Ревматоидный артрит (PA) — хроническое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, в первую очередь поражающее синовиальную оболочку. Это относительно частое заболевание, распространенность которого чуть <1% среди взрослых во всем мире.
РА уменьшает продолжительность жизни и значительно влияет на качество жизни у многих пациентов. Практически у всех пациентов наблюдаются некоторые системные проявления, такие как повышенная утомляемость, субфебрильная температура, анемия и повышение уровней острофазовых показателей СОЭ или СРБ. Считается, что системное воспаление является причиной множества сопутствующих состояний, включая ССЗ, остеопороз, когнитивную дисфункцию и психические заболевания, а также злокачественные новообразования. Однако основной мишенью РА является сустав.
Синовиальные ткани бесконтрольно разрастаются, что приводит к избыточной продукции жидкости, разрушению хряща, краевым костным эрозиям и механическому разрушению сухожилий и связок. Такие повреждения связаны с длительной утратой трудоспособности и повышенной смертностью.
За последние два десятилетия лечение РА претерпело значительные изменения. Текущие стратегии лечения должны привести к достижению клинической ремиссии больше чем у 50% пациентов при применении соответствующих биологических и таргетных синтетических болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов, используемых либо в виде монотерапии, либо в комбинации. Необходимо строго придерживаться принципа лечения до достижения цели.
а) Эпидемиология. Ревматоидный артрит (РА) — повсеместно распространенное заболевание с переменной географической распространенностью в диапазоне от 0,5 до 1% взрослых. В РФ распространенность РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2%*.
P.S. * КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
По причинам, которые до сих пор неясны, встречаемость этого заболевания среди женщин до менопаузы примерно в 3 раза выше, чем среди мужчин. РА может развиться в любом возрасте. В целом ежегодная заболеваемость составляет около 40:100 000 среди женщин и - вдвое меньше среди мужчин. Поскольку РА является хроническим заболеванием и его частота увеличивается или остается стабильной с возрастом, распространенность РА растет с каждым десятилетием. Заболеваемость РА может снижаться, хотя причины этого неясны. Географические различия в распространенности и фенотипе могут быть значительными.
В частности, были описаны когорты в сельских районах Нигерии, в которых ни один человек не страдал РА (хотя нельзя исключить систематическую ошибку в диагностике заболевания). Напротив, в некоторых исследованиях индейских племен чиппева, якима и инуитов распространенность составила 5%. Такие экстремальные фенотипы еще плохо изучены, но, вероятно, будут отражать влияние генетики, микробиома ЖКТ или ДП или других факторов окружающей среды. Детальное изучение таких популяций в настоящее время позволяет глубже понять патогенез заболевания.
б) Генетика. Комбинация исследований ассоциаций генов-кандидатов, близнецов и полногеномных ассоциаций установила сильный генетический компонент риска развития РА и тяжести заболевания. Исследования близнецов показывают, что уровень конкордантности составляет 12-15% для монозиготных близнецов и от 2-5% для дизиготных близнецов. Сообщаемая частота наследуемого заболевания составляет 60%, при этом среди серонегативных пациентов этот показатель ниже.
Полногеномный поиск ассоциаций в европейских, североамериканских и недавно азиатских популяциях в сочетании с последующими анализами метагенома демонстрируют, что РА является полигенным заболеванием. Большинство из более чем 100 идентифицированных информативных однонуклеотидных полиморфизмов связаны с иммунными генами, что априори указывает на первичную иммунологическую этиологию заболевания. Около 40% генетического риска связано с регионом HLA. Определенные аллели HLA-DR (например, DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101, DRB*1402) связаны с повышенным риском развития РА и последующего прогрессирования до более тяжелого заболевания.
Гипервариабельные области молекул DR особенно важны для распознавания АГн при связывании с АГн пептидами и представления их рецептору Т-лимфоцитов. Аминокислотная последовательность цепей DRβ1, связанных с заболеванием, имеет общий структурный мотив, называемый общим эпитопом (Е-табл. 1).
Пептиды, полученные в ходе посттрансляционной модификации белков (например, цитруллинирования, ацетилирования, карбамилирования), могут связываться с измененной авидностью с общим эпитопом, обеспечивая потенциальный механизм, посредством которого этот генетический фактор опосредует риск заболевания на молекулярном уровне. Таким образом, измененное связывание таких пептидов с молекулой HLA (экспрессируемой на дендритных клетках или В-лимфоцитах) может изменить динамику взаимодействий HLA-T-клеточного рецептора и вызвать потерю иммунологической толерантности Т-лимфоцитов, неправильно активированных вследствие этого аномального взаимодействия рецепторов.
