Фенотипические проявления остеоартрита разнообразны, он может поражать любой сустав организма. Хотя это наиболее распространенная форма артрита, его сравнивают с набором орфанных заболеваний в связи с гетерогенностью проявлений. Характерные закономерности поражения суставов узнаваемы и часто помогают установить конкретную причину заболевания (табл. 1).
Например, есть четкие доказательства для выделения подгруппы полиартикулярной формы остеоартрита кистей рук у женщин. Есть три основных фактора, определяющих паттерн полиартикулярного поражения: симметрия, кластеризация по рядам и кластеризация по лучам. Есть также признаки того, что малозаметные морфометрические аномалии тазобедренного сустава, такие как глубина и форма вертлужной впадины и морфометрия головки бедренной кости, могут ↑ риск остеоартрита ТБС.
По оценкам, по крайней мере наполовину предрасположенность к различным основным формам остеоартрита (позвоночник, кисти рук, коленный сустав, ТБС) в популяции объясняется генетическими факторами. Напротив, остеоартрит может развиться в любом суставе в результате тяжелой травмы или повторяющихся чрезмерных нагрузок. Хотя характерные рентгенологические признаки (сужение суставной щели и остеофиты) долгое время считались неотъемлемым признаком остеоартрита, в настоящее время признается наличие длительной стадии, предшествующей рентгенологическим изменениям. Это заставило по-новому взглянуть на патологический процесс, связанный с основными эндотипами и различными патобиологическими механизмами.
Несмотря на разные закономерности поражения суставов, конечная стадия остеоартрита представляет собой единую патологию.
Несмотря на свою распространенность, в последние десятилетия остеоартрит привлекал относительно скромное внимание исследователей по сравнению с аутоиммунными артритами, и это способствовало сохранению ряда бесполезных парадигм. Вот некоторые из них: «остеоартрит возникает вследствие износа суставных поверхностей», «остеоартрит — неизбежное следствие старения», «развитие остеоартрита в суставах, не несущих нагрузку, невозможно» и «поврежденные суставы не способны к самостоятельному восстановлению».
В последние годы был достигнут большой прогресс в понимании патофизиологии этого заболевания. В стремлении углубить понимание патофизиологии, облегчить общение между специалистами и помочь продвинуть исследования и разработку ЛП для лечения остеоартрита международное общество по изучению остеоартрита (OARSI, Osteoarthritis Research Society International) поддержало инициативу по созданию патобиологического определения остеоартрита. Текущее определение сформулировано следующим образом: «остеоартрит — заболевание подвижных суставов, характеризующееся клеточным стрессом и разрушением внеклеточного матрикса, инициированными микро- и макроповреждениями, которые активируют неадаптивные восстановительные реакции, включая провоспалительные пути врожденного иммунитета.
Сначала патологический процесс проявляется молекулярными нарушениями (аномальный метаболизм суставной ткани), за которыми следует развитие анатомических и/или физиологических нарушений (характеризующихся разрушением хряща, ремоделированием кости, образованием остеофитов, воспалением суставов и потерей нормальной функции суставов), которые могут завершиться развитием заболевания». Предлагаемое определение предназначалось не для того, чтобы однозначно отличить пациента с остеоартритом от пациентов с другими формами артрита, а скорее для стимулирования научных исследований и для определения разных фенотипов остеоартрита и молекулярных эндотипов.
а) Эпидемиология:
1. Распространенность и социальное бремя. Среди 100 различных вариантов артрита остеоартрит наиболее распространен. Он поражает >320 млн человек во всем мире, в том числе 30,8 млн взрослых в США (13,4% взрослого гражданского населения США). Поскольку оценки глобального бремени учитывают только остеоартрит тазобедренного и коленного суставов, но не остеоартрит другой локализации, весьма вероятно, что реальное бремя остеоартрита недооценивается. Оценки также могут быть занижены, поскольку они не учитывают текущую тенденцию к ↑ распространенности ожирения, которое способствует развитию остеоартрита, и старение общества, что является одним из основных факторов роста распространенности остеоартрита.
Недавние оценки показывают, что распространенность артрита в США также была существенно недооценена, особенно среди взрослых в возрасте <65 лет, в связи с низкой чувствительностью единственного скринингового опросника в национальном анкетировании по вопросам здоровья для диагностированного врачом артрита. Учитывая, что остеоартрит — наиболее распространенный из всех артритов, эти результаты подчеркивают серьезное недооцененное социальное бремя остеоартрита в США и по аналогии во всем мире.
