Группа наследственных синдромов, характеризующихся системным воспалением, при которых наблюдается индуцированная экспрессия генов-мишеней интерферона I типа и цитокинов, была названа интерферонопатиями. Хотя эти заболевания могут быть вызваны широким спектром генетических нарушений, наличие общей черты — индукции сигнального пути этого цитокина — вселило надежду на то, что блокада интерферонов I типа или передачи его сигнала может быть полезна в лечении таких пациентов.
Эти заболевания имитируют некоторые аспекты работы противовирусного иммунитета и синдромов врожденных инфекций без обнаружения известного патогена, а также представляют собой интересную противоположность таким полигенным аутоиммунным заболеваниям, как СКВ и синдром Шегрена, при которых в периферической крови также наблюдается экспрессия генов интерферона I типа. В отличие от большинства других аутовоспалительных синдромов, при некоторых интерферонопатиях I типа могут быть обнаружены аутоАТл, что позволяет отнести эти заболевания в категорию между аутовоспалительными и аутоиммунными.
РФ. Для лечения интерферонопатий I типа применяются ингибиторы янус-киназы в дозе 0,3-1 мг/кг в сутки в 4-5 приемов, в таблетированном виде под контролем показателей крови, самочувствия пациента. Стартовая доза для тофацитиниба и руксолитиниба — 0,5 мг/кг в сутки, для барицитиниба — 0,3 мг/кг в сутки.
При отсутствии эффективности терапии ингибитором янус-киназы показана терапия моноклональными АТл к интерферону альфа (сифалимумаб) и его рецептору (анифролумаб). Высокие дозы ГКС (1-2 мг/кг в сутки по преднизолону) могут кратковременно улучшить клиническую и лабораторную картину, но впоследствии лечение становится полностью неэффективным. У пациентов с интерферонопатиями I типа с выраженными аутоиммунными проявлениями (положительный титр специфических аутоАТл, гипергаммаглобулинемия) в качестве дополнительной терапии рекомендовано применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед.
Не рекомендуется терапия колхицином, азатиоприном, метотрексатом, циклофосфамидом, препаратами микофеноловой кислоты, ингибиторами ФНО, ингибиторами ИЛ-1 пациентам с интерферонопатиями I типа в связи с их неэффективностью*.
P.S. * КР «Интерферонопатии I типа». Утверждены МЗ РФ, 2018.
а) Синдром Айкарди-Гутьереса и связанные с ним заболевания. Неонатальный синдром, характеризующийся тяжелой неврологической дисфункцией и плеоцитозом СМЖ, именуемый синдромом Айкарди-Гутьереса, изначально связывался с мутациями в гене TREX1, кодирующем 3,-5/ДНК-экзонуклеазу. Определение этого синдрома было расширено и теперь включает мутации в ряде других генов, связанных с модификацией или восприятием ДНК или РНК. Заболевание характеризуется отсроченным развитием после 1 года жизни, особенно при наличии мутаций IFIH1 или ADAR, и экстрацеребральными проявлениями, такими как глаукома, гипотиреоз, ВЗК.
Некоторые признаки, такие как «ознобления» (chilblains), вызванные воздействием холода и проявляющиеся в виде воспалительных поражений сосудов верхних и нижних конечностей, совпадают с таковыми при детской волчанке. Небольшое количество пациентов с синдромом Айкарди-Гутьереса соответствуют клиническим критериям СКВ.
б) Аутовоспалительные синдромы, ассоциированные с протеасомами. Описан ряд заболеваний, связанных с рецессивными мутациями с потерей функции в гене PSMB8, который кодирует протеасомную субъединицу (35i, также известную как LMP7. С гомозиготными миссенс-мутациями в данном гене связан синдром у взрослых, сочетающий рецидивирующую лихорадку, прогрессирующую липодистрофию, контрактуры суставов и сердечные проявления с АуР-наследованием.
У пациентов с так называемым синдромом хронического атипичного нейтрофильного дерматоза с липодистрофией и подъемами температуры (CANDLE; chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) были выявлены гомозиготные миссенс- и нонсенс-мутации в гене PSMB8.
При этом у некоторых пациентов имеется только одна известная мутация в этом гене или сочетанные мутации других субъединиц протеасомы. Пока неясно, являются ли перечисленные синдромы идентичными заболеваниями, связанными с потерей функции β5i. Субъединица протеасомы β5i является одной из тех, что индуцируются в иммунных клетках иммунными стимулами, например интерферонами, изменяя протеасому с целью более эффективной обработки антигена для презентации Т-лимфоцитам. Однако нет никаких указаний на Т-клеточный компонент этого заболевания, и исследования показали, что субъединица протеасомы β5i может экспрессироваться и в неиммунных клетках, таких как адипоциты.
В циркулирующих клетках крови пациентов с синдромом CANDLE наблюдалась яркая транскрипционная сигнатура интерферона, подобная той, что наблюдается при СКВ. Нарушение деградации белков в клетках, лишенных β5i, может приводить к накоплению убиквитинированных белков, которые каким-то образом запускают продукцию интерферона, или дефицит PSMB8 усиливает передачу сигналов интерферона за счет стабилизации компонентов трансдукции, которые негативно регулируются убиквитин-зависимой деградацией.
Каким бы ни был механизм, связь с гиперактивностью интерферона предполагает, что блокирование интерферонов АТл или ингибиторами трансдукции сигнала интерферона может быть эффективным при лечении синдрома CANDLE и, возможно, других связанных с протеасомами аутовоспалительных синдромов.
РФ. У пациентов с синдромом CANDLE на терапии ингибитором ИЛ-6 (тоцилизумаб) в дозе 8-12 мг/кг в режиме каждые 2-4 нед наблюдается улучшение лабораторных показателей крови с сохранением остальных проявлений заболевания*.
P.S. * КР «Интерферонопатии I типа». Одобрены МЗ РФ, 2018.
