а) Определение. Сепсис — жизнеугрожающая органная дисфункция, вызванная дисрегуляторным ответом на инфекцию. Дисфункция органа — оценка в два балла и более по шкале выраженности органной недостаточности (SOFA) (табл. 1). Дополнительно используют более короткую шкалу — Quick SOFA, критериальными составляющими которой в норме являются ЧДД<22/мин, отсутствие нарушения сознания и систолическое АД >100 мм рт.ст.
Она предназначена для быстрого прикроватного скрининга на наличие сепсиса. Бактериемия определяется как рост бактерий в культурах крови, но на начальном этапе диагностики сепсиса выявлять ее для доказательства инфекции не требуется. Дефиниция «септический шок» была изменена в 2016 г., когда его стали определять как разновидность сепсиса с сохраняющейся гипотензией, требующей (несмотря на восполнение ОЦК) применения вазопрессоров для поддержания среднего АД на уровне 65 мм рт.ст.
б) Эпидемиология. В США ежегодно регистрируют >750 000 случаев тяжелого сепсиса или септического шока, а во всем мире — >19 млн. Сепсис, который у взрослых, госпитализируемых в США, диагностируют в 6% случаев, ведет к такому же количеству смертей, сколько и острый ИМ. Септический шок и его осложнения являются наиболее частыми причинами смерти в некоронарных ОРИТ. Затраты на МП, связанную с сепсисом, только в США составляют ~$20 млрд в год.
Частота возникновения септического шока увеличивается по мере роста числа травматичных операций, антибактериальной резистентности микроорганизмов, а также по мере увеличения распространенности иммунных нарушений, вызванных болезнью и применением иммунодепрессантов. Факторы риска септического шока: возраст, хронические заболевания (например, ХОБЛ, рак) и иммунодепрессанты. Исследования показывают, что у афроамериканцев сепсис развивается чаще, чем у белых (6,0:1000 против 3,6:1000 населения), и они чаще умирают в ОРИТ (32% против 29%) даже после поправки на уровень бедности.
Причины этой очевидной разницы в риске сепсиса и смертности от него неизвестны.
Септический шок могут вызывать грамположительные или грамотрицательные бактерии, грибы и, очень редко, простейшие или риккетсии. Все чаще причиной септического шока являются устойчивые к АБ грамположительные бактерии, особенно MRSA, устойчивые к ванкомицину энтерококки, устойчивые к пенициллину Streptococcus pneumoniae и устойчивые грамотрицательные бациллы.
Наиболее частыми инфекциями, вызывающими септический шок, являются пневмония (около половины случаев), перитонит, пиелонефрит, абсцесс (особенно внутрибрюшной), первичная бактериемия, холангит, целлюлит, некротический фасциит и менингит. Нозокомиальная пневмония — наиболее частая причина смерти от внутрибольничной инфекции. Посевы крови положительны только у ~1/3 пациентов с септическим шоком, а в 20-30% случаев посевы отрицательны во всех случаях.
в) Патобиология. В дебюте септический шок активирует воспаление, о чем свидетельствуют нейтрофилия и переход к незрелым нейтрофилам, а также прокоагулянтный фенотип (обнаруживаемый по повышенному МНО и тромбоцитопении) из-за усиленной коагуляции, активации тромбоцитов и угнетения фибринолиза. Через несколько дней может возникнуть иммуносупрессивное состояние с высоким риском летального исхода.
Разные патогенетические механизмы усиливают друг друга: воспаление вызывает коагуляцию а она — воспаление, гипоксия тканей усиливает как воспаление, так и коагуляцию.
Это ведет к формированию провоспалительного и прокоагулянтного порочных кругов. Многие медиаторы вредны для организма (например, ФНО-α), но в то же время они важны для гомеостатического контроля инфекции, и это, возможно, частично объясняет, почему методы лечения, направленные на нейтрализацию таких медиаторов, на сегодняшний день неэффективны.
Распространенное повреждение эндотелия — важный признак септического шока; поврежденный эндотелий более проницаем. Следовательно, богатая белком отечная жидкость выходит в ткани, в том числе легких, способствуя развитию ОРДС. При септическом шоке поврежденные эндотелиальные клетки выделяют оксид азота, являющийся мощным вазодилататорным средством. При септическом шоке также повреждаются эпителиальные клетки легких и кишечника. Нарушение эпителиального барьера кишечника способствует транслокации кишечных бактерий и эндотоксина, тем самым еще больше усиливая воспалительные проявления септического шока.
1. Ранняя инфекция, врожденный иммунный ответ, воспаление и эндотелий. Бактерии имеют эндотоксины клеточной поверхности [липополисахарид (LPS) и липотейхоевая кислота (LTA) грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно], которые являются основными лигандами для рецепторов врожденного иммунитета, в основном на различных иммунных клетках, которые запускают септический воспалительный ответ. Эндотоксины подвергаются трансформации в печени из ЛПВП в ЛПНП (рис. 1) и выводятся печенью с желчью через ЛПНП-рецептор, то есть тем же путем, что и ХС (рис. 2).
