Существуют стандартизированные лабораторные методы определения чувствительности к противогрибковым ЛП. Имеются различные способы анализа для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в сыворотке крови и других биологических жидкостях. По мере открытия более распространенных мутаций, индуцирующих резистентность, возможной становится разработка методов молекулярного скрининга, которые помогут определять гены резистентности у клинических изолятов до получения результатов исследования чувствительности.
Нарастающая распространенность лекарственной резистентности требует внедрения программ контроля за применением противогрибковых ЛП.
а) Механизм действия. Азольное кольцо придает противогрибковую активность множеству синтетических органических соединений. N-замещение имидазолов позволило создать семейство ЛП под названием «триазолы» — они обладают тем же механизмом действия, что и имидазолы, сопоставимым или более широким спектром активности, а также меньшим влиянием на синтез стеролов у человека.
Имидазолы и триазолы ингибируют реакцию С-14α-деметилирования ланостерола у грибов; это ведет к снижению концентраций эргостерола, который чрезвычайно необходим для поддержания нормальной цитоплазматической мембраны грибов. В некоторых исследованиях основным фармакодинамическим показателем ответа на терапию триазольными противогрибковыми ЛП является отношение общей экспозиции ЛС (площади под кривой) к МИК.
Из-за их взаимодействия с системой цитохрома Р-450 (СУР), а в некоторых случаях — с Р-гликопротеиновыми насосами, азольные ЛП как класс обладают большим количеством межлекарственных взаимодействий, при этом в настоящей статье на сайте описаны только некоторые из них.
При назначении терапии азолами любому пациенту необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению ЛП, чтобы определить, какие иные ЛС, принимаемые пациентом, могут привести к значимым межлекарственным взаимодействиям.
Более новые триазолы обладают свойствами, которые делают их более предпочтительными по сравнению с кетоконазолом. К ним можно отнести не только менее интенсивное ингибирование продукции гормонов, но также и лучшее распределение ЛП в биологических жидкостях, наличие парентеральных и пероральных лекарственных форм, меньшую гепатотоксичность и более широкий спектр действия. Некоторые из них характеризуются меньшим количеством межлекарственных взаимодействий. У ранее чувствительных видов начинает появляться резистентность к азолам.
К механизмам резистентности относятся усиление выведения ЛП, модификация или усиление функции С-14α-деметилазы. Некоторые распространенные мутации этой деметилазы, обуславливающие резистентность изолятов грибов Aspergillus в определенных географических регионах, могли появиться из-за широкого применения азольных фунгицидов в сельском хозяйстве. Все ЛП данного класса обладают потенциальной эмбриотоксичностью и тератогенностью; следует избегать их назначения у беременных, особенно в первом триместре.
б) Интраконазол:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Итраконазол выпускается в капсулах и в виде суспензии в циклодекстрине (олигосахаридное кольцо) для приема внутрь. Кольцо охватывает гидрофобный (не растворимый в воде) ЛП, делая его растворимым; затем он высвобождается на липидной мембране энтероцита после приема внутрь.
Раствор можно вводить через назогастральный зонд интубированным пациентам; он делает более удобным дозирование младенцам и детям младшего возраста. Всасывание капсул значительно усиливается при приеме пищи, в то время как раствор лучше всего всасывается на голодный желудок.
При запивании капсул итраконазола газированным безалкогольным напитком всасывание усиливается. Пиковые концентрации независимо от формы достигаются спустя 4-6 ч после введения. Равновесные концентрации достигаются лишь спустя 13-15 дней, когда β-период полувыведения составляет ~19-22 ч. Всасывание капсул значительно снижается у реципиентов трансплантатов костного мозга, вероятно, из-за гипохлоргидрии, мукозита и изменений кишечника вследствие реакции «трансплантат против хозяина», а также у пациентов со СПИДом вследствие энтерита, однако данную проблему можно решить путем назначения раствора.