В настоящее время известно о причастности многих других генов, связанных с иммунитетом, что значительно углубляет наше понимание патогенетических путей. Хотя отдельные однонуклеотидные полиморфизмы обычно вносят умеренный вклад в риск (отношение шансов = 1,05-1,2), они тем не менее могут оказывать значительное функциональное влияние. Гены риска можно определить на основании их вклада в формирование функциональных отделов иммунной системы. Однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с адаптивным иммунитетом, включают функциональный полиморфизм нерецепторной протеин-тирозинфосфатазы 22-го типа, который воспроизводимо ассоциирован с РА и рядом других аутоиммунных заболеваний, включая СД-1, СКВ, болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото.
Рецепторы костимуляции, CTLA, CD28, CD40 и сигнальная протеинкиназа TYK2 аналогичным образом связаны с заболеванием. Они могут изменить поддержание центральных тимусных или периферических механизмов толерантности или могут привести к измененным количественно и функционально результатам взаимодействия между Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами и другими АГн-представляющими клетками с повышенным потенциалом развития аутоиммунных реакций. Недавно была обнаружена связь заболевания с протеин-аргинин-деиминазой.
Поскольку этот фермент превращает аргинин в цитруллин, это повышает вероятность генетически обусловленной предрасположенности, связанной с повышенным образованием основного аутоАГн РА. Также идентифицированы пути, которые регулируют врожденный иммунитет (например, TRAF1-C5, STAT4, TNF-AIP3, IRAK1), миграцию клеток (ELMO1) и развитие плода (LBH). Несколько однонуклеотидных полиморфизмов идентифицируют кодирующие локусы цитокинов или цитокиновых рецепторов, включая ФНО, рецептор IL-6.
Наконец, растет интерес к роли эпигенетики в риске заболевания и особенно в его распространении. Так, было показано, что измененное метилирование ДНК, модификация гистонов (например, посредством ацетилирования) и паттерны экспрессии микроРНК связаны с усилением или сохранением воспаления. Они были лучше всего определены в фибробластоподобных синовиоцитах (например, дифференцированное метилирование и, таким образом, экспрессия генов была обнаружена, в частности, для путей, связанных с ростом и дифференцировкой клеток).
Недавно присутствие различно экспрессируемых микроРНК также привлекло внимание в клетках миелоидного ростка, Т-лимфоцитах и фибробластоподобных синовиоцитах. Например, нарушение регуляции miR146 и miR155 активирует цитокиновые и воспалительные пути в макрофагах.
в) Этиология. Все больше данных подтверждают существенную роль факторов окружающей среды, включая курение и другие воздействия на легкие (например, кремнезем), ожирения, дефицита витамина D и низкого уровня образования как факторов, повышающих риск развития РА. Употребление алкоголя в небольших количествах может оказывать протективное действие (рис. 1). В частности, курение долгое время ассоциировалось со значительным повышением риска развития РА, но это верно только для заболеваний, положительных по АТл к цитруллинированным пептидам (АСРА; Anticitrullinated Peptide Antibody), особенно тем, у которых есть общий эпитоп.
Рисунок 1. Развитие ревматоидного артрита
Индукция эпигенетических изменений курением является наиболее вероятным объяснением этой этиологической связи. Также в процесс вовлечены инфекционные триггеры, например Mycobacteria, Streptococcus, Mycoplasma, Escherichia coli, Helicobacter pylori и вирусы (вирус краснухи, ВЭБ, парвовирус). Механизмы, посредством которых инфекции вызывают заболевание, плохо изучены. Ревматическая лихорадка и реактивный артрит являются яркими примерами. В частности, реактивный артрит может возникать в результате воздействия одного из множества различных, но специфических инфекционных триггеров, представленных в определенном месте организма (например, в ЖКТ или мочеполовом тракте) на предрасполагающем генетическом фоне, в большинстве случаев HLA-B27.
При этом синдроме возраст, пол и, следовательно, зрелость иммунной системы могут иметь решающее значение в развитии клинического заболевания, которое возникает в основном у мужчин в возрасте от 15 до 40 лет. Лайм-артрит является примером синдрома артрита, для которого четко продемонстрирован инфекционный триггер. Другим примером является модель артрита у животных, вызванного микобактериями и стрептококками. В настоящее время наибольший интерес вызывает роль микробиома в индукции РА. Исследования микробиома ЖКТ и ротовой полости (последнее особенно при пародонтозе) выявили дисбактериоз, связанный с ранним РА. В процесс были вовлечены определенные микробы (например, Р. gingivalis, Р coprie, A. асtinomycetemcomitans).