Рисунок 1. Липидный перенос и клиренс патогенов. Липиды патогенов (PL), такие как липополисахарид (LPS) и липотейхоевая кислота (LTA), могут вызывать провоспалительную реакцию (левая часть рисунка) через рецепторы врожденного иммунитета (TLR), которые вызывают воспалительную реакцию, активируют молекулы адгезии и увеличивают индукцию оксида азота или, напротив, они могут быть изолированы и выведены из циркуляции (правая часть рисунка). Звенья этого пути включают: связывание белками-переносчиками (LPS-связывающий протеин, LBP); бактерицидный белок, увеличивающий проницаемость клеточной мембраны (BPI); белок-переносчик фосфолипидов (PLTPpItp); белок переноса холестерилового эфира (СЕТР), инкорпорированный в липопротеиновые частицы с перемещением от липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой и очень низкой плотности, связывание с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR), возможно, с другими рецепторами и клиренс, в первую очередь печенью
Рисунок 2. Удаление эндотоксина печенью путем рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Схематическое изображение гепатоцитов в печени. Свободная пропротеин конвертаза субтилизин/кексина типа 9 (PCSK-9) в плазме связывается с внеклеточной частью около N-конца рецептора ЛПНП и запускает эндосомную интернализацию. С-концевая часть PCSK-9, которая при этом входит в комплекс с ЛПНП, опосредует деградацию PCSK-9 и ЛПНП. Конечным результатом повышенной активности PCSK-9 является более низкий уровень связанных с мембранами ЛПНП. Бактериальные липиды, такие как эндотоксин, содержатся в ЛПНП и других липопротеинах. Пониженные уровни PCSK-9 позволяют увеличить клиренс ЛПНП и связанных липидов патогенов, тем самым уменьшая вредное воздействие липидов патогенов
Клиренс эндотоксина регулируется пропротеин конвертазой субтилизин/кексина типа 9 (PCSK-9); более низкая ее (PCSK-9) активность увеличивает рециркуляцию рецептора ЛПНП на поверхность клеток гепатоцитов, тем самым увеличивая клиренс эндотоксина печенью.
Защита организма состоит из врожденных и адаптивных иммунных ответов. Врожденная иммунная система использует рецепторы распознавания образов [например, TLR, рецепторы лектинов С-типа, рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, ген I-подобные (RLR) и нуклеотид-связывающие олигомеризационные доменоподобные рецепторы (NLR)] для связывания ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов, которые представляют собой чрезвычайно хорошо сохраненные молекулы микроорганизмов. LPS и LTA грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно связываются с TLR-4 и TLR-2 соответственно (см. рис. 2; рис. 3).
Рисунок 3. Воспалительный ответ на сепсис. Грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы и грибы имеют уникальные молекулы клеточной стенки, называемые патоген-ассоциированным молекулярным паттерном (РАМР), которые связываются с рецепторами распознавания образов [называемыми toll-подобными рецепторами (TLR)] на поверхности иммунных клеток, а также пектиновый рецептор типа С, рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, подобные гену 1, и рецепторы, подобные домену олигомеризации, связывающему нуклеотид. Нуклеотид-связывающие домены-рецепторы олигомеризации изменяют белковые комплексы в инфламмасоме. Липополисахарид (LPS) грамотрицательных бактерий связывается с комплексом LPS-связывающий белок-CD14. Липотейхоевая кислота (LTA) грамположительных бактерий и LPS грамотрицательных бактерий связываются с TLR-2 и TLR-4 соответственно. Связывание TLR-2 и TLR-4 активирует внутриклеточные пути передачи сигналов, которые приводят к активации фактора ядерной транскрипции кВ (NF-кВ). Активированный NF-кВ перемещается из цитоплазмы в ядро, связывается с сайтами начала транскрипции и увеличивает транскрипцию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α (TNF-α), IL-10 и IL-6. Повышенная некротическая гибель клеток высвобождает связанные с повреждениями молекулярные паттерны (DAMP или алармины), которые связываются с TLR и таким образом создают обратную связь для дальнейшего усиления провоспалительного ответа. ФНО-α, IL-10 и IL-6 являются провоспалительными цитокинами, которые активируют адаптивный иммунный ответ, но также вызывают как прямое, так и косвенное повреждение хозяина (например, путем активации комплемента). Активация воспаления LPS и LTA компенсируется печеночным рецептором липопротеинов низкой плотности, опосредованным LPS и клиренсом LTA. Сепсис увеличивает активность индуцибельной синтазы оксида азота, которая увеличивает синтез оксида азота (NO) — сильнодействующего вазодилататора. Цитокины активируют эндотелиальные клетки, регулируя рецепторы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии (ICAM), и они повреждают эндотелиальные клетки путем активации и связывания нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов с эндотелиальными клетками. Эти эффекторные клетки выделяют такие медиаторы, как протеазы, активные формы кислорода, простагландины и лейкотриены. Цитокины также активируют каскад коагуляции. Аутофагия увеличивается в нейтрофилах, что приводит к увеличению образования нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET). Нарушение регуляции аутофагии при сепсисе снижает ее эффективность и ассоциировано с ухудшением исходов. Эндотелиальная проницаемость увеличивается за счет повреждающих агентов, таких как гепаринсвязывающий белок (НВР), который высвобождается нейтрофилами, взаимодействия ангиопоэтина 2/рецептора Tie 2 и лигирования сфингозин-1-фосфата (S1P) с его G-белком-связанным рецептором S1P1
