а) Лечение. Решение о начале терапии основывается на клинической картине, поскольку отсроченная терапия приводит к ухудшению исходов заболевания. Цели лечения - быстро нейтрализовать токсин, устранить инфекционный агент, обеспечить поддерживающую терапию и предотвратить дальнейшую передачу возбудителя (табл. 1).
Основа лечения - введение противодифтерийной лошадиной сыворотки, содержащей антитоксин. Поскольку нейтрализовать можно только несвязанный токсин, лечение следует начинать сразу после того, как заподозрена дифтерия. С каждым днем отсутствия лечения возрастает риск летального исхода.
Разовая доза - от 20 000 ЕД при локализованной тонзиллярной форме и до 100 000 ЕД при тяжелых токсических формах. Детям назначают такую же дозу, как и взрослым. Антитоксин можно вводить в/м или в/в; в более тяжелых случаях предпочтительнее в/в-введение. Перед введением следует провести пробу на чувствительность к антитоксину и при необходимости выполнить десенсибилизацию.
Уничтожая микроорганизм, АБТ останавливает продукцию токсина, ограничивает локальную инфекцию и предотвращает дальнейшую передачу возбудителя. ЛП выбора - эритромицин внутрь или в/в (40 мг/кг в сутки; максСД - 2 г) в течение 14 сут или бензилпенициллин (Прокаин пенициллин G) в/в (300 000 ЕД, если вес <10 кг, и 600 000 ЕД, если вес >10 кг, Q12H в/м), по возможности принимать ЛС внутрь, с дальнейшим переходом на прием пенициллина V внутрь (по 250 мг 4 раза в сутки 14 сут) или эритромицин (по 500 мг 4 раза в сутки 14 сут).
Общая поддерживающая терапия включает обеспечение проходимости ДП (с трахеотомией, если необходимо), ЭКГ-мониторинг для выявления миокардита, купирование СН и аритмий и предотвращение вторичных неврологических нарушений (аспирационной пневмонии).
Пациент должен находиться в строгой изоляции до получения двух последовательных отрицательных посевов после завершения терапии. Естественное течение заболевания (бактерионосительство) не приводит к формированию антитоксического иммунитета, поэтому всем пациентам в период реконвалесценции показана активная иммунизация.
Обо всех случаях дифтерии ДП следует уведомлять местный 003: такие случаи подлежат официальной регистрации на государственном уровне. Следует взять материал для посева у всех близко контактирующих с пациентом людей, в первую очередь проживающих вместе с ним.
Контактным людям также показаны профилактические схемы приема АБ: бензатина пенициллина G (600 000 ЕД для людей <6 лет и 1 200 000 ЕД для людей >6 лет) или 7-10-дневный курс эритромицина внутрь (по 40 мг/кг в сутки детям и 1 г/сут взрослым), а также бустерная доза вакцины соответственно возрасту, содержащей анатоксин дифтерийный.
Диагноз дифтерии может подтвердить положительный результат посева у контактного человека, если у самого пациента посев отрицательный. Все контактные люди, которым не была проведена полная вакцинация в течение предшествующих 5 лет, должны получить анатоксин дифтерийный.
Доступность антитоксина дифтерийного стала проблематичной в последние годы. В мире существует мало производителей антитоксина. В США отсутствует ЛП, лицензированный FDA, поскольку производители прекратили производство антитоксина дифтерийного в 1997 г.
Но антитоксин можно получить в CDC (770-488-7100) в соответствии с протоколом исследуемого нового ЛС, подробно описывающим процедуры, которым необходимо следовать при лечении пациентов с подозрением на наличие дифтерии (URL: cdc.gov/diphtheria/downloads/protocol.pdf). Учитывая дефицит дифтерийного антитоксина, существует острая потребность в альтернативных ЛП антитоксина, таких как человеческие моноклональные АТл.
РФ. Основное средство лечения - противодифтерийная антитоксическая лошадиная сыворотка. Разовая доза сыворотки зависит от клинической формы дифтерии: при локализованных формах 10000-20000 ME, дифтерии гортани 40000-50000 ME, при субтоксической форме 40000-50000 ME, токсической I степени 50000-70000 ME, токсической II степени 60000-80000 ME, геморрагической 100000-120000 ME.