При инвазивных микозах начальная доза итраконазола (200 мг 3 р/сут) рекомендуется на протяжении первых 3 дней для быстрого достижения высоких концентраций в сыворотке крови и тканях. Концентрации гидроксиитраконазола (метаболита итраконазола) в крови ~в 2 раза превышают таковые у исходного ЛП; этот метаболит обладает противогрибковой активностью и фармакокинетикой, аналогичными таковым у исходного соединения.
При измерении концентрации итраконазола путем биологического анализа получают более высокие значения, нежели при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии; разница является результатом восприимчивости организма, используемого в ходе биоанализа, к гидроксиитраконазолу.
Концентрации итраконазола в тканях, гное и бронхиальном секрете обычно превышают таковые в плазме. Концентрации ЛП в глазном яблоке низкие. Концентрации в слюне сохраняются на протяжении 8 ч после введения раствора, что может помочь в лечении поражения полости рта и устранении ее колонизации. Итраконазол метаболизируется в печени и экскретируется с калом в виде метаболитов. Из введенной жидкой формы всасывается <0,5% циклодекстрина. В моче не обнаруживается значимого количества биоактивного итраконазола. Плазменные концентрации не нарастают у пациентов с ХПН и не снижаются при гемодиализе. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печени.
2. Побочные эффекты лекарственного препарата. Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются дозозависимые тошнота и дискомфорт в животе, однако данные симптомы редко требуют прекращения лечения. Дробный прием и назначение ЛП 2 р/сут могут улучшить переносимость и повысить его концентрацию в крови. Гипокалиемия и отеки могут появиться при назначении доз >400 мг/сут. Эпизодически наблюдают аллергическую сыпь. Итраконазол редко оказывает гепатотоксическое действие.
Диарея, тошнота и прочие жалобы со стороны ЖКТ чаще отмечаются при приеме раствора. В редких случаях наблюдается отрицательный инотропный эффект, при этом он манифестирует в виде СН с подострым началом.
3. Лекарственные взаимодействия. Концентрация в крови сокращается примерно наполовину у пациентов, получающих ЛП, снижающие кислотность желудочного сока. К наиболее значимым лекарственным взаимодействиям приводят рифампин, рифабутин, изониазид, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал — все они снижают концентрацию итраконазола в крови.
Итраконазол снижает концентрацию рифампина в крови, но при этом повышает концентрацию некоторых антигистаминных ЛП, потенциально способствуя развитию полиморфной желудочковой тахикардии (типа torsades de pointes); также он способствует повышению уровней варфарина, бензодиазепинов, статинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, дигоксина, хинидина, циклоспорина, такролимуса, метилпреднизолона, ингибиторов протеаз ВИЧ (ритонавир, индинавир), алкалоидов барвинка.
4. Показания к применению. Итраконазол применяется для лечения инвазивного аспергиллеза, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, хронического легочного аспергиллеза, бластомикоза, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза с поражением мозговых оболочек и без, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза, феогифомикоза, кандидоза слизистых оболочек, дерматомикозов (в том числе онихомикоза) и отрубевидного лишая. Итраконазол также полезен в профилактике рецидивов диссеминированного гистоплазмоза у пациентов со СПИДом. Итраконазол может оказаться полезным в профилактике грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией, а также в качестве эмпирической терапии фебрильных эпизодов при нейтропении.
в) Флуконазол:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Флуконазол на сегодняшний день выпускается в форме таблеток для приема внутрь и для вагинального введения, в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, а также в виде лекарственных форм для в/в-введения. Флуконазол хорошо всасывается в ЖКТ; 60-75% дозы, принятой внутрь, выводится с мочой в неизмененном виде. Всасывание при приеме внутрь не уменьшается у пациентов со СПИДом и у пациентов, получающих блокаторы Н2-рецепторов. Флуконазол проникает в ткани ГМ, слюну, мокроту и мочу. По мере снижения функции почек повышается его период полувыведения.