Рисунок 4. Прокоагулянтный ответ при сепсисе. Сепсис инициирует коагуляцию, активируя эндотелий для увеличения тканевого фактора. Рецепторы, активируемые протеазой (PARpars), особенно PARpar-1, связывают воспалительный и коагуляционный ответ с сепсисом. Активация факторов Vα и VIIIα приводит к образованию тромбина-α, который превращает фибриноген в фибрин. Фибрин связывается с тромбоцитами, которые прикрепляются к эндотелиальным клеткам, образуя микрососудистые тромбы. Микрососудистые тромбы усиливают повреждение за счет высвобождения медиаторов и обструкции микрососудов, что вызывает дистальную ишемию и гипоксию тканей. Обычные природные антикоагулянты — протеин С (PC), протеин S (PS), антитромбин и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) — замедляют коагуляцию, усиливают фибринолиз и удаляют микротромбы. Тромбин-a связывается с тромбомодулином на эндотелиальных клетках и таким образом активирует связывание PC с рецептором эндотелиального PC (EPCR), образуя комплекс со своим кофактором PS. Связывание PC с EPCR увеличивает активацию PC на активированный PC (АРС). Протеолитически инактивирует факторы Va и Villa и снижает синтез ингибитора активатора плазминогена 1 (PAIpai-1). Сепсис снижает уровни PC, PS, антитромбина и TFPI. Липополисахарид и ФНО-a (TNF-a) снижают тромбомодулин и EPCR, тем самым снижая активацию PC. Связывание PARpar-1 активированным протеином С и низкими дозами тромбина является проявлением цитопротекции, тогда как стимуляция PAR-1 высокими дозами тромбина увеличивает проницаемость эндотелия. Липополисахарид и ФНО-a также ингибируют PAI-1, поэтому фибринолиз подавляется. HIFα — фактор, индуцируемый гипоксией; NO — оксид азота; tPA — тканевый активатор плазминогена; ФРСЭ — фактор роста эндотелия сосудов
Связывание TLR-4 и TLR-2 инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, который вызывает транспорт ядерного фактора транскрипции кВ (NF-kB), и он, в свою очередь, инициирует транскрипцию цитокинов, таких как ФНО-α и IL-6. Нуклеотидсвязывающие доменоподобные рецепторы олигомеризации важны в воспалительном ответе на инфекцию. IL-3 также усиливает острое воспаление и является потенциальной терапевтической мишенью при сепсисе.
Цитокины активизируют молекулы адгезии нейтрофилов и эндотелиальных клеток, а активация нейтрофилов приводит к уничтожению бактерий. Однако цитокины, так же как и активированные нейтрофилы, моноциты и тромбоциты, напрямую повреждают эндотелиальные клетки. Ингибирование ранних цитокиновых медиаторов сепсиса, таких как ФНО-α и IL-1β, не привело к успеху. Вероятно, это связано с тем, что уровень ФНО-α и IL-1β достигает пика, а затем быстро снижается, поэтому с применением этих антагонистических методов лечения в клинических условиях просто опаздывают.
После раннего цитокинового воспалительного ответа иммунные клетки, включая макрофаги и нейтрофилы, высвобождают более поздние медиаторы, такие как ядерный белок высокомобильной группы — protein-1 (HMGB-1). HMGB-1 активирует нейтрофилы, моноциты и эндотелий. В отличие от антагонистов ФНО-а, ингибиторы HMGB-1 снижают смертность, даже если их вводить через 24 ч после индукции экспериментального перитонита.
Аутофагия — процесс, идущий в клетках многих тканей, в ходе которого удаляются все ненужные или поврежденные компоненты. Он усиливается при сепсисе в иммунных клетках, сердце, легких, почках и печени. Аутофагия удаляет поврежденные митохондрии в гепатоцитах, регулирует активацию инфламмасом иммунных клеток (см. рис. 3) и является механизмом выживания кардиомиоцитов. Нарушение регуляции аутофагии связано с уменьшением выживаемости в септических моделях. Исследования аутофагии показывают, что модуляция аутофагии при сепсисе может оказаться полезной.
Воспалительная реакция на септический шок варьирует в зависимости от нагрузки на организм, генотипа хозяина, основных состояний и предшествующего приема иммунодепрессантов.
2. Эндотелиальное повреждение. При септическом шоке широко распространено повреждение эндотелия, которое приводит к его повышенной проницаемости с потерей белка и выходом жидкости в интерстициальное пространство. Эндотелиальная проницаемость — конечный этап тканевого повреждения. Цитокины и другие медиаторы воспаления разрывают межклеточные эндотелиальные клетки, нарушая межклеточные соединения, изменяя структуру цитоскелета или вызывая их повреждение путем непосредственного воздействия.
