Фундаментальный или основной нехирургический метод лечения остеоартрита - немедикаментозное лечение, включая упражнения на суше и в воде, силовые тренировки, контроль веса, использование вспомогательных устройств, помогающих пациентам выполнять повседневную деятельность, режимы теплового воздействия, а также наложение шин и скобок на суставы. В научном отчете о физической активности и здоровье, представленном министру здравоохранения и социального обеспечения США за 2018 г. (обновляется каждые 10 лет), указано, что у людей с остеоартритом нижних конечностей физическая активность обеспечивает облегчение боли, улучшает функциональное состояние и качество жизни, не ухудшая состояние при выполнении <10 000 шагов/сут.
Поддающиеся измерению преимущества ФН, по-видимому, сохраняются в течение периода до 6 мес после прекращения определенной программы. ФН ↑ уровень ЛПВП, которые помогают удалять липополисахариды и за счет динамического ↑ давления жидкости обеспечивают питание хряща, лишенного сосудов.
Консенсусные рекомендации условно одобряют применение дополнительных методов лечения на основании соотношения пользы и риска и наличия сопутствующих заболеваний. В эту группу входят анальгетики, такие как парацетамол (Ацетаминофен), пероральные и местные НПВС, опиоиды (например, трамадол) и внутрисуставные ЛП, такие как ГКС и гиалуронаты, хотя польза этих методов лечения ограничена.
Например, РКИ эффективности опиоидных ЛП по сравнению с неопиоидными ЛП [парацетамол (Ацетаминофен), НПВС] при хронической боли в спине, тазобедренных или коленных суставах у пациентов с остеоартритом показало, что лечение опиоидами не превосходит лечение неопиоидными ЛП в отношении улучшения функции, связанной с болью, в течение 12 мес. Наличие сопутствующих заболеваний, таких как заболевания почек, ССЗ и/или ЯБ ЖКТ в анамнезе, ограничивает использование существующих методов лечения остеоартрита, таких как пероральные НПВС.
Пожилой возраст также является противопоказанием к применению опиоидов. РФ. Местные НПВС в целом рекомендуются до назначения пероральных НПВС, они обладают умеренным действием на боль, сравнимым с эффектом пероральных НПВС, но лучшим профилем безопасности благодаря низкой системной адсорбции. При персистирующей симптоматике - системные НПВС*.
P.S. * Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года: Клинические рекомендации и алгоритмы.
В свете опасений по поводу повышенного риска сердечнососудистых событий при использовании селективных ингибиторов ЦОГ2 в РКИ сравнивали относительные риски сердечно-сосудистых, а также желудочно-кишечных и почечных нежелательных явлений во время длительного лечения целекоксибом (ЦОГ2-ингибитор) и при применении неспецифических ингибиторов ЦОГ1/ЦОГ2 ибупрофена и напроксена у пациентов с остеоартритом и РА.
Применение целекоксиба в одобренных дозах приводило к аналогичному или более низкому риску сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и почечных нежелательных явлений по сравнению с лечением ибупрофеном или напроксеном в обеих группах пациентов. РФ. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты рекомендуется в случае наличия противопоказаний для приема НПВС, у пожилых больных с коморбидностью или у больных, не ответивших на проводившуюся ранее терапию.
Симптоматические медленнодействующие ЛП положительно влияют на симптомы остеоартрита и имеют доказательства болезнь-модифицирующего действия при их длительном применении. Метаанализы плацебо-контролируемых исследований симптоматических медленнодействующих ЛП доказали, что глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат и диацереин, неомыляемые соединения авокадо/сои обладают положительным действием (от небольшого до умеренного) при остеоартрите*.
P.S. * Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года: Клинические рекомендации и алгоритмы.
