Несмотря на то что одни вирусные инфекции проходят самостоятельно, другие могут вызывать серьезные осложнения и приводить к смерти. Для многих из этих инфекций существует эффективная терапия. В этой и последующих статьях на сайте будут рассмотрены современные противовирусные ЛП для лечения инфекций, вызываемых вирусами, кроме ВИЧ. Не все рассматриваемые ЛП зарегистрированы во всех странах.
Доступные на сегодняшний день ЛП можно классифицировать на ЛП, непосредственно ингибирующие репликацию вирусов на клеточном уровне (противовирусные ЛП), ЛП, которые могут изменить ответ организма-хозяина на инфекцию (иммуномодуляторы), ЛП, которые непосредственно инактивируют вирусные частицы.
Противовирусные ЛП можно разделить на группы по их механизму действия. Например, аналоги нуклеиновой кислоты ингибируют синтез вирусной ДНК или РНК, конкурируя с эндогенными нуклеиновыми кислотами и блокируя вирусную ДНК-полимеразу или РНК-транскриптазу. Для сравнения: ингибиторы протеазы предотвращают репликацию вирусов, связывая энзимы, которые расщепляют предшественники вирусных белков.
Противовирусные стратегии, не вошедшие в данную и последующие статьи на сайте, включают местные деструктивные меры, разрушающие одновременно и ткани хозяина, и вирус, например криотерапия, применение лазера и противогельминтное лечение подофиллином. Несмотря на эффективность, такие меры помогают только при отдельных или локализованных инфекциях кожи и слизистых.
Острый вирусный гепатит В обычно не требует противовирусного лечения. Недавно лицензированные противовирусные ЛП для лечения хронического гепатита В включают 6 аналогов нуклеиновых кислот [адефовир, энтекавир, ламивудин, телбивудин, тенофовир (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF)], а также два иммуномодулятора (IFN-α-2b и пегилированный [PEG]-IFN-α-2a) (табл. 1, 2, 3).
Лечение можно начать с любого лицензированного противовирусного ЛП, но предпочтительными считаются тенофовир, TAF, энтекавир и PEG-IFN-α-2a. Тенофовир или энтекавир предпочтительнее применять у пациентов с компенсированным циррозом. Цель противовирусного лечения заключается в подавлении репликации HBV и ↓ темпов прогрессирования гепатита и его осложнений.
Лечение должно назначаться пациентам с хроническим гепатитом В (положительный HBsAg >6 мес, определяемая сывороточная ДНК HBV >20 000 ед/мл и уровни АЛТ более чем в 2 раза превышающие нормальный уровень). Пациентам с клинически декомпенсированным гепатитом В (например, желтухой или другими признаками) обычно необходимо противовирусное лечения.
Терапию при положительном результате теста на HBeAg при хроническом гепатите В необходимо продолжать, пока пациент не достигнет сероконверсии, а ДНК HBV не будет определяться в течение как минимум 6 мес дополнительного лечения после появления АТл HBeAg. Терапия при HbeAg-отрицательном гепатите В должна продолжаться не меньше года. Пациенты с декомпенсированным циррозом или рецидивирующим гепатитом В после трансплантации печени должны получать лечение на протяжении всей жизни.
а) Тенофовир дизопроксил фумарат. Тенофовир, нуклеотидный аналог аденозинмонофосфата, был сначала утвержден для лечения ВИЧ-инфекции. TAF — эфирсодержащая неактивная форма тенофовира с эффективной биодоступностью 25%. Употребление после приема пищи с высоким содержанием жира ↑ пероральную биодоступность.
1. Клиническое применение. Тенофовир утвержден для лечения хронического гепатита В у взрослых с признаками активной репликации вирусов, а также со стойким ↑ сывороточной аминотрансферазы или гистологически активным заболеванием. Лечение тенофовиром эффективнее, чем лечение адефовиром либо энтекавиром, в плане гистологического улучшения и подавления вируса у пациентов с HBeAg-отрицательным или HBeAg-положительным хроническим гепатитом В. Тенофовир также демонстрировал эффективность у пациентов с устойчивым к ламивудину HBV.
2. Токсичность. Тенофовир, как правило, безопасен и хорошо переносится при приеме вплоть до 5 лет. Наиболее частые побочные эффекты — тошнота, диарея, рвота и анорексия. Сообщалось о лактоацидозе с жировым гепатозом, главным образом при использовании в комбинации с другими аналогами нуклеозида. Обострения гепатита В регистрировались после прекращения приема тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией HBV и ВИЧ-инфекцией.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Мутации полимеразы HBV, которые обусловливают ↓ чувствительности к тенофовиру, возникают при длительном применении (>12 мес). Исследования in vitro показали, что мутации HBV, связанные с устойчивостью к аденофовиру, связаны с трех- и даже пятикратным ↓ ответа на тенофовир, при этом клинические последствия неизвестны.
б) Тенофовир алафенамид. TAF (новое пролекарство тенофовира) — следующее поколение TDE TAF внутри клетки превращается в тенофовир. Его активный дифосфатный метаболит воздействует на РНК-зависимую ДНК-полимеразу либо HBV, либо ВИЧ. TAF одобрен также для лечения инфекции гепатита В. TAF накапливается в лимфатической системе и печени и эффективнее проникает в клетки, чем TDF.