В сепсис вовлечены несколько механизмов изменения проницаемости эндотелия, включая активируемый протеазой рецептор 1 (PAR-1) и нарушение межклеточного VE-кадгерина, β-катенина и комплекса р120-катенин. Связывание PAR-1 активированным протеином С при низких дозах тромбина — проявление цитопротекции, тогда как стимуляция PAR-1 высокими дозами тромбина увеличивает проницаемость эндотелия. Связывание Слит (Slit) белка с Robo4 поддерживает целостность межклеточных комплексов VE-кадгерина, β-катенина и р120-катенина и таким образом поддерживает здоровую проницаемость эндотелия. Медиаторы повышенной проницаемости при сепсисе включают гепарин-связывающий белок, растворимый тромбомодулин, ангиопоэтин-2, сфингозин-1 фосфат и натрийуретические пептиды.
3. Адаптивный иммунитет добавляет специфичности и усиливает иммунный ответ. Микроорганизмы стимулируют специфические гуморальные и клеточноопосредованные адаптивные иммунные ответы, которые усиливают врожденный иммунитет. В-клетки высвобождают Ig, которые связываются с микроорганизмами и тем самым облегчают доставку микроорганизмов к естественным клеткам-киллерам и нейтрофилам. При сепсисе Т-клетки-хелперы 1-го типа (Тh1) обычно секретируют провоспалительные цитокины (ФНО-α, IL-10β), а Т-клетки-хелперы 2-го типа (Th2) секретируют противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10).
4. Коагуляционный ответ на инфекцию. Септический шок активирует коагуляционную систему, вызывая коагулопатию, связанную с сепсисом (рис. 4), и в конечном итоге превращает фибриноген в фибрин, который связывается с тромбоцитами с образованием тромбов в микрососудах. Заметный или устойчивый прокоагулянтный ответ на септический шок может привести к ДВС-синдрому и распространенному ишемическому повреждению тканей, вплоть до потери пальцев и конечностей. Три основных признака коагулопатии, связанной с сепсисом: повышенная прокоагулянтная активность, пониженная антикоагулянтная и фибринолитическая активность.
Микрососудистые тромбы усиливают повреждение эндотелия за счет высвобождения медиаторов воспаления и гипоксии тканей из-за препятствия кровотоку.
Обычно природные антикоагулянты (протеин С, протеин S, антитромбин и ингибитор тканевого фактора) ослабляют коагуляцию, усиливают фибринолиз и удаляют микротромбы. Тромбин-а связывается с тромбомодулином, который активирует протеин С, когда протеин С связывается с рецептором эндотелиального протеина С (EPCR). Активированный протеин С подавляет прокоагулянтный фенотип, поскольку он инактивирует факторы Vα и VIIIα и подавляет синтез ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1). Активированный протеин С снижает апоптоз, активацию и адгезию лейкоцитов, а также производство цитокинов.
Экспрессия эндотелиального тромбомодулина снижается при менингококцемии, что частично объясняет глубокую ДВС-характеристику менингококцемического шока.
Септический шок снижает уровень естественных антикоагулянтов: протеина С, протеина S, антитромбина и ингибитора пути тканевого фактора. Кроме того, липополисахарид и ФНО-α снижают экспрессию тромбомодулина и рецептора эндотелиального протеина С (EPCR), тем самым дополнительно ограничивая активацию протеина С. Липополисахарид и ФНО-α также увеличивают уровни PAI-1, ингибируя фибринолиз. Система свертывания крови связана с воспалительным ответом рецепторами, активируемыми протеазой (PAR), особенно PAR-1.
5. Гипоксия тканей при септическом шоке. Гипоксия тканей сама по себе активирует воспаление (путем активации NF-кВ и цитокинов, синтеза оксида азота и активации HMGB-1), индуцирует коагуляцию (через тканевой фактор и PAI-1) и активирует нейтрофилы, моноциты и тромбоциты. Гипоксия подавляет индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α), который активирует эритропоэтин и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF). Эритропоэтин защищает мозг и другие ткани. VEGF ингибирует фибринолиз и увеличивает индуцируемую синтазу оксида азота, тем самым увеличивая вазодилатацию, вызванную оксидом азота.
Другие повреждающие эффекты оксида азота включают ингибирование полезных действий HIF-1α (например, усиление синтеза эритропоэтина) во время гипоксии.
Гипоксия ткани также вызывает высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (аларминов), которые являются лигандами для рецепторов распознавания паттернов, описанных выше, тем самым усиливая воспаление при септическом шоке.
6. Эндокринные реакции, связанные с поддержкой сердечно-сосудистой системы. Сложные взаимодействия нескольких эндокринных систем модулируют тонус сосудов, ЧСС и другие функции, не относящиеся к ССС (например, иммунную). Основные направления, в рамках которых происходит стимулирование выработки гормонов: высвобождение норадреналина и адреналина надпочечниками и вазопрессина задней областью гипофиза, ГКС вследствие активации гипоталамо-гипофизарно (передняя доля)-надпочечниковой (кора) системы и ангиотензина-II РААС (рис. 5). Норэпинефрин связывается с рецепторами al, вазопрессин связывается с рецепторами V1α, а ангиотензин II аналогично связывается с рецепторами ангиотензина II на гладких мышцах, чтобы стимулировать опосредованную кальцием вазоконстрикцию.
