Три возбудителя лимфатического филяриоза, W. bancrofti, В. malayi и В. timori, передаются человеку при укусе инфицированного комара. Микрофилярии аккумулируются в месте укуса, а затем мигрируют через ПЖК к лимфатической системе, где по прошествии 4-12 мес развиваются взрослые гельминты.
Гельминты, свернутые в виде спирали, обитают в ЛУ и могут перемещаться в афферентные лимфатические сосуды и прилежащую ПЖК. Чаще всего поражается лимфатическая система нижних и верхних конечностей, а также МПС у мужчин. После спаривания самки, размер которых составляет 4-10 см в длину, что в 2 раза превышает длину самцов, за день производят >10 тыс. микрофилярий, мигрирующих в кровоток и персистирующих там до попадания в организм комара, который питается кровью хозяина.
В большинстве эндемичных регионов микрофилярии можно обнаружить в периферической крови только ночью, когда комары-переносчики наиболее активны. Взрослые филярии живут в организме хозяина 5-8 лет, хотя были случаи, когда инфекция длилась десятилетиями.
а) Эпидемиология. По оценкам, во всем мире лимфатическим филяриозом поражено ~70 млн человек; большинство случаев вызвано W. bancrofti и <5 млн — В. malayi. В. timori имеет малое эпидемиологическое значение и встречается только в юго-восточной части Индонезии.
W. bancrofti широко распространена в тропической зоне, особенно в Юго-Восточной Азии, Африке, Южной Америке, на Карибских островах и в южной части Тихого океана. Основные переносчики W. bancrofti — это комары Culex, обитающие в городских районах; малярийные комары, обитающие в сельских районах Африки; виды Aedes в странах Тихоокеанского региона.
Человек является единственным окончательным хозяином для W. bancrofti. В. malayi может быть зоонозной инфекцией, поражающей также обезьян и представителей различных видов кошачьих, которые служат ее резервуаром. Бругиоз встречается главным образом в Индии, Малайзии и других регионах Юго-Восточной Азии.
б) Патофизиология. Патологические изменения при лимфатических филяриозах обусловлены главным образом обструкцией лимфатических сосудов в результате повреждения их взрослыми гельминтами, особенно местным воспалительным лимфангитом с элементами врожденного и адаптивного иммунного ответа, приводящего к гипертрофии сосудистой стенки.
Воспалительный ответ может быть запущен высвобождением АГн из погибших или погибающих гельминтов, хотя есть данные, предполагающие, что этот ответ могут провоцировать живые гельминты и АГн Wolbachia, которые выделяются или секретируются в окружающую их среду. Воспалительное повреждение усугубляется вторичной бактериальной и грибковой инфекциями.
Первичный воспалительный ответ приводит к пролиферации эндотелиальной и соединительной ткани, а также к расширению сосудов, что нарушает нормальную функцию лимфатической системы и приводит к лимфатическому отеку, первоначально обратимому. Однако гибель гельминтов приводит к развитию гранулематозной реакции на высвобождающиеся АГн паразитов и Wolbachia.
Инфильтрация гигантских, а также плазматических клеток, эозинофилов и нейтрофилов может полностью перекрыть просвет лимфатического сосуда. Со временем прогрессирующий фиброз и обструкция лимфотока приводят к тому, что отеки становятся необратимыми. Несмотря на возможную реканализацию и развитие коллатерального лимфотока, функция лимфатической системы остается нарушенной.
в) Клинические проявления. Клинические проявления лимфатического филяриоза включают широкий спектр симптомов — начиная от бессимптомной инфекции вплоть до тяжелой хронической лимфообструкции, сопровождающейся лимфатическим отеком и увеличением пораженной конечности или части тела (элефантиаз или слоновость). Другие часто встречающиеся клинические проявления включают острый эпизодический лимфаденит (филяриозную лихорадку) и тропическую легочную эозинофилию.
У большинства инфицированных лиц, проживающих в эндемичных регионах, клинические симптомы не проявляются, хотя в их крови могут обнаруживаться микрофилярии. Несмотря на отсутствие значительного воспалительного ответа, у этих лиц тем не менее при УЗИ может наблюдаться расширение пораженных лимфатических сосудов, которое предшествует дебюту клинических проявлений заболевания.
По неизвестным причинам у лиц, впервые контактирующих с инфекцией, в отличие от тех, кто родился в эндемичном районе, могут развиться острые воспалительные реакции, которые могут быстро прогрессировать и переходить в хронические или необратимые изменения. Эпизоды тяжелого лимфаденита, часто с вовлечением МПС, могут привести к сравнительно быстрому, в течение одного года после инициальных клинических появлений, развитию лимфатического отека и слоновости. Эти проявления обычно быстро регрессируют, если возможна срочная транспортировка пациента из эндемичной зоны.
