфекций, обычно развивается у ЗЛ. Типичная клиническая картина представлена двухфазным заболеванием, продромальный период которого включает лихорадку, головную боль, тошноту и рвоту. Он продолжается около 4 дней, после чего резко возникают асимметричные нарушения функции ЧМН, мозжечковых функций, развитие гемипареза, или гемисенсорного дефицита, или их комбинации.
ДН развивается у ~40% пациентов. Ригидность затылочных мышц отмечают в 1/2 случаев, изменения показателей СМЖ выражены умеренно, положительные результаты посевов имеют около 40% случаев. Бактериемию выявляют у ~2/3 пациентов. Лучевая диагностика ромбэнцефалита методом МРТ превосходит КТ. Летальность высокая, у выживших часто остаются тяжелые неврологические нарушения.
Локализованная инфекция может возникнуть в результате гематогенного обсеменения (абсцесс печени, септический артрит) или, значительно реже, в результате прямого контакта (папулезно-пустулезная сыпь, конъюнктивит). Костно-суставной листериоз главным образом поражает протезированные суставы, возникает у ИКП и для лечения требует удаления протеза.
Документально подтвержденные сообщения о вспышках инфекции пищевого происхождения показали, что поступление внутрь значительного количества бактерий L. monocytogenes может вызвать самоограничивающееся заболевание, проявляющееся лихорадкой, ознобом, кишечными спазмами, иногда тошнотой и рвотой. Симптомы развиваются в течение 1-2 дней и сохраняются около 2 дней.
д) Дифференциальная диагностика. Клинические ситуации, при которых можно заподозрить листериоз, включают следующие.
• Сепсис или менингит новорожденных.
• Менингит или энцефалит у пациентов с подострым течением при наличии ЗНО системы крови; СПИД; трансплантации органов в анамнезе; иммуносупрессии вследствие приема ГКС, а также ЛП против ФНО; или у пациентов в возрасте >50 лет.
• Одновременное развитие менингита и энцефалита.
• Подкорковый абсцесс ГМ.
• Лихорадка во время беременности.
• В образцах крови, СМЖ и других обычно стерильных сред обнаруживают «дифтероиды» при окрашивании по Граму или при посеве.
• Вспышки фебрильного гастроэнтерита пищевого происхождения, когда при стандартных посевах идентифицировать патоген не удается.
ДД листериозной инфекции ЦНС включает более распространенные причины бактериального менингита и абсцесса ГМ; вялотекущий листериозный менингит или ромбэнцефалит могут имитировать туберкулез ЦНС.
е) Лабораторная диагностика. Диагноз листериоза основывается на результатах посевов проб из обычно стерильных сред, таких как кровь или СМЖ. Лабораториям следует соблюдать осторожность, поскольку L. monocytogenes могут быть ошибочно приняты за дифтероиды, стрептококки или энтерококки. Специальные посевы кала рекомендуют только тогда, когда во время острого гастроэнтерита результаты стандартных посевов отрицательные; у многих людей имеется кишечная колонизация L. monocytogenes без инвазивного заболевания.
Лабораторию следует предупредить о подозрении на листериозную инфекцию в связи с малой вероятностью выявления микроорганизма при посеве на стандартную среду.
Серологическое тестирование (АТл к листериолизину О) при инвазивном заболевании малоинформативно, но может быть полезно для ретроспективной идентификации вспышек фебрильных гастроэнтеритов, связанных с пищей, при отрицательных результатах стандартных посевов. Анализ в режиме реального времени ПЦР при исследовании СМЖ для определения гена hly, который кодирует листериолизин О, оказался полезен в диагностике листериоза ЦНС, в том числе когда результаты стандартных посевов были отрицательными, но это исследование еще не доступно для широкого применения.
Полногеномное секвенирование используют для совершенствования верификации вспышек листериоза и их расследования.
ж) Профилактика. Руководства по предупреждению листериоза аналогичны таковым при других заболеваниях, передающихся с пищей. В целом они сводятся к тщательному приготовлению пищи из сырых продуктов животного происхождения; тщательному мытью сырых овощей перед употреблением; раздельному хранению сырого мяса, овощей, приготовленных и готовых к употреблению блюд; отказу от употребления сырого (непастеризованного) молока или продуктов, из него приготовленных, а также к мытью рук, ножей и разделочных досок после каждого контакта с сырыми продуктами.