Рисунок 5. Эндокринный ответ и терапия септического шока. Сложное взаимодействие нескольких ключевых эндокринных осей при септическом шоке включает: 1) высвобождение норадреналина и адреналина из мозгового вещества надпочечников, 2) высвобождение АКТГ из передней доли гипофиза с последующей стимуляцией синтеза и высвобождения кортизона и кортизола из коры надпочечников, 3) высвобождение вазопрессина из задней доли гипофиза и 4) высвобождение ренина (в ответ на гипотензию) в почках. Ренин превращается в ангиотензин I под действием ангиотензиногена (который высвобождается из печени), а затем ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ (АСЕ) в легких. Ангиотензин II увеличивает синтез и высвобождение альдостерона корой надпочечников, а альдостерон увеличивает задержку натрия в почках. Ангиотензин II также увеличивает высвобождение вазопрессина. Норадреналин и адреналин связываются с α-1-адренергическими рецепторами, вазопрессин связывается с рецепторами V1α, а ангиотензин II связывается с рецепторами ангиотензина II (AGTR 1 и AGTR 2) на гладкой мускулатуре сосудов. После связывания лиганда внутриклеточная передача сигнала увеличивает уровень внутриклеточного кальция, вызывая сокращение гладкой мускулатуры сосудов и сужение сосудов. Глюкокортикостероиды обладают сложными сердечно-сосудистыми эффектами, которые не полностью изучены, но включают модуляцию плотности рецепторов α-1 и другие действия, которые быстро повышают чувствительность к катехоламинам, таким как норэпинефрин. Таким образом, многие методы лечения септического шока, такие как инфузии норэпинефрина (Норадреналина), вазопрессина и, возможно, ангиотензина II, а также введение гидрокортизона, опираются на изменения в эндокринной системе и патофизиологические механизмы септического шока, связанные с эндокринной функцией
Кортизон модулирует плотность рецепторов al. Ограничение действий каждого из этих гормональных уровней и подавление соответствующих рецепторов (таких как V1α) частично объясняют потребность в вазопрессоре(ах): норэпинефрине (Норадреналине) (ЛП первого ряда) и эпинефрине (Адреналине), вазопрессине и, возможно, ангиотензине II (ЛП второго ряда) с целью повышения тонуса сосудов у пациентов, которые не реагируют на волемическую терапию.
7. Иммуносупрессия и апоптоз иммунных и эпителиальных клеток. Септический шок способен вызвать иммуносупрессию, которая через ~3-4 сут после начала септического шока может преобладать над провоспалительной реакцией, и это может быть фатальным. Изменение баланса между провоспалительным и иммуносупрессивным состоянием у разных пациентов происходит с разной скоростью, что, вероятно, объясняет разнообразие клинических вариантов течения и исхода при септическом шоке. Иммунодепрессия находит отражение в гуморальной, клеточной и нервной регуляции иммунитета. На иммуносупрессию указывают анергия, лимфопения, снижение уровня CD4, гипотермия и присоединение внутрибольничной инфекции (рис. 6).
Рисунок 6. Иммунодепрессия при сепсисе. Моноциты выделяют противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, и противовоспалительные рецепторы растворимых цитокинов, такие как IL-1кα. Моноциты также вызывают апоптоз дендритных, В- и Т-клеток, а также индуцируют экспансию Т-регуляторных клеток и нарушение фагоцитоза. Индукция аутофагии имеет решающее значение для выживания и дифференцировки моноцитов, а также подавления апоптоза моноцитов и других клеток. Моноциты и макрофаги также используют аутофагию для подавления активации инфламмасомы и, таким образом, ограничения синтеза и высвобождения зрелого IL-1β
Множественная органная дисфункция может быть проявлением иммунодепрессивного фенотипа вследствие апоптоза иммунных (В- и Т-клетки, так же, как дендритные клетки), эпителиальных и эндотелиальных клеток. Активированные CD4+ Т-клетки эволюционируют в провоспалительный Th1 (ФНО-α, IL-1β) или противовоспалительный Th2 (IL-4, IL-10) фенотипы. Сепсис приводит к миграции фенотипа Th1 в фенотип Th2. Стойкое повышение уровня IL-10, например, связано с повышенным риском смерти. Иммуносупрессия также развивается из-за апоптоза лимфоцитов. Провоспалительные цитокины, активированные В- и Т-клетки и ГКС вызывают апоптоз лимфоцитов, тогда как ФНО-α и эндотоксин вызывают апоптоз эпителиальных клеток легких и кишечника.
Другие поздние проявления септического шока включают рост регуляторных Т-клеток и миелоидных супрессорных клеток, уменьшение воспаления, но нарушение фагоцитоза. Блуждающий нерв активирует селезеночный нерв, тем самым заставляя CD4+ Т-клетки выделять ацетилхолин, который дополнительно ослабляет воспаление.