Микрофилярии у данных пациентов, как правило, не обнаруживаются.
1. Острый лимфаденит. Острые эпизоды ретроградного лимфаденита чаще всего возникают у подростков в эндемичных регионах — часто как ответ на гибель взрослых гельминтов. Манифестации лимфангита предшествует болезненное увеличение и гиперемия пораженного ЛУ, которые сопровождаются лихорадкой и ознобом («элефантиазная лихорадка»). Эпизоды обычно длятся ~1 нед, часто рецидивируют и значительно ослабляют пациента.
ТТ снижается резко и сопровождается шелушением кожи над ЛУ У мужчин паховый лимфаденит может осложниться эпидидимитом и орхитом. У пациентов с филяриозной лихорадкой в крови могут быть выявлены микрофилярии, но часто они отсутствуют.
2. Слоновость. Повторяющиеся эпизоды лимфаденита со временем приводят к расширению лимфатических сосудов, что приводит к хроническому лимфатическому отеку, который персистирует месяцы или годы (см. рис. ниже). Чаще всего страдают конечности, МЖ и гениталии, хотя при инфекции, вызванной В. malayi, обычно поражаются только дистальные отделы нижних конечностей. Отеки первоначально имеют пастозный характер, однако со временем ПЖК теряет свою эластичность, что приводит к плотному отеку с утолщением ПЖК и гиперкератозу.
Слоновость или хронический лимфатический отек, обусловленный инфекцией Wuchereria bancrofti
Вторичная бактериальная или грибковая инфекция вносит значительный вклад в патогенез хронической слоновости.
При филяриозе Банкрофта частым проявлением хронического заболевания у мужчин является гидроцеле, которое иногда может достигать огромных размеров и приводить к инвалидизации; лимфатический отек вульвы у женщин встречается реже. Вовлечение забрюшинных ЛУ может привести к их разрыву и периодической лимфурии (хилурии) или лимфоцеле.
3. Тропическая легочная эозинофилия. Тропическая легочная эозинофилия развивается у небольшого числа пациентов с филяриозом. Синдром чаще всего наблюдается у молодых мужчин, живущих в южной части Индии, хотя встречается также в Пакистане, Шри-Ланке, Юго-Восточной Азии и Бразилии. Характерные клинические признаки включают ночные приступы кашля, сухие свистящие хрипы и субфебрильную ТТ на фоне снижения МТ и эозинофилии.
Уровни общего IgE и АТл к филяриям обычно высокие. На РОГК могут быть визуализированы диффузные интерстициальные инфильтраты или пятнистые тени. При отсутствии лечения может развиться хронический легочный фиброз.
г) Диагностика. Окончательный диагноз часто устанавливается на основании обнаружения филярий при микроскопическом исследовании мазка крови, окрашенного по Романовскому-Гимзе. Несмотря на то что исследование толстой капли крови отличается слабой чувствительностью, за исключением случаев с высокой микрофиляремией, совокупность способов фильтрации может повысить его диагностическую ценность. Микрофилярии имеют длину 250-320 мкм. Взятие образцов крови должно быть согласовано по времени с известной цикличностью микрофилярий.
Для диагностики W. bancrofti (аналогичного теста для инфекций, вызванных Brugia, нет) существует иммуно-хроматографический тест, преимущество которого состоит в том, что для него не требуется ночной сбор образцов крови, так как он позволяет обнаружить циркулирующие АГн взрослого гельминта, а не микрофилярий.
Методы ПЦР были разработаны для того, чтобы определять АГн филярий в крови, но они недоступны для повсеместного использования. Серологическое определение АТл к филяриям имеет ограниченное значение вследствие масштабной АГн-перекрестной реактивности с другими видами нематод.
Кроме того, лиц с активной инфекцией невозможно отличить от тех, кто ранее перенес данное заболевание, а также от лиц, которые контактировали с возбудителем, но не были инфицированы; у последней указанной группы пациентов результаты также могут быть положительными.
При УЗИ лимфатических сосудов семенного канатика у мужчин может определяться «симптом танцующих филярий», патогномоничный для скопления паразитов. У лиц со слоновостью микрофилярии W. bancrofti могут не обнаруживаться. Таким образом, диагноз устанавливается на основании соответствующего клинического анамнеза и физикального обследования в контексте данной эпидемиологии и может быть подтвержден положительным тестом на АГн или УЗИ мошонки у мужчин.
