а) Общие меры. Ревматоидный артрит (РА) - это заболевание, протекающее на протяжении всей жизни, и лекарство, полностью его устраняющее, неизвестно. Диагноз ставится на основании клинических критериев, и существует множество различных вариантов лечения. Эти факторы увеличивают важность взаимодействия между пациентом и врачом и ставят во главу угла искусство, а также науку о медицине.
Для оптимального лечения необходимо постоянное эффективное взаимодействие между врачами первичного звена и ревматологами, а в некоторых случаях и физиотерапевтами, эрготерапевтами и хирургами-ортопедами. В связи с серьезностью заболевания, быстрым появлением новых методов лечения и необходимостью опыта для мониторинга этих методов лечения все пациенты с РА должны быть обследованы на ранней стадии и находиться под пристальным наблюдением ревматолога.
Всегда следует помнить о цели лечения, а именно - достижении ремиссии заболевания (табл. 4) или его низкой активности. При раннем начале лечения РА ремиссия возможна более чем у 50% пациентов, а низкая активность заболевания достигается еще по крайней мере у 35% пациентов. Однако для непрерывного ответа необходимо постоянное использование DMARD. Практически все пациенты с РА должны получать DMARD.
Многим пациентам для оптимального контроля необходимы комбинации различных DMARD (традиционных и биологических). Усиливать лечение следует быстро, чтобы гарантировать максимальное подавление заболевания при минимизации токсичности и затрат. Пациенты с РА должны быть осведомлены о своем заболевании и способах его лечения и иметь возможность консультироваться с физиотерапевтами и эрготерапевтами, чтобы узнать об упражнениях для увеличения объема движений, способах защиты суставов и вспомогательных устройствах.
б) Медикаментозная терапия. При РА используются три типа медикаментозного лечения: НПВС, ГКС и DMARD (как традиционные, так и биологические) (табл. 5). Начальная терапия всегда должна включать DMARD.
1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС важны для облегчения симптомов, однако они играют лишь незначительную роль в изменении основного процесса болезни. Следовательно, для лечения ревматоидного артрита не следует использовать НПВС без одновременного применения DMARD. Многие врачи тратят драгоценное время на переход с одного НПВС на другой перед началом терапии DMARD. О токсичности НПВС в отношении ЖКТ написано много, и эти опасения особенно актуальны для пациентов с РА, которые часто имеют значительные факторы риска, включая возраст и сопутствующий прием ГКС.
В связи с этим селективные в отношении ЦОГ-2 препараты были популярным выбором для пациентов с РА. Однако данные, связывающие эти препараты с повышенной токсичностью в отношении ССС, вызывают особое беспокойство при применении у пациентов с РА, которые уже находятся в группе высокого риска ИМ. В РКИ у пациентов с РА и остеоартритом селективный в отношении ЦОГ-2 НПВС, целекоксиб, сравнивали с двумя неселективными НПВС, напроксеном или ибупрофеном, и было обнаружено, что целекоксиб не имеет преимуществ в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы. Селективные в отношении ЦОГ-2 препараты следует применять в низких дозах.
Необходимо оценить возможность профилактического применения низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина), но такая терапия может увеличить токсичность НПВС в отношении ЖКТ. У всех пациентов с РА, принимающих НПВС, следует рассмотреть возможность одновременного применения мизопростола или ингибиторов протонного насоса. Кроме того, следует иметь в виду, что НПВС могут снижать почечный кровоток и повышать АД.
2. Глюкокортикостероиды (ГКС). ГКС играли важную роль в лечении РА более полувека. Действительно, РА был выбран в качестве первого заболевания, которое лечится с помощью этой новой терапии. Как и в случае с первым пациентом, пролеченным в 1948 г., у пациентов с РА ответ на применение ГКС выражен и развивается быстро. ГКС не только полезны для облегчения симптомов, но и значительно замедляют рентгенологическое прогрессирование РА. Однако токсичность долго срочной терапии выражена и потенциально разрушительна. Поэтому для оптимального использования этих препаратов необходимо понимание нескольких принципов (табл. 6).
ГКС остаются одними из самых мощных доступных противовоспалительных средств; по этой причине и в связи с быстрым началом их действия они идеально подходят для достижения контроля над воспалением при РА, в то время как начинают работать более медленно действующие DMARD. Преднизон, наиболее часто используемый ГКС, редко следует использовать в дозах выше 10 мг/сут для лечения суставных проявлений РА. Добавление преднизона в этой дозе в начале лечения на основе метотрексата подавляет эрозивное повреждение суставов, снижает активность заболевания, частоту инвалидности и потребность в использовании биологического лечения через 2 года.
Дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, корректируя терапию DMARD таким образом, чтобы это стало возможным. Не следует использовать ГКС без сопутствующей терапии DMARD. Цель применения ГКС состоит в том, чтобы быстро остановить воспаление, а затем уменьшить их дозу по мере того, как начинает действовать DMARD («переходная терапия»). Четкая цель состоит в том, чтобы все пациенты прекратили или получали очень низкие дозы ГКС при достижении контроля над заболеванием с помощью DMARD. У всех пациентов, получающих ГКС, следует принимать решительные меры для предотвращения остеопороза.
Было доказано, что в этом отношении особенно эффективны бисфосфонаты, но они противопоказаны женщинам детородного возраста. Для лечения внесуставных проявлений заболевания, особенно васкулита и склерита, могут потребоваться более высокие дозы ГКС.
3. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты. DMARD - это группа ЛП, которые способны останавливать процесс заболевания в синовиальной оболочке и модифицировать или изменять инвалидизирующий потенциал РА. Эти препараты также могут останавливать или замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания.
4. Традиционные болезнь-модифицирующие антиревматические препараты. В эту группу препаратов входят метотрексат, сульфасалазин, препараты золота, противомалярийные средства (гидроксихлорохин и др.), лефлуномид, азатиоприн, миноциклин* и недавно зарегистрированный тофацитиниб.
P.S. * Отсутствует в КР РФ. КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
Крайне важно, чтобы врачи и пациенты понимали, что максимальный эффект традиционных DMARD развивается в течение 2-6 мес. Терапия любыми DMARD требует некоторого контроля (табл. 7). Мониторинг уровней биологических препаратов в сыворотке может быть особенно полезен у пациентов в стадии ремиссии, поскольку более высокие уровни в крови предсказывают более длительный безрецидивный период. До тех пор пока на разовьется эффект DMARD, могут потребоваться другие меры для контроля заболевания, например назначение ГКС. Было показано, что эти DMARD эффективны при лечении как раннего, так и более запущенного РА.
До тех пор пока дополнительные исследования не выявят факторы, позволяющие выбрать наилучшую начальную терапию для каждого пациента, выбор будет зависеть от опасений пациента и врача по поводу токсичности и проблем мониторинга, а также от активности заболевания и наличия сопутствующих заболеваний. Важнейшая задача заключается не в том, чтобы решить, какой DMARD назначить первым, а скорее в том, чтобы начать терапию DMARD на ранней стадии заболевания.
5. Метотрексат. Метотрексат должен быть первым DMARD у большинства пациентов; он экономичен, серьезные токсические эффекты возникают редко, а при использовании в комбинации повышает эффективность практически всех других DMARD. Метотрексат противопоказан при беременности и пациентам со значительным нарушением функции почек. Он чрезвычайно эффективен в замедлении рентгенологического прогрессирования заболевания и обычно назначается внутрь в дозах от 5 до 30 мг 1 р/нед. Еженедельное применение препарата заслуживает особого внимания.
Предыдущий опыт ежедневного применения препарата при лечении псориаза продемонстрировал важность восстановления печени между дозами. Всасывание метотрексата при приеме внутрь варьирует; п/к инъекции метотрексата часто эффективны, когда неэффективно пероральное лечение, и следует обдумать их возможность, прежде чем отказываться от применения метотрексата. Побочные эффекты метотрексата включают язвы во рту, тошноту, гепатотоксичность, угнетение функции костного мозга и пневмонит. За исключением пневмонита, эти токсические эффекты отвечают на коррекцию дозы препарата.
Мониторинг гематологических показателей и показателей функции печени (альбумин и ACT или АЛТ) следует проводить каждые 3 мес с коррекцией дозы метотрексата по мере необходимости.
РФ. В начале лечения или при увеличении дозы метотрексата определение АЛТ, ACT, креатинина, ОАК необходимо проводить каждые 1-1,5 мес до достижения стабильной дозы метотрексата, затем - каждые 3 мес*.