Предрасположенность к смерти от инфекционного заболевания, по-видимому, передается по наследству. Сепсис является ярким примером полигенного заболевания, связанного с взаимодействием нескольких генов и экологическим воздействием (инфекцией). Однонуклеотидный полиморфизм цитокинов (ФНО-α, IL-6, IL-10), факторы свертывания крови (протеин С, фибриноген-β), катехоламиновый путь (β-адренорецептор) и гены врожденного иммунитета (CD14, TLR-1, TLR-2) в разной степени ассоциировались с повышенным риском смерти от сепсиса. Однако на сегодняшний день полученные результаты не явились основанием для использования в клинической практике этих показателей в качестве диагностических или прогностических биомаркеров.
8. Сердечно-сосудистая дисфункция. Основными признаками сердечно-сосудистой дисфункции при септическом шоке являются вазодилатация, гиповолемия, снижение сократимости желудочков и повышенная проницаемость сосудов. Неадекватная тканевая перфузия и тканевая гипоксия являются кардинальными чертами всех видов шока. При септическом шоке периферическая вазодилатация имеет место несмотря на резкое увеличение уровня катехоламинов в крови, что указывает на снижение чувствительности рецепторов к этим эндогенным вазоконстрикторам.
Расширение сосудов при сепсисе объясняется главным образом повышенным синтезом оксида азота и простациклина. Образование оксида азота увеличивается за счет кальций-независимой синтазы оксида азота, индуцированной взаимодействием эндотоксина с эндотелиальными клетками сосудов.
Простациклин высвобождается эндотелиальными клетками в ответ на эндотоксин и воспалительные цитокины. Адреномедуллин, который является плейотропным вазодилатирующим гормоном и сердечным депрессантом, повышается при септическом шоке. На ранних стадиях септического шока у большинства пациентов возникает синусовая тахикардия, и из-за снижения АД (систолическое АД <90 мм рт.ст., снижение его на >40 мм рт.ст. или среднего АД <65 мм рт.ст.; см. табл. 1) возникает потребность в применении вазопрессоров. Септический шок — классическая форма дистрибутивного шока, характеризующегося повышенным пульсовым давлением, снижением ОПСС (теплая, покрасневшая кожа) и функциональной гиповолемией (низкое давление в яремной вене).
Дистрибутивный шок сам по себе предполагает нарушение распределения системного кровотока с наличием областей с низким (и низкого венозного насыщения кислородом) и высоким кровотоком (и высокого венозного насыщения кислородом). Тем не менее у ~1/3 пациентов с септическим шоком первоначально обнаруживаются признаки, более характерные для гиповолемического шока (низкое ЦВД и низкое насыщение кислородом крови, взятой из центральной вены), поскольку клинические признаки зависят от стадии и тяжести септического шока, а также от объема инфузионной терапии. После волемической терапии у пациентов обычно развиваются характерные клинические и гемодинамические признаки классического дистрибутивного шока.
ОЦК и преднагрузка желудочков при раннем септическом шоке обычно снижаются по нескольким причинам. Во-первых, уменьшение объема может быть следствием снижения потребления жидкости, а также увеличения ее потерь при лихорадке, рвоте и диарее при наличии заболеваний ЖКТ. Во-вторых, при обширном повреждении эндотелия и повышенной проницаемости капилляров происходит потеря жидкости из внутрисосудистого в интерстициальное пространство (капиллярная утечка). Переход богатой белком отечной жидкости в интерстициальное пространство усугубляет утечку жидкости при любом заданном трансмуральном гидростатическом давлении, тем самым приводя к развитию порочного круга.
Чем тяжелее пациент, тем больше проницаемость эндотелия, потери жидкости в третье пространство и потребность в жидкости. Однако даже незначительное увеличение трансмурального гидростатического давления вследствие инфузионной терапии вызовет у таких больных усиление утечки жидкости в ткани с увеличением отека, дисфункции органов и вероятности смертельного исхода. Повышенная проницаемость в легких является ключевым компонентом ОРДС.
Преднагрузка при септическом шоке также снижается из-за расширения вен, вызванного медиаторами типа оксида азота. Венодилатация увеличивает емкость венозной части сосудистого русла и ведет к относительному уменьшению объема, тем самым усугубляя гиповолемию. Постнагрузка снижается из-за чрезмерного высвобождения сильнодействующих вазодилататоров, таких как оксид азота, PgI2, аденозиндифосфат и др.
Помимо вазодилатации, у пациентов наблюдается сопутствующий спазм микрососудов. Вазоконстрикция может не проявляться клинически, но сопровождаться гипоксией тканей, обнаруживаемой по повышению концентрации лактата в артериальной крови. Спазм микрососудов вызывается повышенным содержанием норадреналина, тромбоксанов и других местных вазоконстрикторов. Локальная гипоксия, вызванная сужением микрососудов, усугубляется закупоркой их тромбоцитами и лейкоцитами.
Несоответствие между доставкой и потребностью в кислороде проявляется в нарушении глобальной связи между его доставкой и потреблением. Обычно потребление кислорода не зависит от его доставки, и этот диапазон весьма широк. Когда же доставка кислорода снижается ниже критического уровня с уменьшением потребления, это приводит к ситуации, когда потребление кислорода становится напрямую зависимым от его доставки. В результате гипоксии тканей нарастает уровень лактата в артериальной крови, что частично объясняет, почему большие значения лактата в сыворотке крови используют в качестве критерия для диагностики септического шока.