В случае ухудшения почечной функции рекомендуется уменьшение дозы, однако, поскольку токсичность при высоких концентрациях ЛП минимальна, следует не допустить недостаточного дозирования. Дозу необходимо удвоить у пациентов, находящихся на гемофильтрации, из-за ускоренного клиренса. Пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется введение одной суточной дозы после каждого сеанса.
2. Лекарственные взаимодействия. Помимо прочих лекарственных взаимодействий, флуконазол может вызывать значимое увеличение концентраций фенитоина, глипизида, глибурида, толбутамида, варфарина, рифабутина, цизаприда, хинидина и циклоспорина. При приеме рифампина концентрации флуконазола в крови падают на 1/4.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. Побочные реакции встречаются нечасто. Даже при длительной терапии и приеме доз >400 мг/сут наиболее частыми симптомами являлись головная боль, алопеция и потеря аппетита; у 10% пациентов отмечалось повышение уровней ACT. Алопеция в большинстве случаев обратима. Нейротоксичность описана при назначении опасных доз (2000 мг/сут).
4. Показания:
4.1 Кандидоз. Если инфекция не обусловлена грибами Candida, резистентными к флуконазолу, данный ЛП эффективен в лечении кандидоза ротоглотки и пищевода. Однократная доза 150 мг обладает эффективностью, фактически сопоставимой с таковой местного лечения вульвовагинального кандидоза. При кандидемии или инвазивном кандидозе у пациентов с иммуносупрессией, а также при быстро прогрессирующей патологии или у тяжелобольных пациентов (особенно в рамках стартовой терапии до определения чувствительности) предпочтение отдают ЛП из класса эхинокандинов или амфотерицину.
Флуконазол может быть полезен в профилактике (у недоношенных новорожденных, некоторых пациентов с иммунодефицитом, у пациентов после вмешательств на БП, при тяжелом панкреатите) и в рамках продолжения пероральной терапии после выписки из МО.
Профилактическое использование данного ЛП может привести к смещению микрофлоры пациента в сторону менее чувствительных видов. У пациентов с кандидозным эндокардитом длительная терапия флуконазолом применяется для профилактики рецидивов после терапии амфотерицином В.
4.2 Криптококковый менингит. Клинические испытания среди пациентов со СПИДом позволили внедрить стандартную терапию амфотерицином В или [амфотерицин В + флуцитозин] на протяжении хотя бы первых 2 нед. Затем терапию можно сменить на флуконазол 400 мг/сут 2 мес при условии клинически стабильного состояния пациента. Склонность пациентов со СПИДом к рецидивам обусловила назначение поддерживающей терапии флуконазолом в дозе 200 мг/сут — по меньшей мере до нормализации числа CD4-клеток или на фоне АРВТ. Капсулы итраконазола уступают флуконазолу в рамках поддерживающей терапии. Рецидивы вследствие резистентности к флуконазолу встречаются редко. Флуконазол эффективен в отношении эрадикации очагов инфекции в МПС.
Для пациентов без СПИДа флуконазол полезен по завершении курса амфотерицина В при наличии высокого риска рецидива.
4.3 Прочие микозы. Флуконазол эффективен при кокцидиоидном менингите и диссеминированном неменингеальном кокцидиоидомикозе, однако при прямом сравнении с итраконазолом была установлена тенденция в пользу итраконазола вследствие большей эффективности при инфекциях костей. Эффективность обоих ЛП оказалась сопоставимой при инфекциях мягких тканей и легких. Флуконазол может применяться при кожном споротрихозе, дерматомикозе, гистоплазмозе и бластомикозе, однако результаты лечения хуже, нежели при назначении итраконазола.
4.4 Профилактика у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. Флуконазол позволил снизить частоту кандидоза ротовой полости, вульвовагинального кандидоза и криптококкоза у пациентов с тяжелой ВИЧ-инфекцией, однако в отношении иных микозов его эффективность минимальна. Стоимость, отсутствие влияния на выживаемость и вероятность резистентности к азолам стали причинами, по которым консультативный комитет Американского общества инфекционных болезней не рекомендует рутинную профилактику флуконазолом у пациентов со СПИДом.
