Лечение острого гепатита С остается симптоматическим, и противовирусная терапия обычно не показана. Но при хроническом гепатите С цель лечения — стойкий вирусологический ответ (отсутствие РНК HCV как минимум в течение 12 нед после завершения терапии) для предотвращения осложнений и смертности, связанных с заболеваниями печени, такими как гепатоцеллюлярная карцинома, печеночная недостаточность, трансплантация печени и смерть.
Было показано, что лечение ↓ воспаление и цирроз печени, а также ↓ риск гепатоцеллюлярной карциномы.
Схемы без IFN предпочтительнее схем на его основе (табл. 1-3). При генотипе 1 HCV предпочтительнее использовать схемы [ледипасвир/софосбувир, софосбувир + симепревир] или [омбитасвир/ паритапревир/ритонавир + дасабувир]. Софосбувир и рибавирин из расчета на кг МТ предпочтительнее использовать при генотипах 2 и 3 HCV. [Ледипасвир/софосбувир + софосбувир + симепревир] — предпочтительные схемы при генотипе 4 HCV. Софосбувир/велпатасвир и ледипасвир/софосбувир считаются основными схемами для лечения генотипов 5 или 6 HCV.
Схемы на основе IFN сегодня в основном используются только для пациентов, у которых нет возможности получать схемы без IFN. [Софосбувир + рибавирин + пегилированный IFN] проявляет высокую эффективность при всех генотипах гепатита. [Симепревир + рибавирин + пегилированный IFN] можно использовать в качестве альтернативной схемы при генотипах 1 и 4. Повторное лечение при отсутствии эффекта от первоначальной схемы, как правило, требует консультации специалиста.
а) Ледипасвир/Софосбувир. Ледипасвир — ингибитор NS5A HCV. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое при трифосфорилировании ингибирует NS5B HCV, РНК-зависимую РНК-полимеразу. И NS5A, и NS5B важны для репликации HCV. Ледипасвир/софосбувир доступен в виде таблетки с фиксированной дозой комбинации ЛП для приема 1 р/сут.
1. Клиническое применение. Ледипасвир/софосбувир на сегодняшний день одобрен для лечения генотипов 1, 4, 5 и 6 хронического гепатита С без цирроза и генотипов 1 и 4 с декомпенсированным циррозом. Для лечения пациентов, ранее не получавших лечение, с циррозом или без него, терапия должна продолжаться 12 нед. На этой схеме был получен стойкий вирусологический ответ в 99% на 12-й нед лечения, а длительность лечения можно было сократить вплоть до 8 нед без значительных изменений эффективности.
Для пациентов, ранее получавших лечение, рекомендовалась 12-нед терапия при отсутствии цирроза и 24-нед терапия для лиц с циррозом; при этом наблюдался стойкий вирусологический ответ на уровне 94-99%. Ледипасвир/софосбувир рекомендован также для лечения хронического HCV генотипа 4.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль и слабость. Серьезные взаимодействия могут возникнуть при совмещении с такими ЛП, как рифампицин или зверобой.
3. Резистентность. Может возникнуть устойчивость к отдельному компоненту комбинированного ЛП, но это случается редко. Ледипасвир проявляет активность в отношении вирусов, устойчивых к софосбувиру, а софосбувир сохраняет активность в отношении вирусов, устойчивых к ледипасвиру, поэтому клиническое значение мутаций, связанных с устойчивостью, неизвестно.
б) Софосбувир/велпатасвир. Велпатасвир — мощный пангенотипный ингибитор NS5A HCV, который был одобрен для лечения пациентов с гепатитом С в комбинации с софосбувиром, как ингибитор NS5B. Софосбувир/велпатасвир доступен в виде комбинированного ЛП с фиксированной дозой в виде таблеток.
1. Клиническое применение. Софосбувир/велпатасвир в настоящее время утвержден для лечения взрослых пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронического гепатита С при любой степени поражения печени, включая декомпенсированный цирроз. Добавление рибавирина рекомендуется при лечении пациентов с декомпенсированным циррозом. Длительность лечения составляет 12 нед, при которой достигается стойкий вирусологический ответ у >99% пациентов.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с 12-нед приемом софосбувира/велпатасвира, — слабость и головная боль. При одновременном применении софосбувира/велпатасвира и амиодарона может развиться выраженная брадикардия, поэтому совместное применение этих ЛП противопоказано.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Существующие мутации NS5A, по-видимому, не влияют на результат лечения комбинацией софосбувир/велпатасвир. Из крови некоторых пациентов с рецидивами заболевания были выделены устойчивые к NS5A варианты, которые обусловливают устойчивость in vitro к велпатасвиру. Значение этих мутаций до конца неясно.
в) Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир. Велпатасвир — мощный пангенотипный ингибитор NS5A HCV, применяемый для лечения пациентов с гепатитом С в сочетании с софосбувиром, ингибитором NS5B. Воксилапревир — ЛП второго поколения ингибиторов сериновой протеазы HCV. Таблетированная форма [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир] с фиксированной дозой для разового приема была утверждена FDA для лечения пациентов с HCV, которые ранее получали лечение другими противовирусными ЛП прямого действия.
1. Клиническое применение. Комбинация [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир] в настоящее время утверждена для лечения взрослых пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронического гепатита С с любой степенью поражения печени без цирроза или с компенсированным циррозом, которые ранее получали лечение противовирусными ЛП прямого действия. Длительность лечения — 12 нед, при которой наблюдается стойкий вирусологический ответ у >99% пациентов.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с 12-нед курсом лечения схемой [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир], — слабость, головные боли, тошнота и диарея. При одновременном применении комбинации [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир] и амиодарона может развиться выраженная брадикардия, поэтому совместное применение этих ЛП противопоказано.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Существующие мутации NS5A или NS3, по-видимому, не влияют на результат лечения комбинацией [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир]. Из крови некоторых пациентов с рецидивами заболевания были выделены устойчивые к NS5A варианты, обусловливающие устойчивость in vitro к велпатасвиру. Значение этих мутаций до конца неясно.
г) Глекапревир/пибрентасвир. Фиксированная доза комбинации глекапревира, ингибитора протеазы NS3/4A, и пибрентасвира, ингибитора NS5A, утверждена для лечения пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронического HCV без цирроза и с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью, класс А). Комбинация выпускается в виде таблетки для разового приема.
1. Клиническое применение. Глекапревир/пибрентасвир в настоящее время утвержден для лечения взрослых пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 хронического гепатита С с поражением печени любой степени без цирроза или с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью, класс А). Длительность лечения, которая составляет 8 нед для пациентов с циррозом и 12 нед для пациентов без цирроза, связана со стойким вирусологическим ответом у >99% пациентов.
Комбинированный ЛП в форме таблеток показан также для лечения взрослых пациентов с генотипом 1 HCV, которые ранее получали лечение схемой, содержащей ингибитор NS5A HCV или ингибитор протеазы NS3/4A, но не показан пациентам, у которых оказались неэффективными оба ЛП. Для пациентов с генотипом 1, ранее уже проходивших лечение, но не получивших эффекта от схемы, содержащей ингибитор NS5A (но не NS3), рекомендуется применять 16-нед курс терапии.
Для пациентов с генотипом 1, ранее уже проходивших лечение, но не получивших эффекта от схемы, содержащей ингибитор NS3 (но не NS5A), рекомендуется применять 12-нед курс терапии. Для пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 или 6, у которых оказались неэффективными предшествующие схемы, не включавшие ни ингибиторы NS3, ни ингибиторы NS5A, рекомендуется использовать 8-нед (у пациентов без цирроза) или 12-нед (с циррозом) курс. Для пациентов с генотипом 3 HCV, у которых оказались неэффективными предшествующие схемы, не включавшие ни ингибиторы NS3, ни ингибиторы NS5A, рекомендуется использовать 16-нед курс.
Глекапревир/пибрентасвир — единственная схема без IFN, которая оказалась эффективна у пациентов с 4-й или 5-й стадией ХПН и всеми генотипами HCV.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с 12-нед курсом приема схемы глекапревир/пибрентасвир, — слабость и головная боль у 10% пациентов.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Существующие мутации NS5A или NS3, по всей видимости, не влияют на результат лечения схемой глекапревир/пибрентасвир. Из крови некоторых пациентов с рецидивами заболевания были выделены устойчивые к NS5A и NS3 варианты, которые обусловливают устойчивость in vitro к обоим ЛП. Значение этих мутантных форм до конца не ясно.
д) Даклатасвир. Даклатасвир — ингибитор NS5A, который можно использовать в комбинации с софосбувиром или асунапревиром для лечения гепатита С.