Людям с повышенным риском листериоза (ИКП в результате заболевания или медикаментозного лечения, беременные женщины и лица пожилого возраста) можно посоветовать отказаться от употребления мягких сыров, таких как фета, бри, камамбер, голубой сыр, а также от сыров в мексиканском стиле, таких как «Кесо Фреско». Безопасными являются твердые, плавленые, сливочные и домашние сыры, а также йогурт.
Оставшиеся продукты или полуфабрикаты, такие как хот-доги, следует готовить при высоких температурах. Лучше не употреблять блюда из кулинарии, такие как готовые салаты, мясо, сыры, или по крайней мере перед употреблением хорошо их разогреть, до появления пара.
Листериоз эффективно предупреждается триметопримом/сульфаметоксазолом, используемым для профилактики инфекции Pneumocystis у реципиентов при трансплантации органов, при иммуносупрессии ГКС или у инфицированных ВИЧ. Повторные эпизоды передачи неонатальной листериозной инфекции неизвестны, и интранатальная АБ-профилактика у женщин с перинатальным листериозом в анамнезе не рекомендуется.
За исключением трансмиссии инфекции от матери плоду, инфицирования от человека к человеку не происходит; в изоляции пациента нет необходимости. На предприятиях пищевой промышленности были изучены новые методы биоконтроля биопленок L. monocytogenes для предупреждения распространения микроорганизмов в производственных помещениях.
з) Лечение. Рекомендации по лечению инфекции, вызванной L. monocytogenes, основаны на результатах исследований in vitro, моделей у животных и клинических испытаний у небольшого количества пациентов. РКИ для доказательства большей эффективности одного ЛП по сравнению с другими не проводилось. Активность против L. monocytogenes показали многие АБ.
Клиническая эффективность имеет более существенное значение, чем результаты тестирования на чувствительность in vitro, поскольку цефалоспорины и другие ЛП, к которым бактерия, по-видимому, чувствительна, при клиническом применении оказываются неэффективными.
20% случаев бактериального менингита у людей >50 лет вызваны L. monocytogenes. Поэтому эмпирическая терапия бактериального менингита у всех взрослых >50 лет должна включать ампициллин или триметоприм/сульфаметоксазол, особенно при отсутствии сопутствующей пневмонии, отита или эндокардита, при которых можно предположить наличие другой причины, помимо L. monocytogenes. Цефалоспорины, широко применяющиеся при бактериальных менингитах, не следует использовать как монотерапию при подозрении на Listeria.
При подтвержденном листериозе в качестве ЛП выбора обычно рассматривается ампициллин. При менингите и эндокардите, а также у пациентов со значительным нарушением функции Т-клеток многие авторы на основании результатов исследований in vitro на моделях у животных для достижения синергизма рекомендовали добавление к ампициллину гентамицина. Лечение менингита должно продолжаться ≥3 нед; у пациентов с бактериемией без вовлечения ЦНС длительность лечения может составлять 2 нед.
Лечение эндокардита и абсцесса ГМ должно продолжаться >6 нед. Дозы, рассчитанные для лечения менингита, должны применяться для всех случаев инвазивного листериоза, даже при отсутствии нарушений со стороны ЦНС и показателей СМЖ.
У пациентов с гиперчувствительностью к пенициллину предпочтительно применение триметоприма/сульфаметоксазола. Он обладает бактерицидным действием, и его эффективность соответствует комбинации [ампициллин + гентамицин]. ЛП, от применения которых следует воздержаться вследствие неэффективности или возможности рецидивов, включают цефалоспорины, хлорамфеникол, тетрациклин, ванкомицин и эритромицин.
Французское национальное проспективное когортное исследование MONALISA выявило значительное снижение выживаемости у пациентов с нейролистериозом, получавших дополнительное лечение дексаметазоном.
Фактором вирулентности L. monocytogenes является железо, и клинически избыточные уровни железа представляют факторы риска листериозной инфекции. Следовательно, у пациентов с листериозом и дефицитом железа можно отложить восполнение железа до завершения АБТ.
и) Прогноз. Показатели летальности при листериозном менингите составляют до 25%, при этом они выше у пациентов с онкологическими заболеваниями. Показатели летальности при абсцессе ГМ и эндокардите составляют около 50%, при этом у выживших после абсцесса ГМ остаются тяжелые неврологические резидуальные нарушения.