По этим причинам TAF можно назначать в более низких дозах, что в свою очередь приведет к более низкому уровню тенофовира в плазме и гораздо меньшему риску токсичности в отношении почек или изменений плотности костной ткани.
1. Клиническое применение. В клинических исследованиях TAF не уступал TDF в достижении уровня ДНК HBV <29 ед/мл. У HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов, получавших лечение TAF, отмечалось значительно меньшее снижение минеральной плотности костной ткани ТБС и позвоночника; у них также отмечалось намного меньшее повышение среднего значения уровня креатинина сыворотки.
У пациентов, получавших лечение TDF в течение 96 нед, а после этого переключавшихся на TAF, через 24 нед после перехода отмечались улучшения функции почек и минеральной плотности костной ткани.
2. Токсичность. TAF по сравнению с TDF продемонстрировал меньше нежелательных явлений со стороны функции почек (клубочков и трубочек) и минеральной плотности кости (позвоночник, ТБС).
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. TAF приводит к небольшим или пренебрежимо малым проявлениям устойчивости к ЛП (тенофовиру). Клинические наблюдения показывают очень низкую частоту генотипа с устойчивостью к тенофовиру у пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали TAF или TDF. У пациентов, принимавших ранее элвите-гравир, кобицистат и эмтрицитабин в сочетании с TAF или TDF, проявление лекарственной устойчивости <1% как при ВИЧ-инфекции, так и HBV.
в) Энтекавир. Энтекавир (аналог нуклеозидного дезоксигуанозина со специфическим противовирусным действием в отношении гепаднавирусов) обладает большей эффективностью, чем ламивудин, и сохраняет активность против вариантов HBV с устойчивостью к ламивудину. Он хорошо всасывается после приема внутрь, а его удлиненный период полувыведения (128-149 ч) позволяет принимать его 1 р/сут.
1. Клиническое применение. Энтекавир разрешен для лечения хронического гепатита В у взрослых с признаками активной репликации вирусов и стойким повышением аминотрансфераз в сыворотке или гистологически активным заболеванием. По сравнению с ламивудином или телбивудином энтекавир более эффективен в снижении уровней ДНК HBV и нормализации уровня сывороточных аминотрансфераз, а также в снижении гистологических изменений.
Как и тенофовир, энтекавир можно использовать при вариантах вирусного гепатита В, устойчивых к ламивудину, но при этом потребуются более высокие дозы и большая продолжительность лечения.
2. Токсичность. Побочные эффекты, о которых сообщалось во время терапии энтекавиром, включали головную боль, утомляемость, головокружение, тошноту, боль в животе, ринит, ↑ ТТ, диарею, кашель и миалгии. Сообщалось также о лактоацидозе и выраженной гепатомегалии, сопровождавшихся стеатозом. Тяжелые обострения гепатита В наблюдались после отмены лечения.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Возврат уровня вирусемии может наступить у 4% пациентов, но обычно это не является показателем устойчивости вируса. Истинная устойчивость к энтекавиру, которая обусловлена специфическими мутациями HBV-полимеразы, встречается редко (1,2% через 5 лет лечения). Исследования in vitro показали, что энтекавирустойчивые мутации восприимчивы к адефовиру и тенофовиру, но клинических данных в поддержку этого явления недостаточно.
г) Интерфероны. IFN — гликопротеиновые цитокины со сложным комплексом противовирусных, иммуномодулирующих и противоопухолевых свойств. IFN сегодня классифицируются на α, β или γ-IFN. Естественным источником этих классов IFN, как правило, являются лейкоциты, фибробласты и лимфоциты, но в настоящее время их можно получить методом рекомбинантной ДНК.
Несмотря на то что полный механизм действия IFN не установлен, в общих чертах он индуцирует синтез новой клеточной РНК и белков, которые с помощью различных механизмов действия участвуют в противовирусных эффектах.
IFN, как правило, можно назначать 1 р/сут или несколько раз в неделю. Но комбинация IFN и полиэтиленгликоля с целью образования PEG-IFN значительно продлевает всасывание и обеспечивает более высокую и устойчивую концентрацию в плазме, которая позволяет вводить этот ЛП раз в неделю.
1. Клиническое применение. При хроническом активном гепатите В лечение IFN-α приводит к исчезновению ДНК HBV и гистологическому улучшению у ~25-40% пациентов. Введение PEG-IFN-α-2a или PEG-IFN-α-2b на протяжении 48 нед переводит статус в серонегативный у ~30% пациентов после 6 мес лечения. Дает ли комбинированная терапия IFN и противовирусными ЛП дополнительный эффект по сравнению с монотерапией при лечении хронического гепатита В, неизвестно.
д) Адефовир. Адефовир, ациклический аналог аденозинмонофосфата, назначают внутрь в виде пролекарства адефовир дипивоксил, который быстро ферментативно превращается в адефовир в кишечном эпителии.