г) Вориконазол:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Вориконазол выпускается в виде таблеток, раствора для приема внутрь, а также раствора в сульфобутиловом эфире β-циклодекстрина для в/в-введения. Вориконазол элиминируется в рамках печеночного метаболизма (<2% дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой). Вориконазол характеризуется нелинейной фармакокинетикой у взрослых вследствие насыщения путей элиминации при назначении более высоких доз, однако у детей отмечается линейная кинетика с быстрой элиминацией ЛП.
Главными ферментами, принимающими участие в элиминации, являются CYP2C19 и CYP3A4 печени. Эти ферменты характеризуются достоверными генетическими полиморфизмами, влияющими на метаболизм данного ЛП.
Несмотря на эту разницу в метаболизме, достигаемые плазменные концентрации практически совпадают, и коррекция стартовой дозы с учетом генотипа или расовой группы не требуется. В различных исследованиях показано, что благоприятные исходы коррелируют с сывороточными концентрациями >1-2 мкг/мл, а неврологические/психиатрические, печеночные и кардиологические побочные реакции развиваются при концентрациях >5 мкг/мл, поэтому рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг с возможной коррекцией дозы.
Стандартные нагрузочные дозы с последующим назначением поддерживающих доз (50% нормальных) рекомендуются пациентам >75 лет, а также лицам с циррозом печени легкой и средней степеней тяжести. При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется, вориконазол значимо не элиминируется при гемодиализе. Из-за потенциальной нефротоксичности, обусловленной циклодекстрином, в/в-формы следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.
2. Лекарственные взаимодействия. Вориконазол характеризуется многочисленными лекарственными взаимодействиями. Рифампин, карбамазепин, длительно действующие барбитураты, ГКС и ритонавир индуцируют печеночные ферменты, ответственные за элиминацию вориконазола, тем самым снижая его концентрации. Концентрации сиролимуса резко возрастают. Снижается элиминация пимозида, хинидина и некоторых антигистаминных ЛП, что может быть достаточно для появления риска удлинения интервала Q-T.
Циклоспорин, такролимус, варфарин, пероральные кумарины, статины, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов, препараты сульфонилмочевины, метадон и алкалоиды барвинка могут назначаться в качестве сопутствующей терапии, однако может потребоваться снижение дозировок этих ЛП и возможное проведение клинического или лабораторного мониторинга. Одновременное назначение вориконазола и омепразола способствует повышению концентраций обоих ЛП.
При одновременном назначении вориконазола с рифабутином, фенитоином или эфавирензом концентрация вориконазола снижается, а другого ЛП — повышается. Описаны и иные взаимодействия; при этом любые ингибиторы, блокаторы или индукторы цитохрома Р450 могут взаимодействовать с вориконазолом.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. Наиболее частым зарегистрированным побочным эффектом является транзиторное обратимое нарушение зрения, начинающееся спустя 30 мин после введения. При развитии изменений пациентам следует рекомендовать избегать деятельности, требующей достаточной остроты зрения. Также описаны галлюцинации и спутанность сознания при более высоких концентрациях вориконазола в крови. Патологическое повышение уровней печеночных ферментов коррелирует с более высокими концентрациями ЛП в крови. Возможно развитие тяжелой фоточувствительности, при этом в редких случаях она ассоциируется с развитием рака кожи.
Удлинение интервала Q-T и тахиаритмии отмечаются у пациентов с проаритмогенными факторами риска (например, электролитными нарушениями). При длительной терапии отмечаются случаи периостита, которые связывают с наличием атомов фтора в молекуле ЛП. Редким осложнением является лейкоэнцефалопатия.
4. Показания:
4.1 Аспергиллез. Вориконазол одобрен для лечения инвазивного аспергиллеза на основании результатов РКИ, в ходе которого спустя 12 нед положительные исходы были отмечены у 53% пациентов, рандомизированных для получения вориконазола, и лишь у 32% лиц, получавших амфотерицин В.