1. Клиническое применение. Даклатасвир утвержден FDA для лечения взрослых пациентов с генотипом 1 или 3 HCV в комбинации с софосбувиром. Длительность лечения составляет 12 нед. Лечение применяется для пациентов с циррозом или без цирроза, но уровень ответа у пациентов с циррозом снижен. Даклатасвир метаболизируется с помощью CYP3A, поэтому при мощных ингибиторах CYP3 дозу необходимо повысить, а при индукторах CYP3A — снизить.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с 12-нед лечением софосбувиром/даклатасвиром, — головные боли, слабость и тошнота. При одновременном применении комбинации софосбувира и амиодарона может развиться выраженная брадикардия, поэтому совместное применение этих ЛП противопоказано.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Существующие мутации NS5A, по всей видимости, не влияют на результат лечения схемой софосбувир/даклатасвир. Из крови некоторых пациентов с рецидивами заболевания были выделены устойчивые к NS5A варианты, которые обусловливают устойчивость in vitro к даклатасвиру, но значение этих мутаций еще не до конца ясно.
е) Даклатасвир/Асунапревир. Асунапревир — ингибитор NS3 HCV (сериновой протеазы), а даклатасвир — мощный ингибитор NS5A HCV. Комбинация этих ЛП показана для лечения пациентов с гепатитом С в Европе и Японии.
1. Клиническое применение. Эта комбинация применяется для лечения взрослых пациентов с генотипом 1 гепатита С с компенсированным циррозом, у которых нельзя использовать или которые не переносят лечение на основе IFN и которые не отреагировали на лечение на основе IFN. Эта комбинация дала высокий уровень ответа для пациентов с генотипом 1а и 1b, получавших лечение в течение 24 нед.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты — назофарингит, головные боли и слабость.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Существующие мутации NS5A и NS3 могут привести к сниженному уровню ответа при применении сочетания даклатасвир/асунапревир, и, следовательно, пациенты должны получать лечение более длительное время (24 нед).
ж) Гразопревир/элбасвир. Гразопревир — ингибитор NS3/4A HCV сериновой протеазы, а элбасвир — мощный ингибитор NS5A HCV. Эта комбинация доступна в виде таблеток для однократного приема с фиксированной дозой и утверждена для лечения пациентов с гепатитом С.
1. Клиническое применение. Гразопревир/элбасвир в сочетании с рибавирином или без него показан для лечения взрослых пациентов с генотипом 1 или 4 хронического HCV. Для пациентов с генотипом 1а рекомендуется провести анализ на полиморфизм, связанный с устойчивостью к NS5A. Для взрослых пациентов, не получавших ранее лечения, с генотипом 1а (без полиморфизма), генотипом 1b и генотипом 4 гепатита С рекомендуется курс общей длительностью 12 нед. Для пациентов с генотипом 1 гепатита, уже получавших лечение, рекомендуется добавление к схеме рибавирина и 12-нед курс лечения.
Для пациентов с генотипом 1а при полиморфизме NS5A рекомендуется добавление к схеме рибавирина при общей продолжительности курса 16 нед. Главное преимущество этой комбинации над комбинацией на основе софосбувира — возможность ее применения у пациентов с выраженным нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, так как оба ЛП метаболизируются печенью. Но эта комбинация противопоказана пациентам с декомпенсированной печеночной недостаточностью. Гразопревир/элбасвир можно использовать у пациентов с 4-й или 5-й стадией ХПН и генотипом 1 или 4 HCV.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с 12-нед курсом приема гразопревира/элбасвира, — головная боль, слабость, тошнота и диарея. С одновременным приемом рибавирина связана также анемия.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Наличие 5 вариантов полиморфизма, связанных с устойчивостью к NS5A (M28A/G/T, Q30H/K/R/Y, L31F/ M/V, H58D, Y93H/N/S) при генотипе la HCV, связано с более низким ответом при лечении только комбинацией гразопревир/элбасвир, но приводит к более высокому уровню ответа при добавлении рибавирина, а общая длительность лечения продлевается до 16 нед. Следовательно, пациентам с генотипом 1a HCV рекомендуется проводить исследование полиморфизма, связанного с устойчивостью.
з) Омбитасвир/Паритапревир/Ритонавир плюс дасабувир. Омбитасвир — ингибитор NS5A HCV, паритапревир — ингибитор NS3/4A протеазы HCV. Ритонавир не обладает активностью против HCV, но является ингибитором CYP3A печени и добавляется для ↑ уровня паритапревира. Эти 3 ЛП представлены в одной таблетке, которая находится в комплексе с дасабувиром, ингибитором NS5B полимеразы HCV.