В исследовании для оценки эффективности внутрисуставного введения ГКС при остеоартрите внутрисуставное применение триамцинолона по сравнению с внутрисуставным введением изотонического раствора натрия хлорида при остеоартрите коленного сустава на протяжении 2 лет привело к значительно большей потере объема хряща и отсутствию значительных различий в боли в коленных суставах. Но 24-нед плацебо-контролируемое многонациональное исследование внутрисуставных инъекций триамцинолона (Триамцинолона ацетонида) на основе микросфер с пролонгированным высвобождением по сравнению с изотоническим раствором натрия хлорида пациентам с остеоартритом коленного сустава продемонстрировало клинически значимое ↓ боли через 12 нед (основная конечная точка).
Было обнаружено, что однократная внутрисуставная инъекция анакинры, модифицированного антагониста рецептора ИЛ-1 человека, в дозе 50 или 150 мг хорошо переносится, но не связана с улучшением симптомов остеоартрита по сравнению с плацебо.
Хотя ранняя диагностика и вмешательство при остеоартрите ↑ бы вероятность модификации заболевания и таким образом ↓ бы медицинские расходы, заболеваемость и инвалидность, в настоящее время не существует одобренных ЛП, которые могут предотвратить, остановить или сдержать прогрессирование остеоартрита. В РКИ было выявлено, что гидроксихлорохин не более эффективен, чем плацебо в отношении облегчения боли у пациентов с умеренной и сильной болью в руке и рентгенологическим остеоартритом. Окончательный вариант лечения, доступный в настоящее время, - хирургический, включает вытяжение суставов (новый вариант лечения), остеотомию и протезирование сустава. К сожалению, протезирование сустава не означает ремиссию или отмену инвалидности, а скорее связано с ↓ тяжести заболевания в протезированном суставе.
До 30% людей продолжают испытывать боль и имеют инвалидность после тотального протезирования сустава, а каждому пятому требуется протезирование другого сустава в течение 2 лет. В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с остеоартритом коленного сустава, подходящих для одностороннего протезирования коленного сустава, процедура была связана с большим количеством серьезных нежелательных явлений, чем нехирургическое лечение, при этом большинству пациентов, которым было назначено только нехирургическое лечение, не выполнялось тотальное протезирование коленного сустава в течение 12-мес периода наблюдения.
Оперативные вмешательства также характеризовались расовыми различиями: афроамериканские пациенты с меньшей вероятностью подверглись тотальному протезированию коленного сустава, чем пациенты европеоидного происхождения, несмотря на исходно более сильную боль в колене и более выраженное нарушение его функции. Эффективность артроскопической операции ограничена: некоторое улучшение обычно наблюдается через 3 мес, но через 2 года улучшение невелико.
а) Будущие целевые подходы. Учитывая, что установленный остеоартрит - хроническое заболевание, вероятно, потребуется периодическое введение ЛП длительного действия или постоянное введение ЛП короткого действия. Эту концепцию дополнительно подтверждают данные о том, что внутрисуставное введение антагониста рецепторов ИЛ-1 при остеоартрите коленного сустава обеспечивало лишь кратковременное (до 4 дней) облегчение боли, что соответствует его известному короткому (4 ч) периоду полувыведения из сустава.
Поступление ЛП и молекул в полость сустава из БКК зависит от размера (через артериолы и венулы в синовиальной оболочке) и ↑ при воспалении синовиальной оболочки вследствие повышенной проницаемости сосудов. Но выход ЛП и молекул из полости сустава не зависит от их размера и происходит быстро через лимфатические сосуды в синовиальной оболочке, а также через капилляры (в случае малых молекул). Более высокая скорость выхода наблюдается при воспалении синовиальной оболочки вследствие ↑ лимфотока. Период полувыведения веществ из суставов колеблется от 1-4 ч для НПВС и растворимых ГКС до 26,3 ч для несшитой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 3x106 Д). Эта проблема быстрого выведения ЛП из сустава была мотивацией для разработки стратегий ↑ внутрисуставной эффективности ЛП, основанных на ↑ времени пребывания ЛП в суставах.