При легком течении заболевания (локализованная, распространенная форма дифтерии ротоглотки) сыворотку вводят только при отрицательных результатах кожной формы. При среднетяжелой и тяжелой форме дифтерии ротоглотки и дифтерии дыхательных путей сыворотку вводят обязательно, в условиях ОРИТ после предварительного введения 60-90 мг преднизолона и антигистаминных препаратов*.
P.S. * Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. С. 484-485.
б) Профилактика. Единственное эффективное средство первичной профилактики — иммунизация анатоксином дифтерийным. Эффективность вакцины -95%, а защита сохраняется не менее 10 лет.
В США детям рекомендовано введение пяти доз анатоксина дифтерийного (вводимых вместе с анатоксином столбнячным и коклюшной вакциной, DTaP) в 2, 4, 6, 15-18 мес и бустерной дозы в дошкольном возрасте (4-6 лет). Подросткам 11-12 лет следует вводить бустерную вакцину против столбняка, анатоксин дифтерийный с пониженным содержанием и бесклеточную коклюшную вакцину (Tdap) для обеспечения дополнительной защиты от коклюша.
Подробные рекомендации по графикам вакцинации можно получить в Консультативном комитете по методикам иммунизации (URL: cdc.gov/acip-recs/hcp/vaccine-specific/).
Взрослым рекомендовано введение анатоксина столбнячного и уменьшенной дозы анатоксина дифтерийного (Td) каждые 10 лет. Взрослым, которые не получали дозы Tdap, показано введение одной дозы Tdap как можно скорее, независимо от интервала с момента введения последней дозы Td, а затем введение Td каждые 10 лет.
ВОЗ изучает имеющиеся данные о серопревалентности анатоксина дифтерийного среди населения и продолжительности защиты с целью пересмотра необходимости введения бустерной дозы Td взрослым каждые 10 лет для поддержания защиты от дифтерии. С 2013 г. беременным женщинам рекомендовано введение одной дозы Tdap на сроке беременности 27-36 нед независимо от предшествующей истории вакцинации TdaP. Такая рекомендация введена для снижения осложнений и смертности от коклюша среди младенцев.
Только лицам с тяжелой анафилактической реакцией на компонент вакцины в анамнезе не показаны дополнительные дозы анатоксина дифтерийного. Лицам с умеренно выраженным или тяжелым острым заболеванием следует отложить вакцинацию. Тяжелые системные побочные эффекты после введения анатоксина дифтерийного возникают редко, лихорадка и другие системные симптомы нехарактерны. Часто встречаются местные ограниченные реакции — эритема и уплотнение.
Несколько стран ввели гликоконъюгатные вакцины, содержащие CRM197 (перекрестно-реактивный материал 197), генетически измененный, полностью иммуногенный мутантный дифтерийный токсин. Клинические испытания показали, что CRM197 повышает иммунитет к дифтерии, но роль CRM197 в обеспечении или поддержании коллективного иммунитета неясна.
В модели на морских свинках введение конъюгированных менингококковых вакцин CRM197 (с концентрацией CRM197 3-44 мкг) не обеспечивало защиты от заражения смертельной дозой дифтерийного токсина.
Но, учитывая разную длину, структуру и нагрузку конъюгированных с CRM197 поли- и олигосахаридов в различных гликоконъюгатных вакцинах, иммуногенность CRM197 и защита от заражения дифтерийным токсином оцениваются отдельно для каждой гликоконъюгатной вакцины.
В РФ вакцинацию проводят вакциной АКДС (АДС — при наличии противопоказаний к коклюшному компоненту) первично — в 3; 4,5; 6 мес. Ревакцинации проводят в 18 мес, 6-7 лет и в 14 лет вакциной АДС, АДС-М. Взрослым ревакцинация проводится каждые 10 лет после последней ревакцинации*.
P.S. * Приказ МЗ РФ от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»; в ред. приказа Минздрава РФ от 16.06.2016 № 370н.
в) Прогноз. Дифтерия остается серьезным заболеванием, связанным с высокими показателями смертности. В США смертность от дифтерии в последние десятилетия практически не изменилась (5-10%).