С клинических позиций это требует принятия мер по улучшению доставки кислорода, например за счет увеличения сердечного выброса путем восполнения ОЦК, инфузии добутамина или переливания эритроцитов выше критического уровня.
Функция ССС при септическом шоке дополнительно нарушается из-за снижения сократимости желудочков. В течение нескольких минут после выявления бактерий кардиомиоциты секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, которые привлекают воспалительные клетки. Кардиомиоциты одновременно экспрессируют молекулу адгезии к поверхности клетки ICAM-1, которая взаимодействует с актиновыми филаментами внутри клетки, снижая сократительную эффективность. Снижение сократимости желудочков иногда трудно обнаружить клинически, его можно диагностировать только гемодинамически или с помощью ЭхоКГ.
Множество циркулирующих медиаторов сепсиса, включая эндотоксин, цитокины (например, IL-6, ФНО-α) и оксид азота (локально высвобождаемый в коронарный кровоток), снижают сократимость.
Эндотоксин передает сигналы через TLR, чтобы повысить экспрессию белков, таких как две небольшие регулируемые кальцием молекулы (S110A8 и S100A9), чтобы вызвать зависимое от рецептора конечных продуктов гликозилирования (RAGE) уменьшение потока кальция, тем самым уменьшая ФВ. Коронарная ишемия в результате обструкции микрососудов является еще одним механизмом снижения сократимости.
В начале септического шока у пациентов, которые в конечном итоге выживают, увеличивается КДО ЛЖ, обеспечивая поддержание сердечного выброса на необходимом уровне, несмотря на снижение сократимости. У погибающих пациентов КДО ЛЖ, напротив, не увеличивается, и сердечный выброс соответственно страдает. У некоторых пациентов с септическим шоком сопутствующий ОРДС вызывает вторичную легочную гипертензию, которая увеличивает постнагрузку ПЖ и способствует смещению МЖП справа налево. За счет этого уменьшается КДО ЛЖ, что тем самым дополнительно ограничивает сердечный выброс.
г) Клинические проявления. У пациентов с септическим шоком систолическое АД снижается до 100 мм рт.ст. или ниже, что сопровождается учащением дыхания (>22/мм) или изменением психического статуса. У 80% из них имеется лихорадка, однако не исключена нормотермия или даже гипотермия (в 20% случаев). При первичном обращении источник инфекции может быть очевиден (особенно если до этого уже имелись признаки наличия инфекционного очага, например, пневмонии или инфекции в области хирургического вмешательства) или скрыт.
Сердечно-сосудистая дисфункция при септическом шоке характеризуется уменьшением преднагрузки (из-за уменьшения потребления и потерь жидкости, увеличения третьего пространства в результате повышенной проницаемости и венодилатации), снижением постнагрузки и сократимости желудочков (часто). Уменьшение объема желудочков клинически определяется по низкому яремному венозному давлению, а гемодинамически — по снижению ЦВД. Сопротивление ЛЖ, или постнагрузка, также обычно снижается и клинически определяется по теплой, покрасневшей коже, а гемодинамически — по снижению системного сосудистого сопротивления.
д) Диагностика. Первые действия при появлении тяжелобольного пациента должны быть сосредоточены на оценке проходимости ДП (необходимость интубации), состоянии систем дыхания (ЧДД, РДС, пульсоксиметрия), кровообращения (ЧСС, АД, давление в яремной вене, перфузия кожи) и быстром инициировании реанимационных мероприятий (рис. 7). Также полезно исследовать газовый состав артериальной крови и уровень лактата, в том числе потому, что повышенные его значения относятся к критериям клинической диагностики септического шока.
Рисунок 7. Алгоритм клинической и лабораторной оценки и лечения септического шока. ГСАК — газовый состав артериальной крови; ЩФ; ACT; АД; АМК; C&S — посев крови на чувствительность; ОАК; ЦНС; СМЖ; КТ; СС — сердечно-сосудистая; ЦВД; РОГК; Ht; ЧСС; идеальная МТ; МНО; ДЯВ — давление в яремной вене; УС — уровень сознания; САД — среднее артериальное давление; РаСО2; ЧТВ — частичное тромбопластиновое время; ЧД; ScvO2 — сатурация центральной венозной крови кислородом; ССВР; ТТ; УЗИ; ОСЛ — относительное содержание лейкоцитов
Вторичное обследование нацелено на поиск источника инфекции и оценку состоятельности функции органов. На пневмонию указывают кашель, наличие мокроты и РДС; эмпиема сопровождается плевритной болью в груди. Признаки перитонита, новообразование в БП и болезненность в правом верхнем квадранте позволяют заподозрить абдоминальный сепсис. Пиелонефрит вероятен у пациентов с дизурией и болезненностью реберно-позвоночного угла.