Текущие стратегии для продления лечебного эффекта включают, например, использование наночастиц (ГКС), молекулярного сшивания (гиалуронаны), доставок на основе клеток (трансформирующий фактор роста-β1), а также нацеливание на экспрессию генов и хондрогенную дифференцировку (ингибирование передачи сигналов Wnt) (Е-табл. 1).
Идентификация пациентов с воспалительным фенотипом, вероятно, будет необходима для адекватного определения возможности антицитокиновой терапии остеоартрита. Недавний опыт системного применения Ig с двойным вариабельным доменом к ИЛ-1α/β (АВТ-981) показал, что у подгруппы пациентов с большой нагрузкой остеофитов был более низкий уровень ответа на плацебо и большее значение коэффициента ответа на лечение/пла-цебо. Это говорит о том, что правильное выявление группы пациентов для применения ЛП определенного класса может улучшить общий результат.
Также разрабатывалась стратегия «настраиваемого» ингибирования цитокинов по требованию; эта стратегия основана на промоторах, управляемых воспалительными цитокинами, для активации ингибиторов, подходящих для конкретного воспалительного стимула, что приводит к динамическому противовоспалительному ответу, модулируемому различными условиями воспалительной среды.
Вопрос о цитокинах семейства ИЛ-6 все еще остается открытым; результаты доклинических исследований in vivo на мышах с нокаутом ИЛ-6 противоречивы. Продолжающееся в настоящее время клиническое исследование оценивает эффекты антагониста рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб) у пациентов с рефрактерным остеоартритом кистей рук. Другие исследуемые терапевтические подходы включают нейтрализацию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.
Старение клеток и аутофагия — состояние остановки пролиферации клеток в ответ на стресс. Оно характеризуется изменениями морфологии клеток и секреции SASP (senescence-associated secretory phenotype), таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор роста эндотелия сосудов. Хотя хондроциты не являются высокопролиферативными клетками, старение, вероятно, вносит вклад в связанное с возрастом ↓ восстановления тканей и может частично отвечать за катаболизм тканей. ЛП, направленные на нацеливание и удаление стареющих клеток (так называемые сенолитики), дали многообещающий результат на моделях остеоартрита у мышей.
Более выраженное старение с возрастом часто связано с ↓ аутофагии — процесса, посредством которого разрушаются клеточные органеллы с нарушенной функцией. Содействие аутофагии для поддержания здоровья клетки, возможно, также поддается направленному терапевтическому воздействию.
1. Нейтрализация фактора роста нервов. Причины боли при остеоартрите остаются на удивление трудными для выяснения. Болевые корреляты описаны для большинства патологических изменений в суставе при остеоартрите, включая синовит, отек кости и потерю хряща. На сегодняшний день наиболее убедительной молекулярной мишенью является фактор роста нервов, нейротрофический фактор, сенсибилизирующий болевые волокна. Исследования как у человека, так и in vivo на мышах демонстрируют обезболивающий эффект нейтрализации фактора роста нервов.
Фактор роста нервов регулируется воспалительными процессами, трансформирующим фактором роста-β, а также прямым механическим повреждением хряща, поэтому он может экспрессироваться несколькими тканями сустава. Применение ЛП этого класса связано с быстро прогрессирующим остеоартритом у 1-2% пролеченных пациентов. Это нежелательное явление дозозависимое и также связано с сопутствующим приемом НПВС.
Это наблюдение позволяет предположить, что эти нежелательные явления могут представлять собой феномен сустава Шарко (анальгетическая артропатия). Это привело к тому, что исследования проводят медленно, с использованием тщательного регулярного контроля состояния суставов с помощью МРТ как при поступлении сигналов о безопасности, так и без них.
Хотя ЛП, модифицирующие течение остеоартрита, еще не доступны, более глубокое понимание этиопатогенеза остеоартрита в целом и достижения в области разработки ЛП для лечения остеоартрита (использование визуализации и растворимых биомаркеров) в настоящее время дают мощный импульс для возобновления интереса к разработке средств лечения этого очень распространенного и инвалидизирующего состояния.