Связан ли этот механизм с молекулярной мимикрией, измененным иммунным гомеостазом (ЖКТ является крайне важной областью для поддержания периферической иммунологической толерантности) или прямой стимуляцией иммунной функции (например, посредством усиленного цитруллинирования), остается в стадии исследования.
Наконец, использование оральных контрацептивов было связано с уменьшением заболеваемости РА. Поскольку наибольший эффект оказывают оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, предполагается, что за этот защитный эффект отвечает эстроген. Исследования, которые пытались решить вопрос влияния применения эстрогена в постменопаузе на РА, дали противоречивые результаты.
г) Патогенез и гистопатология. Патогенез РА в целом остается неизвестным. Принимая во внимание вышесказанное, в настоящее время лучшая модель патогенеза заболевания выглядит следующим образом. Самые ранние признаки воспаления часто возникают в легких: сообщалось об аномальных КТ высокого разрешения у пациентов с пре-РА. В слизистой оболочке легких усиливается цитруллинирование белков, что, возможно, связано с курением или другими факторами, оказывающими негативное влияние на легкие. Наблюдается усиление местного воспаления, поддерживающего начальную активацию В-лимфоцитов, а затем Т-лимфоцитов, с последующим «нарушением толерантности» к посттрансляционно модифицированным собственным белкам.
Подобные явления в слизистой оболочке полости рта при пародонтозе или, предположительно, в ЖКТ также могут вносить свой вклад в некоторых подгруппах пациентов. Физико-химические свойства этих пептидов, полученных из собственных белков, которые обеспечивают повышенную иммунную активацию, предположительно связаны с описанными выше генетическими особенностями и, в частности, структурой общего эпитопа. Наступает предсуставная клиническая фаза (пре-РА), которая может длиться до нескольких лет, в течение которой растет титр ревматоидного фактора и аутоАТл к посттрансляционно модифицированным белкам, особенно АТл к цитруллинированному пептиду (АСРА). При этом также снижается специфичность АТл (распространение эпитопа).
АСРА, например, могут распознавать цитруллинированные остатки на множестве собственных белков (например, коллаген II типа, виментин, α-енолаза, фибронектин, фибриноген и гистоны). Таким образом, аномалии, по-видимому, представляют собой неспособность регулировать иммунный гомеостаз в широком смысле, а не заболевание, связанное с одним индивидуальным (ауто)АГн. Однако один аутоАГн может служить пусковым механизмом. Параллельно с этим выявляются повышенные уровни цитокинов и хемокинов в сыворотке, что свидетельствует об общем повышенном уровне системного воспаления наряду с нарушенным метаболизмом липидов. Результаты биопсии синовиальной ткани во время этой фазы пре-РА по существу нормальные, что соответствует системному характеру фазы.
В дальнейшем переходное событие знаменует начало клинически определяемого артрита. Заболевание, которое ранее носило системный характер, локализуется в суставе. Этот процесс не до конца понятен. Специфичность АСРА наиболее низкая (она снижается во время пре-РА), а концентрации цитокинов наиболее высокие непосредственно перед дебютом заболевания (приближающийся РА). В качестве механизмов локализации заболевания в суставах были постулированы ранние изменения васкуляризации тканей синовиальной оболочки, отложение иммунных комплексов, нарушение иннервации, локальная инфекция и микротравмы.
Согласно недавно сформировавшемуся представлению, АСРА специфичны в отношении связывания цитруллинированного виментина с остеокластами с последующей их активацией, что, в свою очередь, приводит к локальной эрозии, боли в костях и высвобождению хемокинов, особенно IL-8. Последний может инициировать рекрутирование синовиальных клеток.
Развившийся РА связан с появлением клеточного инфильтрата в синовиальной оболочке, имеющего определенную степень организации (рис. 2). Выстилающий слой имеет толщину от 4 до 8 клеток и содержит макрофаги и фибробластоподобные синовиоциты. Интерстициальная область содержит большое количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, плазматических клеток, тучных клеток и фибробластоподобных синовиоцитов. У некоторых пациентов формируются лимфоцитарные агрегаты (эктопические герминативные центры), что ухудшает клинический прогноз.