1. Клиническое применение. Комбинация [омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир] в настоящее время утверждена для лечения 1-го генотипа хронического HCV. У пациентов без цирроза 12-нед курс лечения связан с устойчивым вирусологическим ответом в 97-99% случаев. Для генотипа 1а добавление рибавирина может ↑ вирусологический ответ.
2. Токсичность. Перед началом терапии нужно тщательно оценить множество лекарственных взаимодействий, возникающих в результате ингибирования ритонавиром CYP3A. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота и диарея, сыпь, головная боль и слабость.
3. Резистентность. У пациентов с отсутствием вирусологического ответа наблюдались мутации, вызванные лечением, хотя их клиническое значение неизвестно.
и) Софосбувир:
1. Клиническое применение. Софосбувир в настоящее время утвержден как компонент схемы комбинированной противовирусной терапии при генотипах 1-4 HCV. При 1-ми 4-м генотипах софосбувир используется в комбинации с PEG-IFN и рибавирином в виде 12-нед курса. На этой схеме был получен стойкий вирусологический ответ на уровне 90% на 12-й нед терапии. При генотипах 2 и 3 применение софосбувира в сочетании с рибавирином в виде 12- или 24-нед курса также приводит к стойкому вирусологическому ответу, равному 90%.
У пациентов, которые не переносят схемы на основе 1FN (аутоиммунные нарушения, декомпенсированная печеночная недостаточность, лейкопения, анемия или предшествовавшее заболевание сердца), софосбувир можно использовать с симепревиром или рибавирином в виде 24-нед курса.
2. Токсичность. Частые побочные эффекты включают головную боль, слабость, анемию и диарею. Сообщалось также о случаях тяжелой панцитопении и депрессии. Софосбувир представляет собой субстрат для транспортера ЛП Р-гликопротеин, а ЛП, являющиеся мощными индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицин или зверобой), могут ↓ концентрации софосбувира в плазме.
3. Резистентность. Развитие устойчивости во время лечения софосбувиром встречается крайне редко.
к) Симепревир. Симепревир — ингибитор протеазы, который связывается с NS3/4a гепатита С.
1. Клиническое применение. Симепревир в настоящее время утвержден для лечения 1-го генотипа хронического гепатита С — либо в качестве начальной терапии, либо для применения после неэффективности предшествующего лечения на основе IFN. Симепревир принимается в течение 12 нед в комбинации с PEG-IFN-α и рибавирином с последующим приемом PEG-IFN-α и рибавирина еще в течение 12 нед (для лиц без предшествующего лечения) или 36 нед (для лиц с отсутствием эффекта от предшествующего лечения).
У пациентов, ранее не лечившихся, вирусологический ответ составлял 80%. Несмотря на то что симепревир уступает в эффективности софосбувиру, он превосходит другие ингибиторы протеаз и стал ЛП второй линии при генотипе 1 (одобрен FDA) и генотипе 4 (не одобрен FDA) гепатита С.
2. Токсичность. Наиболее частые побочные эффекты — дерматологические (сыпь, зуд и фотосенсибилизация) и желудочно-кишечные побочные эффекты.
3. Резистентность. Первичная резистентность NS3 к симепревиру может быть обусловлена полиморфизмом Q80K. Перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на исходные мутации этого гена.
л) Боцепревир. Боцепревир — ингибитор протеазы, который связывается с NS3/4a гепатита С.
1. Клиническое применение. Боцепревир в настоящее время разрешен только для лечения 1-го генотипа у пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью. Он используется в комбинации с PEG-IFN и рибавирином при лечении пациентов, не получавших ранее лечение, а также у пациентов, которые не дали должного ответа на PEG-IFN и рибавирин. Боцепревир нельзя использовать в качестве монотерапии. Прием боцепревира начинают через 4 нед после начала терапии PEG-IFN и рибавирином, после чего комбинированная терапия продолжается от 24 до 44 нед — в зависимости от вирусологического ответа.
Пациентам с неопределяемым уровнем РНК HCV на 8-й и 24-й нед можно назначать более короткий курс лечения (всего 28 нед). У пациентов с признаками вирусологической неэффективности (уровень РНК HCV >100 ед/мл на 12-й нед лечения или определяемый уровень на 24-й нед лечения) лечение всеми тремя ЛП должно быть прекращено. Из-за более низкой эффективности боцепревир не считается ЛП первой линии при гепатите С.
