Дифтерия — острое инфекционное заболевание, вызванное токсигенной грамположительной палочкой Corynebacterium diphtheriae. Признак заболевания — наличие толстой, прочно прилегающей пленки в месте инфицирования. Возбудитель в первую очередь поражает слизистую оболочку носа, ротоглотки или гортани (дифтерия ДП). Редко может поражаться слизистая оболочка других органов (например, глаза, уха или гениталий).
В развивающихся странах распространены поражения кожи (кожная форма дифтерии). Всасывание токсина в кровь может привести к серьезным осложнениям — угрожающему жизни миокардиту или полиневриту.
а) Этиология. С. diphtheriae — представитель группы аэробных неподвижных неинкапсулированных неспорообразующих плеоморфных грамположительных палочек. Его название происходит от греч. когупее («утолщение»), которое описывает форму микроорганизма в окрашенных мазках, и diphtheria («кожица», «шкура»), характеризующего пленку.
Палочки рода Corynebacterium выстраиваются в группы параллельно друг другу и располагаются в форме китайских иероглифов. Существуют нетоксигенные и токсигенные штаммы С. diphtheriae.
Токсигенность появляется, когда нетоксигенный микроорганизм инфицирован β-фагом, несущим tox-ген, и данный ген экспрессируется. В Европе зарегистрированы нетоксигенные штаммы, несущие tox-ген (NTTB), с мутацией в А-субъединице гена, препятствующей экспрессии. С. diphtheriae имеет четыре биовара — gravis, mitis, intermediateus и belfanti, которые различаются строением колоний и биохимическими, а также гемолитическими реакциями.
Штаммы дифференцируют с помощью методов молекулярной диагностики. Штаммы Corynebacterium ulcerans, продуцирующие токсин, также могут вызывать классическое дифтериеподобное респираторное заболевание, включая токсические осложнения в виде периферических полиневритов.
б) Эпидемиология. Человек — единственный естественный резервуар С. diphtheriae, хотя иногда его выделяют от множества домашних и других животных. Передача происходит воздушно-капельным путем либо при прямом контакте с респираторными выделениями или кожными поражениями. Микроорганизм может выживать в течение недель и даже месяцев на поверхностях окружающей среды и в пыли, что делает возможным передачу через фомиты.
Большинство случаев инфицирования носа и ротоглотки, вызванных С. diphtheriae, могут самостоятельно разрешаться или приводить к бессимптомному носительству, при этом манифестное заболевание развивается только в одном из семи случаев. Бессимптомные носители — ключевое звено в распространении инфекции.
До введения массовой вакцинации дифтерия ДП преобладала в странах с умеренным климатом, причем пик заболеваемости приходился на зимний и весенний сезоны. У большинства населения естественный приобретенный иммунитет формировался к 15-16 годам. Кожная форма дифтерии более распространена в тропических странах, но ее роль в формировании иммунитета не изучена.
Вспышки кожной формы дифтерии встречаются в США и Европе, но в городских районах среди бездомных и людей, страдающих алкоголизмом. В европейских странах недавно описаны клинические случаи кожной формы дифтерии у людей, запрашивающих политическое убежище, и беженцев.
Иммунизация анатоксином дифтерийным [токсином, инактивированным формальдегидом (Формалином)] защищает от заболевания, но не предотвращает носительство. После внедрения вакцины в 1920-х гг., когда большинство пожилых людей обладали естественным иммунитетом, заболеваемость дифтерией ДП резко упала, как и доля изолированных токсигенных штаммов, предположительно, из-за того, что селективное преимущество токсического гена (стимуляция большей репликации и распространение микроорганизма) теряется в организме иммунного хозяина.
Дифтерия ДП практически ликвидирована в развитых странах, где высок уровень охвата вакцинацией детей. В США число зарегистрированных случаев снизилось с 147 991 в 1920 г. до 15 536 в 1940 г. и до 6 в период с 2000 по 2016 г.. С 2000 г. случаи заболевания наблюдались среди неиммунизированных или недостаточно иммунизированных лиц и были связаны с завозом С. diphtheriae из других стран. Отсутствие зарегистрированных случаев дифтерии ДП в США не означает, что циркуляция токсигенных штаммов С. diphtheriae прекратилась.
Исследования среди сообществ коренных американцев в Южной Дакоте и Онтарио (Канада) показали, что штаммы С. diphtheriae могли изолированно циркулировать в этих группах населения более двух десятилетий, несмотря на отсутствие зарегистрированных случаев дифтерии ДП. В других развитых странах также продолжают регистрировать случаи выявления токсигенных коринебактерий. Например, с 2007 по 2013 г. в Англии зарегистрировано 20 случаев выявления токсигенных коринебактерий (60% случаев С. ulcerans, связанных с контактом с животными, и 40% случаев С. diphtheriae, связанных с международными поездками и неполной иммунизацией).
Более половины (55%) заболевших взрослых были старше 45 лет.