2. Остеоартрит как серьезное заболевание. Остеоартрит имеет все признаки серьезного заболевания. Остеоартрит нижних конечностей — основная причина нарушения подвижности у пожилых людей в США. Инвалидность и потеря функции, связанные с остеоартритом, чаще встречаются у женщин, у лиц с более низким уровнем образования, у социально незащищенных слоев населения, а также у лиц физического труда, носящих тяжести, или лиц, работа которых связана с продолжительной ходьбой или пребыванием в положении с согнутыми коленями. Боль вследствие артрита — одно из основных препятствий для поддержания физической активности. Чем более ограничена способность ходить, тем выше риск смерти, в основном вследствие ССЗ.
В целом остеоартрит коленного сустава ассоциирован с ↑ риска смерти вследствие всех причин в 1,55 раза по сравнению с общей популяцией.
б) Патофизиология. Остеоартрит — старейшее из известных заболевание, поражавшее древних человекообразных миллионы лет назад, и продолжает поражать современных людей. Некоторые суставы поражаются часто, а другие — редко. С эволюционной точки зрения закономерности поражения суставов при генерализованном остеоартрите объясняются тем фактом, что некоторые суставы недавно претерпели быстрые эволюционные изменения и их конструкция не подходит для того, чтобы справляться с новыми механическими нагрузками.
1. Механические факторы. Механические факторы наиболее важные с точки зрения этиологии развития остеоартрита. Эпидемиология убедительна: механическое повреждение или чрезмерное использование суставов, смещение суставов и дисплазия — сильные независимые факторы риска развития заболевания даже у молодых людей. Хондроциты имеют несколько механочувствительных механизмов и могут воспринимать нагрузки, превышающие определенный порог, как вредные. С возрастом наша способность снижать нагрузку на суставы во время обычной активности ↓ в связи с потерей мышечной массы (например, силы четырехглавой мышцы), угасанием рефлексов походки и сниженным временем реакции.
In vitro пороговые деформации выше 10% при 0,5 Гц в течение 12 ч нагрузки приводят к преобладанию катаболизма хрящевой ткани.
По сути, остеоартрит возникает в том случае, когда нормальный сустав испытывает аномальные нагрузки или когда сустав, утративший свои механопротективные механизмы, испытывает нормальные нагрузки (табл. 2). Это так называемый «принцип златовласки» в отношении необходимого для повреждения уровня нагрузки, который зависит от контекста (рис. 1). Такое понимание первостепенной роли механочувствительности хондроцитов в этиологии остеоартрита хорошо согласуется с традиционным представлением о том, что остеоартрит — заболевание, развивающееся изнутри, в отличие от РА, который развивается «снаружи внутрь» (происхождение которого связано с синовитом).
Рисунок 1. Порочный цикл индуцированного механическим воздействием стерильного воспаления при остеоартрите
И наоборот, в неподвижных суставах заболевание не развивается. Это наглядно видно у людей, перенесших инсульт (рис. 2) или полиомиелит, а также в исследованиях на животных, где гипсовая повязка останавливает развитие заболевания в конечности после ее индукции. Важно отметить, что наиболее значительная нагрузка исходит от действия мышц на сустав, а не от веса, что объясняет, почему остеоартрит поражает суставы верхних конечностей, например пальцев, и почему в их отношении неподвижность также оказывает защитное действие (рис. 2).
Рисунок 2. Асимметричный остеоартрит у пациента с левосторонним гемипарезом. Пример демонстрирует, что в неподвижных суставах остеоартрит не развивается
Пороги воспринимаемой нагрузки можно наблюдать в исследованиях дозированных нагрузок на грызунах, в которых умеренное ↑ ФН приводит к ↑ толщины хряща, что соответствует гипертрофической реакции ткани, но принудительные упражнения на беговой дорожке приводят к разрушению хряща и развитию заболевания.
2. Старение. Возраст — сильный фактор риска заболевания. Вклад возраста в развитие заболевания проявляется на нескольких уровнях. Вероятно, наиболее важное влияние оказывает потеря механопротективной поддержки суставов мышцами с возрастом (упоминалось ранее). Кроме того, ткани сустава могут становиться более жесткими вследствие ↑ сшивок матрикса, и это меняет способность клеток сустава реагировать как на физиологическую, так и на повреждающую механическую нагрузку. Старение клеток также изменяет метаболический фенотип клетки, делая ее более восприимчивой к повреждениям, вызванным свободными радикалами, и приводя к гибели или клеточному старению. Эти особенности, вероятно, способствуют ↓ регенеративного потенциала с возрастом.