1. Клиническое применение. При хроническом гепатите В длительный прием адефовира оказывает эффективное действие на улучшение гистологических изменений в печени, снижение уровня ДНК HBV и нормализации биохимических маркеров (АЛТ) у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом В. Адефовир — более слабый противовирусный ЛП, поэтому он не считается терапией первой линии, но полезен в случае устойчивых вирусов (эффективен при хроническом гепатите В с устойчивостью к ламивудину) и коинфекции ВИЧ/HBV.
2. Токсичность. Главный нежелательный эффект этого ЛП — нефротоксичность, которая проявляется в виде повышенного уровня креатинина и иногда гипофосфатемии. Оба этих явления проходят после отмены ЛП. Частые побочные эффекты включают астению, головную боль, тошноту, рвоту и диарею. Помимо этого, после отмены лечения наблюдались тяжелые обострения гепатита В.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам вируса гепатита В. Устойчивость к адефовиру из-за точечных мутаций HBV — полимеразы развивается у ~6% пациентов после 3 лет терапии. Ламивудин, как правило, сохраняет активность при формах, устойчивых к адефовиру.
е) Ламивудин. Ламивудин — аналог дезоксицитидинового нуклеозида, активный против ретровирусов и гепаднавирусов. Трифосфат ингибирует полимеразу HBV, и его включение в вирусную ДНК приводит к обрыву цепи ДНК.
1. Клиническое применение. Ламивудин подавляет репликацию вируса гепатита В, сглаживает патологические изменения в печени, ↓ прогрессирование фиброза и ↓ риск поздних осложнений. Монотерапия ламивудином, как оказалось, уступает более новым противовирусным ЛП, а также монотерапии IFN в отношении стабильного контроля репликации HBV. Комбинированная терапия ламивудином и IFN показала неустойчивый эффект по сравнению с монотерапией любым из этих ЛП. При HBV применяется более низкая доза, чем при лечении ВИЧ-инфекции.
2. Токсичность. Побочные эффекты ламивудина включают диарею, головную боль и повышенный уровень ферментов печени. Тяжелые обострения гепатита В после лечения, включая смерть, развивались после прекращения приема ламивудина, особенно у пациентов с коинфекцией HBV и ВИЧ.
3. Устойчивость к противовирусным препаратам. Устойчивость к ламивудину, вызванная мутациями HBV полимеразы, часто наблюдается при длительном лечении гепатита В и развивается у 20% пациентов, получавших лечение. Эта устойчивость связана с ↑ репликации вируса и аминотрансфераз.
ж) Телбивудин. Телбивудин — синтетический аналог нуклеозида тимидина, обладающий действием, направленным против HBV, включая некоторые его варианты, устойчивые к ламивудину. Трифосфат конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу HBV (обратную транскриптазу).
1. Клиническое применение. В сравнительных исследованиях ламивудина или адефовира с телбивудином последний демонстрировал более высокий вирусологический ответ на 52-й нед (у 60% пациентов по сравнению с 40% был отрицательный по результатам анализа ПЦР). Развитие устойчивости к телбивудину составляет около 5% после 1 года и 25% после 2 лет применения.
Вирусы, устойчивые к телбивудину, обладают перекрестной чувствительностью к ламивудину. Из-за высокой частоты развития устойчивости и перекрестной устойчивости телбивудин не был признан ЛП первой линии при лечении гепатита В.
2. Токсичность. Частые побочные эффекты включают головную боль, тошноту и рвоту. Тяжелые обострения гепатита В отмечались у пациентов, которые прерывали терапию в отношении HBV. Сообщалось также о редких случаях миопатии, проявлявшейся мышечными болями или слабостью, сопровождавшихся повышением уровня КФК.
3. Особые случаи — коинфекция вирус иммунодефицита/вирус гепатита В. Ламивудин, энтекавир, тенофовир и TAF обладают активностью как против ВИЧ, так и против HBV. Монотерапию HBV этими ЛП нельзя использовать у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией из-за развития устойчивости к ВИЧ.
Эмтрицитабин утвержден только для лечения ВИЧ-инфекции, но он обладает слабой активностью против HBV. Отмена этого ЛП, как и отмена тенофовира или ламивудина, может повлечь за собой острый, иногда молниеносный рецидив гепатита В у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV.
Если необходимо одновременное лечение HBV и ВИЧ, можно рассматривать схемы [тенофовир + эмтрицитабин], [тенофовир + ламивудин] или [TAF + эмтрицитабин] в качестве нуклеозидной основы схемы супрессивной APT. При невозможности использовать тенофовир или TAF, альтернатива в рамках схемы APT — энтекавир. У пациентов с коинфекцией, которым требуется лечение HBV, но не ВИЧ-инфекции, или у которых хорошо контролируется APT, но теперь требуется лечение гепатита В, можно рассмотреть возможность монотерапии PEG-IFN-α-2а.
Если нужно изменить схему APT из-за отсутствия эффекта лечения ВИЧ на фоне адекватной супрессии HBV, нужно продолжать лечение вирусного гепатита противовирусными ЛП, активными против HBV.