Рисунок 2. События, связанные с патогенезом синовита при ревматоидном артрите (прогрессирование слева направо). В — В-лимфоцит; С — комплемент; GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М — макрофаг; Р — плазматическая клетка; Т — Т-лимфоцит; TGF-β— трансформирующий фактор роста-β
Вероятно, они служат источником производства аутоАТл. Исследование биоптатов синовиальной оболочки в проспективных исследованиях выявили ее дискретный вид у разных подгрупп пациентов; на транскрипционном и гистологическом уровнях были описаны миелоидные, лимфоцитарные и фибробластные патотипы. Эти патотипы могут представлять собой клинически отдельные эндотипы, которые в будущем могут стать полезными биомаркерами для определения оптимального выбора иммунной таргетной терапии.
Ответ Т-лимфоцитов синовиальной оболочки формируют в основном Th1 и Th17. Т-лимфоциты активируются с помощью АГн, представленного CD28/CD80/86-зависимым образом макрофагами, В-лимфоцитами или фибробластоподобными синовиоцитами, местной цито-киновой средой (например, IL-7, IL-15, ФНО, IL-6) или активацией родственных клеток через контакт клетки с макрофагами. Абатацепт, блокирующий костимуляцию, опосредует свои эффекты через вмешательство в некоторые из этих путей. Т-лимфоциты секретируют цитокины (например, IL-17 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которые стимулируют дальнейшую пролиферацию клеток синовиальной оболочки.
Однако преобладающим источником синовиальных цитокинов являются макрофаги, тучные клетки и фибробластоподобные синовиоциты. Цитокины, продуцируемые макрофагами, особенно IL-1, IL-6 и ФНО-α, играют центральную роль в поддержании воспалительного процесса. В частности, ФНО и IL-6, по-видимому, имеют иерархическое функциональное доминирование, что отражается в успешности направленной терапии (например, ингибиторы ФНО, тоцилизумаб и ингибиторы янус-киназы) и соизмеримо с их функциональными профилями, которые включают активацию лейкоцитов, активацию эндотелия, ангиогенез или активацию остеокластов.
Гуморальная иммунная система также играет роль, на что указывает успех терапии ритуксимабом. Наличие RF и АСРА коррелирует с более тяжелым заболеванием, включая эрозии костей, и с наличием внесуставных проявлений. RF и АСРА, вероятно, играют патологическую роль. Посредством образования иммунных комплексов или функционирования в отдельности, они усиливают активацию комплемента, способствуют активации макрофагов с высвобождением лизосомальных ферментов, кининов, простаноидов и свободных радикалов О2/азота путем связывания с Fc-рецептором и могут активировать остеокласты. АСРА также активируют макрофаги посредством перекрестного взаимодействия с Tall-подобными Fc-рецепторами, опосредованного цитруллинированным фибронектином.
Повреждение сустава вызвано в первую очередь фибробластоподобными синовиоцитами и остеокластами. Фибробластоподобные синовиоциты — это частично трансформированные клетки с отчетливым эпигенетическим профилем, которые характеризуются безъякорным ростом, потерей контактного торможения, низкодифференцированной пролиферацией и экспрессией Tall-подобных рецепторов, что делает их способными с иммунологической точки зрения вызывать повреждение ткани. Они высвобождают простаноиды, цитокины, хемокины и матриксные металлопротеиназы, такие как ММР1, ММРЗ и ММР13, непропорционально высвобождению тканевых ингибиторов металлопротеиназы.
Как следствие, фибробластоподобные синовиоциты способствуют повреждению хряща; эту область локального повреждения ткани называют соединением хряща и паннуса. Макрофаги и тучные клетки также могут вносить свой вклад в этот локальный процесс. Для повреждения костей необходимо, чтобы клетки были способны подкислять местную среду — созревание и активация остеокластов является локальным признаком РА, выявляемым в синовиальной оболочке, возникающим вследствие активности мембранного белка (цитокина семейства ФНО), IL-1, ФНО и IL-17. Таким образом, активированные остеокласты локализуются в околосуставной кости и в прилегающем костном мозге, что приводит к характерным эрозиям, обнаруживаемым на простой рентгенограмме.
Воспалительный процесс, лежащий в основе формирования эрозии, выявляется на МРТ как «отек кости». Таким образом, синовит приводит к разрушению хряща в краевой зоне и растяжению или разрыву суставной капсулы или сухожилий и связок. Повреждение напрямую связано с инвалидностью.
Наконец, генерализованное воспаление способствует развитию сопутствующих системных заболеваний. Предполагается, что циркулирующие цитокины и иммунные комплексы активируют эндотелий и ускоряют атеросклероз, могут спровоцировать системный остеопороз и вызвать когнитивные нарушения, повышенную утомляемость и откровенные психиатрические проявления (например, депрессию). Подавление этих процессов должно уменьшить выраженность сопутствующих заболеваний.