3. Генетические факторы. Генетические факторы важны для формирования риска остеоартрита, поскольку остеоартрит в значительной степени наследуется. Хотя существуют редкие моногенные формы остеоартрита (часто связанные с хондродисплазией — аномальным образованием суставов), его наиболее распространенные формы являются сложными, то есть полигенными с вовлечением нескольких генов, каждый из которых способствует низкому риску заболевания. Хотя считается, что генетическая этиология объясняет до 60% остеоартрита ТБС, от 39 до 65% случаев остеоартрита кистей рук и коленного сустава и 70% остеоартрита позвоночника, по оценкам, обнаружено только 22,5% наследственных причин остеоартрита (полногеномное исследование ассоциаций остеоартрита у 77 052 случаев и 378 169 контрольных пациентов).
Полногеномные исследования ассоциации при остеоартрите крупных суставов выявили >60 кандидатов, которые достигают общегеномного значения, хотя клиническую значимость каждого из них еще предстоит определить. Некоторые из генов могут оказаться определяющими форму сустава в процессе развития, и их последствия не могут быть модифицированы. Тем не менее были выявлены определенные сильные пути (например, члены семейства сигнального пути трансформирующего фактора роста-β), на которые можно воздействовать при лечении заболевания. В целом генетические факторы, связанные с риском остеоартрита, часто связаны с модуляцией регуляции генов и могут характеризоваться полиморфизмом, который приводит к транскрипционным различиям — так называемому дисбалансу экспрессии аллелей, когда один аллель производит меньше транскриптов, чем другой аллель.
4. Метаболические факторы. Метаболические факторы играют роль в риске остеоартрита. Вопрос о том, существует ли «метаболический остеоартрит» как отдельная форма, все еще не решен. Эта терминология по-разному применяется к признакам, связанным с метаболическим синдромом (ожирение, дислипидемия, СД и АГ). Эпидемиологические данные, по-видимому, показывают, что только ИМТ является причиной повышенного риска в этой группе, хотя АГ также может являться независимым фактором риска. Ожирение ↑ риск заболевания вследствие механической перегрузки, а также в связи с плохой поддержкой суставов мышцами в результате малоподвижного поведения.
Несмотря на низкий ИМТ, пожилые люди в Пекине (Китай) имели равную (у мужчин) или более высокую (у женщин) распространенность рентгенологического и симптомного остеоартрита коленного сустава по сравнению с людьми в когорте Фрамингема, Массачусетс, что указывает на генетические и социальные факторы (такие как пребывание в положении на корточках и тяжелые ФН), лежащие в основе этих различий. Ожирение также связано с ↑ системного воспаления, отчасти вызываемого воспалительными цитокинами, так называемыми адипокинами, которые вырабатываются адипоцитами. Этот системный воспалительный компонент ожирения, по-видимому, связан с микробиомом и способностью факторов, связанных с микробиомом, обладающих выраженными провоспалительными свойствами, например липополисахарида, избегать выведения печенью, пораженной жировой дистрофией.
Так, наличие неалкогольной жировой болезни печени может быть более показательным индикатором неблагоприятных воспалительных эффектов ожирения по сравнению с одним только ИМТ.
5. Пол. Пол влияет на заболеваемость как рентгенологического, так и симптомного остеоартрита, который чаще встречается у женщин после менопаузы. Эта ассоциация в основном отсутствует до менопаузы, что указывает на то, что женские половые гормоны защищают суставы от развития остеоартрита. В частности, остеоартрит кистей рук у женщин наиболее часто встречается во время менопаузы.
6. Молекулярная патофизиология - от исследований до пациента:
6.1 Роль протеаз при остеоартрите. Обнаружение специфических фрагментов аггрекана в синовиальной жидкости при остеоартрите было первым признаком того, что протеазы играют важную роль в патофизиологии остеоартрита. Хотя к тому времени были охарактеризованы несколько матриксных металлопротеиназ, фрагменты в суставе, по-видимому, не походили на те, которые генерируются известными матриксными металлопротеиназами, и был придуман термин аггреканаза. В 1999 г. была идентифицирована первая аггреканаза, дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина 5-го типа (ADAMTS5).
Последующая демонстрация того, что мыши с дефицитом ADAMTS5 были защищены от хирургически индуцированного остеоартрита, предоставила окончательные доказательства того, что при остеоартрите имеются потенциальные мишени для медикаментозного воздействия.