2. Токсичность. Частые побочные эффекты включают слабость, тошноту, озноб, алопецию и извращение вкуса. Необходимо отслеживать у пациентов побочные эффекты, например анемию и нейтропению, которые иногда могут приводить к ограничению дозы. Пациентам, у которых развилась анемия при комбинированной терапии, в том числе и при приеме боцепревира, можно Ф дозу рибавирина. Боцепревир — мощный ингибитор цитохрома Р450 ЗА4/5, поэтому необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия (включая безрецептурные ЛП и противозачаточные ЛС).
3. Резистентность. В ходе лечения может развиться устойчивость к боцепревиру. Поскольку боцепревир и телапревир обладают сходной структурой, могут возникать перекрестные мутации, поэтому при возобновлении лечения не следует применять другие ингибиторы протеазы.
м) Телапревир. Телапревир ранее был утвержден для лечения хронического HCV, но был изъят из продажи в 2014 г.
н) Пегилированный интерферон-2В и рибавирин:
1. Клиническое применение. Рибавирин и IFN не должны использоваться в качестве монотерапии при гепатите С. При 1-м генотипе пациентам, ранее не получавшим лечение, которые не могут принимать IFN, можно назначать комбинацию PEG-IFN и рибавирина, несмотря на то что стойкий уровень вирусологического ответа при этом значительно ниже. Вирусологический ответ может улучшить более длительный — до 72 нед — курс лечения. PEG-IFN и рибавирин нужно вводить в течение 24 нед при 2-м и 3-м генотипах HCV и в течение 48 нед при генотипах 4, 5 и 6 HCV.
2. Токсичность. Наиболее частый побочный эффект применения IFN выражается в виде гриппоподобного симптома ( ↑ ТТ, озноб, головная боль и общее недомогание), но эти симптомы, как правило, при повторных курсах лечения менее выражены. Главные токсические эффекты включают подавление функции костного мозга, в частности гранулоцитопению и тромбоцитопению, которые, как правило, исчезают после прекращения лечения. Нейропсихические расстройства могут проявляться в виде депрессии, беспокойства, сонливости, спутанности сознания и изменениях поведения.
Другие побочные эффекты включают выраженную слабость и отсутствие аппетита, снижение МТ, гипотиреоз или гипертиреоз, алопецию и кардиотоксичность, проявляющуюся в виде аритмий и обратимой кардиомиопатии. Некоторые побочные эффекты (например, гипотиреоз) могут продолжаться год или больше после окончания терапии.
Систематический прием рибавирина часто может приводить к гемолитической анемии (почти 60% в некоторый случаях) и иногда к нарушению баланса электролитов, включая гипокальциемию и гипомагниемию. Сообщалось о случаях аритмии, зуда, высыпаний и миалгий, а также неврологических побочных эффектах, включая бессонницу и раздражительность. Рибавирин у людей может давать гонадотоксичный и тератогенный эффекты.
о) Особые показания — коинфекция вирус иммунодефицита/вирус гепатита С. Схемы начального лечения для пациентов с коинфекцией HCV/ВИЧ такие же, как и схемы, рекомендованные лицам без ВИЧ. Но при лечении HCV и ВИЧ должны учитываться межлекарственные взаимодействия и дополнительная токсичность. Ледипасвир может ↑ уровень тенофовира, поэтому при инфицировании ВИЧ нужно назначать схемы, не включающие тенофовир или ТАЕ [Омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир] может взаимодействовать со многими антиретровирусными ЛП.
Эту схему можно применять с большинством нуклеозидных ингибиторов и ралтегравиром, но использование других ингибиторов протеаз, особенно схем, усиленных ритонавиром, требует консультации специалиста.
Противовирусные ЛП от ВИЧ — диданозин и зидовудин — не следует использовать одновременно с рибавирином. Уровни диданозина и его активного метаболита ↑ при совместном приеме с рибавирином и могут вызывать печеночную недостаточность, тяжелую периферическую нейропатию, панкреатит и лактоацидоз. Зидовудин при совместном введении с рибавирином может вызвать тяжелую нейтропеническую анемию, поэтому эту комбинацию нельзя использовать. Если рибавирин — ЛП выбора, перед началом его применения необходимо отменить диданозин и зидовудин.