ДД филяриоза следует проводить с подокониозом — тропическим лимфатическим отеком, который развивается в результате длительной ходьбы босиком по красно-глинистой почве, имеющей вулканическое происхождение, и представляет собой воспалительный процесс, опосредованный Т-лимфоцитами.
д) Лечение. Лечение лимфатического филяриоза различается в зависимости от целей - достичь контроля заболеваемости или лечение конкретного пациента. В эндемичных областях массовое лечение в сочетании с приемом антифилярийных ЛП позволяет снизить передачу заболевания путем уменьшения числа микрофилярий в крови, которой питаются комары.
В этих программах используются различные ЛП (диэтилкарбамазин, ивермектин и албендазол), которые принимаются >1 p/год, хотя результаты недавнего исследования продемонстрировали стойкое сокращение микрофиляремии в течение 3 лет после однократного приема всех трех ЛП одновременно. [Диэтилкарбамазин + албендазол] назначается повсеместно, за исключением областей, эндемичных также по онхоцеркозу или лоаозу. В этом случае используется [ивермектин + албендазол].
Все лица с активной инфекцией, вызванной филярийными паразитами, обитающими в лимфатической системе, как с бессимптомным, так и с симптоматическим течением должны принимать антифилярийные ЛП (см. табл. 2). ЛП выбора является диэтилкарбамазин: 6 мг/кг в сутки внутрь 12 дней. В США диэтилкарбамазин можно получить только в рецептурном отделе CDC (URL: cdc.gov/laboratory/drugservice/formulary.html).
У пациентов с высоким уровнем микрофиляремии лечение следует начинать с низкой дозы - 50 мг/сут внутрь, которую затем целесообразно увеличивать в первые 3 дня для уменьшения побочных эффектов терапии: повышенной ТТ, головной боли, головокружения, тошноты, рвоты, высыпаний, миалгии и артралгии. Эти явления обычно разрешаются самопроизвольно через несколько дней после инициации лечения и могут быть купированы антипиретиками и антигистаминными ЛП, а при выраженной симптоматике - ГКС.
Диэтилкарбамазин действует как микрофилярицид и частично как макрофилярицид. Лицам, которые не будут возвращаться в эндемичные регионы, часто проводится повторное лечение данным ЛП в попытках уничтожить взрослых гельминтов, вместо того чтобы просто сократить число микрофилярий в крови. Обычно курсы диэтилкарбамазина повторяются каждые 6-12 мес.
Несмотря на значительное снижение паразитарной нагрузки у большинства лиц, прошедших лечение, эрадикация паразитов происходит только у 1/4 части пациентов. У мужчин живые взрослые гельминты могут быть визуализированы при УЗИ лимфатических сосудов мошонки, и для отслеживания эффекта лечения, возможно, будет необходима серия исследований.
К сожалению, лимфатический отек по причине лимфатического филяриоза после лечения диэтилкарбамазином, как правило, не разрешается (за исключением случаев проведения терапии на ранних стадиях). Тем не менее хронические последствия лимфатического филяриоза могут быть лимитированы путем профилактики развития вторичной бактериальной и грибковой инфекции посредством тщательной гигиены и быстрого начала лечения подозреваемой инфекции АБ.
Приподнятое положение конечностей, физиотерапия и использование эластичных чулок позволяют замедлить прогрессирование лимфатического отека. Хирургическое лечение обычно не показано, за исключением случаев развития гидроцеле. Интересно, что лечение, направленное против эндосимбионта Wolbachia, оказалось эффективным в уничтожении взрослых особей W. bancrofti и Brugia. Доксициклин: 100-200 мг/сут внутрь 4-8 нед снижает фертильность самок гельминтов, что приводит к подавлению микрофилярий на протяжении года и уменьшению числа живых взрослых особей.
При такой длительности лечения данные схемы вряд ли подходят для программ по контролю заболеваний в эндемичных странах. Диэтилкарбамазин обладает высокой эффективностью в лечении тропической легочной эозинофилии. Лечение дозой 6 мг/кг в сутки внутрь 14-21 день приводит к разрешению симптомов в течение одной недели, хотя может возникнуть рецидив заболевания даже спустя несколько лет.
е) Профилактика. Ежегодное массовое лечение однократными дозами антифилярийных ЛП позволяет значительно снизить распространенность заболевания в сообществе. В некоторых регионах для снижения уровня микрофиляремии в пораженных сообществах для прерывания передачи используется столовая соль с диэтилкарбамазином. Контроль переносчиков инфекции путем использования надкроватной сетки, обработанной инсектицидом, и распыление инсектицидов внутри помещений также может быть эффективным.