Пролить свет могут также оценка цвета кожных покровов на предмет наличия эритемы (целлюлит), болезненности (некротический фасциит), крепитации (анаэробный мионекроз), петехий и пурпуры (менингококкемия). Головная боль, ригидность шеи и признаки менингизма вызывают подозрение на менингит (глава 384). Очаговые неврологические признаки требуют исключения абсцесса ГМ.
Лабораторные исследования, которые помогают искать источник инфекции, предусматривают посевы и окраску по Граму (кровь, мокрота, моча, жидкости и СМЖ). Посев крови у 30-40% пациентов с септическим шоком дает положительный результат. РОГК помогает в диагностике пневмонии, эмпиемы и ОРДС.
Прямая визуализация сердца с помощью трансторакальной прикроватной ЭхоКГ позволяет оценить ФВ ЛЖ. Ее также можно использовать для оценки состояния внутрисосудистого объема (диагностируется по коллапсу НПВ) и клапанной дисфункции. ЭхоКГ-признаки нарушения сократимости желудочков включают снижение ФВ ПЖ и ЛЖ и увеличение КДО и КСО. На ранних стадиях септического шока ФВ ЛЖ снижена. У лиц с неблагоприятным исходом она остается низкой, а у выживающих обычно возвращается к норме в течение 5-10 сут.
На ранней стадии септического шока ЦВД обычно низкое, в ответ на волемическую терапию объемом оно увеличивается. Можно определить сатурацию центральной венозной крови, сердечный выброс и давление наполнения желудочков. Измерение ЦВД рекомендуется пациентам, которым требуются вазопрессоры при сохранении гипотензии, несмотря на инфузионную терапию. Давление в ЛА обычно в норме, но оно может быть повышено, поскольку при септическом шоке возможно развитие легочной гипертензии.
Давление заклинивания ЛА перед началом лечения обычно низкое, но оно может быть нормальным или повышенным, если у пациента имеется сопутствующее заболевание сердца (например, СН, перенесенный ИМ) или если сепсис привел к снижению сократимости ЛЖ. До начала инфузионной терапии сердечный выброс может быть низким или нормальным, но обычно на фоне волемической нагрузки увеличивается до более высоких цифр. Если инфузии ведут к повышению ЦВД и давления окклюзии ЛА, но сердечный выброс при этом не увеличивается, следует подумать о дисфункции ЛЖ.
Основные показатели, отражающие состояние систем жизнеобеспечения, и количество лейкоцитов позволяют быстро определить, есть ли у пациента ССВР. При подозрении на абдоминальный сепсис показаны УЗИ БП и КТ. Для диагностики острого повреждения почек, дисфункции печени и коагулопатии, связанной с сепсисом, показаны тесты для оценки соответственно функции почек, печени и коагуляции. После выявления источника сепсиса необходимо обеспечить контроль очага инфекции путем дренирования абсцессов и эмпием; радиологического или хирургического устранения обструкции МВП; выполнения операции при перитоните, инфаркте кишечника, холецистите, холангите, некротическом фасциите и газовой гангрене.
е) Дифференциальная диагностика. При ДД септического шока следует исключать острый панкреатит, ОРДС, аспирационный пневмонит, политравму и реакцию на недавно выполненное обширное оперативное вмешательство, не осложнившееся присоединением инфекции. Следует учесть и возможные другие причины дистрибутивного шока: анафилактический шок (с ангионевротическим отеком и сыпью), спинальный шок (недавняя травма и параплегия), острую надпочечниковую недостаточность («загорелая кожа», гиперкалиемия, метаболический алкалоз), а также острую или ХПН (желтуха, асцит, энцефалопатия).
При ДД септического шока следует исключить и другие виды шока: гиповолемический, кардиогенный и обструктивный. Пациенты с гиповолемическим шоком (вследствие дегидратации, кровотечения) обращаются с суггестивным анамнезом и признаками гиповолемии (низкое венозное давление в яремной вене), а также гипоперфузии (холодная и липкая кожа, периферический цианоз, медленное наполнение капилляров). Кардиогенный шок (например, вследствие ИМ, СН или после операций на сердце) можно заподозрить по анамнезу, признакам повышенного давления наполнения камер сердца (повышение давления в яремных венах, треск, III тон, отек легких, кардиомегалия) и гипоперфузии кожи.
Некоторые пациенты с острым ИМ и кардиогенным шоком имеют признаки ССВР с чрезмерной вазодилатацией при отсутствии инфекции. Обструктивный шок [например, легочная тромбоэмболия], тампонада сердца, пневмоторакс проявляется картиной, аналогичной кардиогенному шоку.
ж) Профилактика. Меры по предотвращению сепсиса включают мытье рук до и после контакта с пациентом, поднятие изголовья кровати, соблюдение асептики при постановке катетеров и, возможно, использование катетеров, пропитанных АБ. Также могут предотвратить инфекцию использование новых доступов для катетеризации при замене катетера, изоляция пациентов с резистентными микроорганизмами и изоляция пациентов с ослабленным иммунитетом.
Предотвращение прогрессирования сепсиса до септического шока требует ранней диагностики и интенсивной терапии. Раннее внутривенное введение АБ (в течение первого часа), волемическая терапия и вентиляция легких являются важными методами лечения септического шока на раннем этапе его развития (табл. 2).