В отсутствие естественной стимуляции поствакцинальный иммунитет ослабевает с возрастом по мере того, как увеличивается время с момента введения последней дозы, что приводит к потенциальному увеличению риска заражения среди лиц пожилого возраста. Серологические обследования, проведенные в развитых странах с 1994 по 2010 г., показали, что у 13-60% взрослых людей старше 40 лет отмечены уровни АТл к дифтерийному токсину ниже минимальных, необходимых для защиты. Минимальная концентрация антитоксических АТл к дифтерии в сыворотке крови — 0,01 МЕ/мл. Для длительной защиты от дифтерии требуется уровень >0,1 МЕ/мл.
Многие из пожилых людей, участвовавших в этих исследованиях, родились до включения анатоксина дифтерийного в национальные календари иммунизации и поэтому могут быть не полностью вакцинированы. Серологическое исследование, проведенное в Нидерландах (2010 г.), показало, что при снижении концентрации антитоксических АТл к возбудителю дифтерии среди вакцинированных групп населения со временем они оставались выше минимальных защитных уровней среди всех лиц, вакцинированных 40-50 лет назад.
Крупные вспышки дифтерии случались и после начала массовой вакцинации. В 1990-х гг. в нескольких странах бывшего Советского Союза произошел всплеск заболеваемости дифтерией. В России число зарегистрированных случаев заболевания увеличилось с 593 в 1989 г. до 39 582 в 1994 г., причем >2/3 случаев приходилось на взрослых.
Крупномасштабные кампании вакцинации, охватившие практически все население пострадавших стран, снизили заболеваемость дифтерией с пикового значения 50 449 случаев в 1995 г. до 7197 случаев в 1997 г. и до уровня, предшествовавшего всплеску заболеваемости, к концу 1990-х гг. (рис. ниже). Но заболеваемость дифтерией остается проблемой общественного 30 в этих странах.
Зарегистрированные случаи дифтерии во всем мире с 1980 по 2015 г. (данные Всемирной организации здравоохранения)
В Латвии охват вакцинацией упал <60% к 2014 г., а заболеваемость дифтерией выросла с 0,1 до 0,7:100 000 населения в период с 2010 по 2014 г.. В последнее время крупные вспышки произошли в Бразилии (2010 г.), Индонезии (2010— 2012 гг.), Таиланде (2012 г.), Лаосской Народно-Демократической Республике (2012-2013 гг.), Гаити (2015-2016 гг.), Венесуэле (2016 г.), среди беженцев рохинджа в Бангладеш, а также в Йемене из-за военных действий.
Болели преимущественно дети младше 15 лет, что связано с неадекватной или недостаточной вакцинацией. Вспышки дифтерии могут возникать в восприимчивой популяции, что обусловлено клональным распространением микроорганизмов или переносом бактериофага, несущего tox-ген, нетокси-генным штаммам С. diphtheriae.
Хотя число случаев дифтерии снизилось во всем мире с 11 625 в 2000 г. до 4530 в 2015 г., в некоторых странах (например, в Индии) по-прежнему сохраняются эндемичные очаги заболевания (см. рис. выше).
в) Патофизиология. При классической дифтерии ДП С. diphtheriae колонизирует слизистую оболочку носа, ротоглотки или гортани и размножается местно без проникновения в кровоток. Симптомы и жалобы при дифтерии связаны с продукцией токсина. Дифтерийный токсин — чрезвычайно сильный ингибитор синтеза белка, расчетная смертельная доза для человека — 0,1 мкг/кг.
Выделенный токсин вызывает локальный некроз ткани с образованием прочной пленки, состоящей из смеси фибрина, погибших клеток и бактерий, которая прочно прикрепляется к подлежащей подслизистой ткани. Пленки расположены на миндалинах, задней стенке глотки и в носу. В более тяжелых случаях они распространяются на мягкое небо и гортань и могут привести к обструкции ДП. Токсин, попадающий в кровоток, вызывает повреждение тканей в отдаленных очагах, чаще всего сердца (миокардит), нервных волокон (демиелинизация) и почек (некроз канальцев).
Степень абсорбции токсина зависит от места инфицирования, и в гораздо меньшей степени поступает из кожи или носовой полости, чем из ротоглотки.
Нетоксигенные штаммы вызывают легкое местное респираторное заболевание и редко образуют дифтерийные пленки, но могут быть причиной развития эндокардита, септического артрита и остеомиелита.
г) Клинические проявления:
1. Дифтерия дыхательных путей. Инфекция, ограниченная передним отделом носа (дифтерия носа), проявляется в виде серозно-кровянистых или серозно-гнойных выделений без лихорадки или значительной интоксикации. На перегородке носа можно обнаружить белесоватую пленку. Часто встречается дифтерия ротоглотки. После инкубационного периода, который составляет 2-5 сут (может занимать 1-10 сут), заболевание начинается с боли в горле, недомогания и лихорадки от субфебрильной до умеренной.