P.S. * КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
Функция почек имеет решающее значение для клиренса метотрексата; при ухудшении функции почек у ранее стабильных пациентов возможны тяжелые токсические реакции. Пневмонит, хотя и встречается редко, менее предсказуем и может привести к летальному исходу, особенно если не прекратить прием метотрексата или возобновить его. Фолиевая кислота в дозе от 1 до 4 мг/сут может значительно снизить токсичность метотрексата, не влияя на эффективность. Если метотрексат сам по себе недостаточно контролирует заболевание, его комбинируют с другими DMARD.
Метотрексат в комбинации практически с любыми другими DMARD (традиционными или биологическими) более эффективен, чем любой другой препарат по отдельности.
6. Лефлуномид. Лефлуномид, антагонист пиримидина, имеет очень длительный период полувыведения. Начальная доза обычно составляет 10-20 мг/сут внутрь. Диарея является наиболее частой токсической реакцией, которая отвечает на снижение дозы. Лефлуномид часто используется в дозах от 10 до 20 мг от 3 до 5 р/нед. Кроме того, в связи с длительным периодом полувыведения и тератогенным потенциалом лефлуномида женщинам, желающим забеременеть, которые ранее получали лефлуномид, необходимо выполнить анализ крови, даже если терапия была прекращена много лет назад.
В случае развития токсических реакций или если предполагается беременность, лефлуномид можно быстро вывести из организма с помощью колестирамина. Во время лечения лефлуномидом следует проводить лабораторный мониторинг гематологической токсичности и токсичности в отношении печени, как это рекомендовано для метотрексата.
7. Противомалярийные препараты. Противомалярийные препараты гидроксихлорохин (Плаквенил) и хлорохин часто используются для лечения РА. Они обладают наименьшей токсичностью из всех DMARD и не требуют контроля анализов крови. После 5 лет терапии рекомендуется ежегодный офтальмологический осмотр для выявления любых признаков токсичности в отношении сетчатки (наблюдается редко).
Гидроксихлорохин является наиболее часто используемым препаратом и применяется внутрь в дозе от 200 до 400 мг/сут (5 мг/кг). Эти препараты часто используются в сочетании с другими DMARD, особенно с метотрексатом.
РФ. Применение гидроксихлорохина рекомендуется только в качестве компонента комбинированной терапии с метотрексатом*.
P.S. * КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
Гидроксихлорохин снижает уровень холестерина, улучшает функцию ЛПВП, а недавно было показано, что он снижает частоту развития СД у пациентов с РА.
8. Сульфасалазин. Сульфасалазин является эффективным средством лечения при применении в дозах от 1 до 3 г/сут. Рекомендуется контролировать показатели крови, особенно количество лейкоцитов, в первые 6 мес. Сульфасалазин и гидроксихлорохин часто применяют в сочетании с метотрексатом. Как было показано, этот режим, называемый тройной терапией, так же эффективен, как и комбинация ингибитора ФНО и метотрексата, но гораздо более экономичен.
9. Миноциклин. Миноциклин 100 мг 2 р/сут является эффективным средством лечения РА, особенно при использовании на ранних стадиях RF-положительного заболевания. Длительная терапия (>2 лет) миноциклином может привести к гиперпигментации кожи, которая исчезает после прекращения приема препарата. Применение миноциклина также было связано с лекарственной волчанкой.
10. Тофацитиниб. Тофацитиниб (ксельянз) был первым ингибитором янус-киназы, одобренным для лечения РА. Его назначают внутрь в дозе 5 мг 2 р/сут, при этом необходимо контролировать ОАК и показатели функции печени. Дополнительные опасения по поводу токсичности включают инфекции, в том числе туберкулез, злокачественные новообразования и реактивацию опоясывающего герпеса. Было показано, что тофацитиниб эффективен в качестве начальной терапии DMARD в сочетании с метотрексатом у пациентов с неполным ответом на метотрексат и у пациентов, у которых ингибиторы ФНО оказались неэффективными.
Другой ингибитор янус-киназы - барицитиниб. В первоначальных сообщениях о пациентах, у которых была неэффективна терапия DMARD, он показал устойчивый положительный эффект по сравнению с плацебо. Кроме того, барицитиниб лучше, чем плацебо или адалимумаб, для пациентов с неадекватным ответом на метотрексат. Новые ЛП нацелены на отдельные члены семейства янус-киназы (а именно, янус-киназы1, янус-киназы2, янус-киназыЗ и TYK2). Например, упадацитиниб (15 или 30 мг в неделю) эффективен в качестве монотерапии или при добавлении к другим DMARD.