Разработка ингибиторов аггреканазы была отложена, но недавно интерес к этому ферменту как терапевтической мишени при остеоартрите возобновился. Частично в этом виноваты нежелательные побочные эффекты, а также сложность проведения клинических исследований этих типов ЛП в отсутствие хороших биомаркеров заболевания.
6.2 Механобиология при остеоартрите. Открытие протеаз в качестве мишеней для воздействия при заболевании поначалу противоречило его механической этиологии. Но наблюдение того, что клетки хряща и синовиальной оболочки могут индуцировать протеазы в ответ на механическое повреждение, предоставило объяснение того, каким образом аномальная механическая нагрузка может спровоцировать заболевание. Это также может объяснить, каким образом удаление поверхностных хондроцитов также подавляет развитие остеоартрита после травмы. У мышей иммобилизация суставов после индукции остеоартрита не только защищает суставы от потери хряща, но и устраняет иррегуляцию катаболических генов.
В ответ на механическое повреждение активируется ряд внутриклеточных путей, которые вызывают как репаративные, так и деструктивные реакции. Механизмы включают высвобождение факторов роста из хрящевого матрикса в ответ на повреждение ткани и активацию механочувствительных рецепторов на поверхности клетки (рис. 3). После того как протеолитическая активность ослабляет хрящевой матрикс, даже не повреждающая нагрузка может быть воспринята хондроцитом как повреждающая, создавая цикл хронического механически индуцированного разрушения матрикса (рис. 1).
Рисунок 3. Схема, демонстрирующая механизмы активации и клеточного ответа хондроцита на механическое повреждение
6.3 Воспалительные цитокины при остеоартрите. Воспаление признано отличительным признаком остеоартрита, хотя вопрос о том, является оно причиной или следствием заболевания, все еще обсуждается. Чувствительная визуализация (с помощью УЗИ, МРТ и этарфолатида, который определяет участки активированных макрофагов) демонстрирует признаки воспаления (выпот и утолщение синовиальной оболочки) в большинстве (~75%) коленных суставов с рентгенологическим остеоартритом. Выявление при МРТ выпотного синовита и синовита Хоффа (воспаление внутрисуставной жировой подушечки) прогнозирует трехкратное ↑ риска развития рентгенологического остеоартрита через год. В отличие от РА, остеоартрит, как и многие другие хронические заболевания, затрагивает врожденную иммунную систему.
Все вышеупомянутые факторы формируют надежную модель неэффективной репаративной реакции в суставе в целом, которая объединяет ключевую роль механических факторов как побуждающего фактора и врожденную иммунную реакцию заживления и воспаление как постоянный процесс (рис. 3). Нормальная реакция заживления влечет за собой начальную фазу аутосанации, за которой следует пролиферация клеток и фаза ремоделирования фиброзной раны. Сустав с активным остеоартритом, по-видимому, постоянно находится в состоянии аутосанации, при этом макрофаги одновременно берут на себя двойную как про-, так и противовоспалительную функцию (m1 и m2). Штаммы мышей с меньшей предрасположенностью к остеоартриту после травмы имеют ослабленную воспалительную реакцию.
Несмотря на то что воспалительные цитокины, такие как ИЛ-1 и ФНО-α, являются мощными индукторами протеолитической активности в хондроцитах и способны управлять разрушением протеогликана и коллагена II типа в эксплантатах хряща in vitro, на сегодняшний день мало доказательств того, что ИЛ-1β, ИЛ-1 α или ФНО- α — движущие силы разрушения хряща in vivo в исследованиях у мышей с заблокированным геном в клинических исследованиях.
6.4 Старение клеток при остеоартрите. Старение клеток — совокупность клеточных фенотипов, которые часто сосуществуют в стрессовой клеточной среде. Старение — биологическое состояние, при котором клетки теряют способность делиться, но остаются метаболически активными; они продуцируют ассоциированные со старением секреторные белки, обладающие провоспалительными и цитотоксическими функциями. В дополнение к репликативному старению (в связи с укорочением теломер) концепция клеточного старения теперь расширена и включает преждевременное старение (в связи с клеточным стрессом). Сенолитики в настоящее время рассматриваются как ЛП против остеоартрита.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что удаление стареющих клеток и облегчение контроля клеточных контрольных точек (путем устранения р21) являются многообещающими стратегиями, основанными на ↓ предрасположенности к посттравматическому остеоартриту и способности восстановить возможность заживления раны ушной раковины в линии мышей, утративших эту возможность.