Сначала наблюдают легкую гиперемию глотки, за которой следует прогрессирующее образование белесоватого экссудата на миндалинах, который в течение 24-48 ч превращается в плотно прилегающую сероватую пленку, кровоточащую при попытке ее удаления. В более тяжелых случаях у пациента наблюдаются симптомы интоксикации, а дифтерийная пленка более обширна.
Могут возникать увеличение шейных ЛУ и отек мягких тканей, что приводит к характерному внешнему виду бычьей шеи и стридору. Поражение гортани (дифтерия гортани), которое может развиваться само по себе или в результате распространения пленки из ротоглотки, проявляется в виде охриплости, стридора и одышки.
1) катаральная форма (гиперемия ротоглотки, отсутствие налета);
2) фолликулярная форма (участки экссудата в виде отдельных островков);
3) распространенная форма (пленки, покрывающие миндалины и заднюю стенку глотки); и
4) комбинированная форма (задействовано более одного анатомического участка, например, ротоглотка и кожа).
Более тяжелые клинические проявления связаны с всасыванием большего количества токсина.
Вероятность токсических осложнений зависит от интервала между началом заболевания и введением антитоксина. Тяжесть заболевания при первоначальной оценке позволяет точно предсказать вероятность тяжелого клинического течения, осложнений и летального исхода. Миокардит возникает в течение первой или второй недели после появления респираторных симптомов и развивается внезапно с проявлениями низкого сердечного выброса и ЗСН. Нарушения проводимости, которые могут возникать без других признаков миокардита, включают волновые аномалии ST-T, аритмии и сердечную блокаду.
Неврологические нарушения проявляются в виде параличей ЧМН и периферического неврита. Паралич мягкого нёба возникает в ранние сроки; периферический неврит, симметричный и преимущественно моторный, возникает через 2-12 нед после начала заболевания. Двигательный дефицит может варьировать от незначительной проксимальной слабости до полного паралича. В большинстве случаев двигательный дефицит полностью проходит. При молниеносной (гипертоксической) дифтерии развивается ИТШ.
2. Дифтерия кожи. Кожные поражения при дифтерии — длительно сохраняющиеся глубокие «штампованные» язвы, которые могут быть покрыты белесовато-серым налетом. Однако поражения могут быть неотличимы от импетиго, или же С. diphtheriae может инфицировать участки хронического дерматоза, что приводит к нетипичным проявлениям. Часто встречается коинфекция Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus или и тем и другим. При дифтерии кожи осложнения встречаются редко.
д) Диагностика. Диагностика С. diphtheriae основана на клинической картине, так как лечение должно быть начато как можно скорее. Образцы для посева следует брать из полости носа, ротоглотки и любых подозрительных кожных высыпаний. Поскольку требуются специальные среды, лабораторию следует предупредить о возможном случае дифтерии. Инфекцию подтверждают методом бактериологического посева на селективные среды, подавляющие рост других микроорганизмов. Чаще используют среду, содержащую теллурит калия. Учитывая морфологию колоний и окраску по Граму, предположительный диагноз может быть установлен в течение 18-24 ч.
Результаты посева могут быть отрицательными, если пациент принимал АБ до взятия материала. Все изоляты С. diphtheriae необходимо тестировать на токсигенность. Поскольку нетоксигенные и токсигенные штаммы могут быть выделены от одного и того же пациента, тестирования единственной колонии недостаточно. Традиционные методы оценки токсигенности включают заражение морских свинок и модифицированный тест Элека. При выполнении теста Элека изолят и соответствующие контрольные образцы наносят штрихами на планшет с полоской фильтровальной бумаги, на которую нанесен антитоксин.
Продукция токсина подтверждается линией иммунопреципитации в агаре. Идентификация дифтерийного fox-гена позволила разработать основанные на полимеразной цепной реакции методы идентификации токсигенных штаммов.
РФ. При нарушении работы сердца пациентам проводят ЭКГ и ЭхоКГ, при развитии инфекционно-токсического нефроза — УЗИ почек, при подозрении на поражение придаточных пазух — рентгенографию придаточных пазух носа, при подозрении на поражение трахеобронхиальных ДП — РОГК, при дифтерии гортани, ларинготрахеите, ларинготрахеобронхите — ларингоскопию с использованием видеоэндоскопических технологий*.
P.S. * КР (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным дифтерией. Одобрены МЗ РФ, 2015.
е) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД включает стрептококковый и вирусный тонзиллофарингит, инфекционный мононуклеоз, ангину Венсана, кандидоз и острый эпиглоттит. Подозрение на дифтерию растет, если у пациента в анамнезе отмечены поездка в эндемичные регионы, контакт с человеком, недавно прибывшим из таких регионов, уровень сывороточного антитоксина перед началом лечения антитоксином <0,01 МЕ/мл или отсутствует вакцинация анатоксином дифтерийным в течение многих лет. Предшествующий контакт с животным может указывать на инфекцию токсигенными С. ulcerans.