11. Биологические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты. Цитокины, в первую очередь ФНО-α, IL-1 и IL-6, играют центральную роль в патофизиологии РА. Это понимание привело к разработке и клиническому применению биологических препаратов, действие которых направлено против ФНО-а (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол), IL-1 (анакинра) и IL-6 (тоцилизумаб и сарилумаб). Кроме того, эффективным средством лечения РА являются моноклональные АТл, которые истощают В-лимфоциты (анти-CD20, ритуксимаб) и блокируют второй сигнал для активации Т-лимфоцитов (абатацепт).
Все пациенты с РА, получающие биологическую терапию, должны находиться под наблюдением ревматолога, а их врачи должны знать о риске инфекций, которые часто являются атипичными. Было показано, что все биологические препараты в сочетании с метотрексатом снижают активность заболевания и замедляют рентгенологическое прогрессирование у пациентов с сохранением активности заболевания, несмотря на применение метотрексата. При раннем лечении тоцилизумабом в сочетании с метотрексатом были показаны более устойчивые клинические, функциональные и рентгенологические преимущества по сравнению с монотерапией метотрексатом, при приемлемой безопасности и переносимости при раннем эрозивном РА.
Сирукумаб, который является еще одним препаратом, действие которого направлено против IL-6, также может стать полезным средством у пациентов, у которых неэффективна терапия против ФНО-α.
Однако биологические препараты в стандартных и высоких дозах (в сочетании с традиционными DMARD или без них) связаны с увеличением числа серьезных инфекций. Биологические препараты также не следует использовать в комбинации друг с другом, поскольку это значительно увеличивает риск инфекций.
12. Порядок лечения ревматоидного артрита. Несколько рандомизированных двойных слепых исследований прояснили порядок лечения РА. Исследование «Лечение раннего агрессивного РА» (TEAR) показало, что начальная терапия метотрексатом у пациентов с РА с плохим прогнозом не уступала через 2 года первичной комбинированной терапии либо традиционными DMARD, либо метотрексатом в сочетании с этанерцептом. «Исследование РА: сравнение активных методов лечения» (RACAT) также показало, что у тех пациентов, заболевание которых не контролируется одним метотрексатом, стратегия первоначального добавления сульфасалазина и гидроксихлорохина к метотрексату (тройная терапия) была не менее эффективна, чем добавление этанерцепта к метотрексату.
Пациенты, заболевание которых не контролируется применением метотрексата и других стандартных методов лечения, могут достичь аналогичных преимуществ, без очевидной разницы в предотвращении повреждения суставов, при применении комбинации традиционных DMARD или биологических препаратов. Следовательно, в связи с огромными экономическими преимуществами у типичного пациента с РА должна быть начата монотерапия метотрексатом, и, если не удалось добиться контроля через 3-6 мес на фоне максимальной дозы метотрексата, пациента следует перевести на тройную терапию. Если пациент не достигает адекватного контроля через 3-6 мес после начала тройной терапии, к метотрексату следует добавить ингибитор ФНО или другой биологический препарат.
Среди пациентов, у которых РА ранее лечился препаратами против ФНО, но которые имели неадекватный первичный ответ, биологический препарат, не являющийся ингибитором ФНО, более эффективен в достижении хорошего или умеренного ответа, чем второй препарат против ФНО.
13. Лечение сопутствующих заболеваний. Оптимальное лечение пациентов с РА требует распознавания сопутствующих состояний, включая повышенный риск сердечно-сосудистой смерти, остеопороза, инфекций (особенно пневмонии) и некоторых видов рака, таких как лимфомы и рак легких.
14. Сердечно-сосудистые заболевания. ССЗ признаны ответственными за большую часть случаев избыточной смертности при РА. Этому способствуют различные факторы, включая малоподвижный образ жизни и лечение ГКС. Однако была выявлена сильная связь между хроническим воспалением и ССЗ, и вполне вероятно, что раньше и лучше - это наиболее важный фактор. Можно ожидать, что методы лечения, которые позволяют контролировать РА, снизят ССЗ и смертность. Как метотрексат, так и ингибиторы ФНО значительно снижают смертность от ССЗ. Врачи должны рассматривать РА как фактор риска ССЗ и активно бороться с другими факторами сердечно-сосудистого риска.