6.5 Регенерация суставного хряща при остеоартрите. Заболеваемость и прогрессирование остеоартрита обусловлены суммарными эффектами разрушения и восстановления суставов в ответ на неблагоприятные механические воздействия, а также на микро- и макроповреждение. Хотя долгое время считалось, что хрящ не обладает врожденной способностью к восстановлению, у пациентов с остеоартритом, подвергающихся процедурам, при которых исправляется или временно устраняется аномальное механическое напряжение в суставе, наблюдается регенерация хряща. Пример этого — высокая остеотомия большеберцовой кости и дистракция сустава, процедура, при которой пораженный остеоартритом сустав фиксируют и создают состояние вытяжения благодаря внешнему металлическому каркасу, прикрепленному к кости выше и ниже сустава.
После этих процедур наблюдается восстановление суставного хряща на МРТ и стойкое клиническое улучшение.
Травма также может вызвать реакцию восстановления тканей в связи с высвобождением факторов роста из матрикса и рекрутированием внутри- и внесуставных клеток-предшественников.
На способность к восстановлению влияют генетика, локализация сустава, глубина поражения хряща, возраст и наличие воспаления (как положительно, так и отрицательно в зависимости от фенотипа воспаления).
Так же, как и люди, линии мышей различаются по своей предрасположенности к развитию остеоартрита после травмы сустава. Восстановление очаговых повреждений хряща у мышей характеризуется как генетической, так и возрастной зависимостью. Анализ ряда отобранных линий мышей, способных и не способных к регенерации, выявил ряд фенотипов регенерации и корреляцию способности к заживлению ран хрящей ушной раковины и коленного сустава. Гены, вовлеченные в репарацию ДНК и сигнальные пути Wnt, связаны с регенеративным фенотипом, что указывает на существование основных механизмов регенерации, которые существенно влияют на предрасположенность к остеоартриту.
Прямое доказательство врожденной способности к восстановлению хряща также обеспечивается анализом содержания в хряще посттрансляционно модифицированных белков (что свидетельствует о «более старых» белковых формах с длительным временем пребывания in vivo) по сравнению с их нативными немодифицированными формами (что свидетельствует о «более молодых», синтезированных позже белковых формах in vivo).
По сравнению со здоровым хрящом остеоартрит характеризуется специфической для определенных суставов (голеностопный сустав > коленный сустав >ТБС) регенеративной способностью с более низким значением соотношения старых и молодых форм белка. Клиническая важность эндогенного восстановления в патогенезе остеоартрита также подтверждается знаниями о том, что полиморфные варианты GDF5, трансформирующего фактора роста-β1 (а также других вариантов) и фактора роста фибробластов-18 и его рецептора (которые были выявлены в недавнем полногеномном исследовании ассоциации, описанном ранее) и потеря механизмов защиты от стресса, таких как аутофагия, связаны с повышенным риском развития остеоартрита.
Это указывает на возможность того, что заболевание — скорее нарушение процессов восстановления и регенерации, чем активация процессов разрушения. Кроме того, механизмы, которые управляют восстановлением хряща, вероятно, включают вызванное повреждением высвобождение связанных с матриксом факторов роста, которые вносят вклад в рекрутирование и дифференциацию местных мезенхимальных клеток-предшественников. В настоящее время исследуется внутрисуставное использование фактора роста фибробластов-18 для ускорения регенерации хряща при остеоартрите, и уже были достигнуты первые успехи.
Механическая нагрузка имеет как механоадаптивные (гомеостатические), так и патологические последствия для сустава. ↓ нагрузки приведет к обратимому истончению или атрофии хряща. Повышенная нагрузка на здоровый сустав вызовет ↑ объема хряща. Напротив, микро- или макроповреждение (механическая нагрузка, превышающая определенный порог) запускает каскад событий, управляемых клетками сустава (хондроцитами, синовиоцитами, остеоцитами), который приводит к воспалительной реакции на стерильное повреждение ткани, включая производство и активацию ферментов, разрушающих матрикс.
Последующее ремоделирование ткани приводит к ослаблению хряща и ↓ эластичности костей, и эта потеря защиты приводит к тому, что даже физиологическая нагрузка воспринимается как вредная. Когда катаболический процесс подавляет эндогенную реакцию восстановления (что зависит от сустава), цикл продолжается (рис. 3).