в) Другие ассоциированные заболевания. Остеопороз часто встречается у пациентов с РА, и раннее лечение дает долгосрочные результаты. Пациенты с РА подвержены повышенному риску инфекций, и некоторые формы лечения дополнительно увеличивают этот риск. Следует предупредить пациентов о необходимости раннего обращения за МП даже в случае незначительных симптомов, указывающих на инфекцию, особенно при применении биологической терапии. Все пациенты с РА должны быть вакцинированы пневмококковой вакциной, одной из вакцин против опоясывающего герпеса и ежегодно проходить вакцинацию против гриппа.
РФ. Всем больным РА рекомендовано следующее. Вакцинация (инактивированные вакцины) против инфекции вирусом гриппа и пневмококковой инфекции.
Вакцинация против инфекции вирусом гепатита В рекомендуется в группах высокого риска (медицинские работники и др.). Вакцинация против инфекции вирусом опоясывающего герпеса рекомендуется пациентам старше 60 лет. Вакцинация живыми вакцинами (корь, краснуха, паротит, полиомиелит, ротавирусы, желтая лихорадка и др.) на фоне лечения ингибиторами ФНО противопоказаны. Вакцинация возможна после отмены ингибиторов ФНО: абатацепт (через 3 мес), адалимумаб (через 3 мес), этанецепт (через 1 мес), инфликсимаб (через 6 мес), ритуксимаб (через 12 мес), тоцилизумаб (через 3 мес)*.
P.S. * КР «Ревматология» / под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 448 с.
Наконец, пациенты с РА имеют повышенный риск лимфомы. Иногда В-клеточные лимфомы связаны с иммуносупрессией и регрессируют после прекращения иммуносупрессии. У пациентов с РА значительно снижается риск развития рака толстой кишки, вероятно, в связи с хроническим ингибированием ЦОГ при применении НПВС.
г) Прогноз. РА не является доброкачественным заболеванием и не ограничивается поражением суставов. Будучи диагностированным, это заболевание, прогрессирующее на протяжении всей жизни, вызывает значительную заболеваемость у большинства пациентов и преждевременную смертность у многих. Тем не менее смертность вследствие всех причин среди пациентов с РА в настоящее время сопоставима с таковой в общей популяции.
Более ранние исследования показали, что 50% пациентов были вынуждены прекратить работу через 10 лет (что в 10 раз превышает средний показатель). Для сравнения: недавнее когортное исследование показало, что агрессивное использование DMARD и биологических препаратов, в случае необходимости, связано со значительным снижением показателей инвалидности. Следовательно, раннее назначение DMARD имеет решающее значение. Хотя имеются ограниченные долгосрочные данные, полученная на сегодняшний день информация убедительно свидетельствует о том, что пациенты имеют возможность получить значительную пользу при применении новых принципов лечения.
Пациенты с RF или АСРА и положительные по общему эпитопу имеют наихудший прогноз, большее количество эрозий и внесуставных проявлений (см. Е-табл. 1). Локус HLA-DRB1, который связан с предрасположенностью к заболеванию, также может быть связан с серьезностью рентгенологических проявлений, летальностью и ответом на лечение. После появления деформаций, обнаруживаемых при осмотре, или эрозий по данным рентгенографии повреждение становится в значительной степени необратимым. Эрозии обычно возникают в первые 1-2 года, и частота рентгенологических повреждений может быть снижена с помощью ранней терапии.
д) Направление дальнейших исследований. Значительный прогресс в эффективном лечении РА был достигнут благодаря пониманию дисбаланса цитокинов, который сопровождает это заболевание. Многие исследования сосредоточены на дальнейшей разработке биологических препаратов, регулирующих этот баланс. Сохраняется острая необходимость в разработке термостата, который будет титровать желаемый баланс цитокинов для контроля заболевания без изменения критических иммунных функций.
Даже сейчас доступно множество различных эффективных вариантов лечения РА. Задача врача — выбрать подходящий вариант для каждого пациента. В настоящее время доступно немного данных, способных помочь в этом выборе, и установление генетических или иных параметров, которые позволили бы выбрать лучший исходный вариант лечения для каждого пациента, было бы большим прорывом. В этом отношении вариант принятия точных принципов лечения является наиболее привлекательным. Наконец, выявление триггера или триггеров РА может позволить разработать стратегии, предотвращающие развитие клинического заболевания.