4.2 Прочие микозы. Вориконазол также одобрен для лечения инвазивного фузариоза и сцедоспориоза с учетом высокой эффективности при данных патологиях. Инфекции, обусловленные комплексом Scedosporium apiospermum, могут быть восприимчивы, однако инфекции Lomentospora (Scedosporium) prolificans обычно резистентны. ЛП эффективен при кандидозе пищевода, инвазивном кандидозе и рефрактерном кандидозе. Хотя он может применяться в профилактике, при длительном назначении возможно развитие рецидивирующих зигомикозов.
д) Позаконазол:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Позаконазол выпускается в виде суспензии для приема внутрь и в таблетированной форме. Максимального всасывания суспензии можно добиться, разделив суточную дозу на четыре приема, при этом всасывание можно дополнительно усилить, принимая суспензию с жирной пищей или после нее. Некоторые коммерческие БАД обладают сопоставимым с приемом жирной пищи эффектом и лучше переносятся. Период полувыведения составляет от 20 до 35 ч.
Элиминация в первую очередь осуществляется путем экскреции с калом, и только 13% ЛП выводится через почки. Метаболизм в печени посредством глюкуронидации с уридиндифосфатом играет лишь малую роль в элиминации, и не происходит CYP-опосредованного окисления. ЛП концентрируется в фагоцитах.
Для лечения инвазивных микозов доза составляет 800 мг/сут, доза 600 мг успешно применяется в профилактике, а 100-200 мг — в лечении кандидоза слизистых оболочек. В стабильном состоянии раствор в дозе 800 мг/сут обусловливает пиковую концентрацию (Сmax) 4,2 мкг/мл. Концентрации в крови при использовании раствора непредсказуемы, а исходы лечения аспергиллеза коррелируют с этими концентрациями.
Рекомендуется проведение терапевтического лекарственного мониторинга, уровни >0,7 мкг/мл коррелируют с эффективностью профилактики. Коррекция доз при печеночной или ХПН, а также гемодиализ не требуется. При использовании таблеток для приема внутрь в дозировке 100 мг нагрузочная доза в первый день составляет 300 мг 2 р/сут, а затем продолжается прием в дозе 300 мг/сут.
Концентрации в крови при назначении таблеток незначительно изменяются при приеме пищи или ЛП, влияющих на pH или моторику желудка. К зарегистрированным побочным лекарственным реакциям при приеме таблеток относятся сонливость, диарея, вздутие живота. В/в-форма позаконазола также обеспечивает достижение достаточных концентраций в сыворотке.
2. Лекарственные взаимодействия. Хотя позаконазол обладает меньшим количеством взаимодействий по сравнению с итраконазолом и вориконазолом, существует достаточное количество значимых взаимодействий, в том числе повышение концентраций блокаторов кальциевых каналов, циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, хинидина, атазанавира, амиодарона, цизаприда, ГКС, дигоксина, бензодиазепинов, метилпреднизолона, а также ЛП для лечения эректильной дисфункции.
Концентрации позаконазола снижаются при приеме циметидина, эфавиренза, метоклопрамида, рифампина и, как было показано в некоторых исследованиях, при диарее и приеме ИПП. При одновременном назначении позаконазола с фенитоином, карбамазепином или рифабутином концентрации позаконазола снижаются, а других ЛП — повышаются.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. Небольшое количество побочных лекарственных реакций сопоставимо с таковым у флуконазола. Эпизодически наблюдаются симптомы со стороны ЖКТ, головная боль, акнеформная сыпь на лице и нарушение функции печени. Электролитные нарушения следует устранить до начала лечения во избежание развития аритмий.
4. Показания. Позаконазол обладает очень широким спектром активности против плесневых грибов, в том числе многих зигомицетов, а также наименьшей перекрестной реактивностью среди азолов в отношении мутаций в пути синтеза эргостерола, обусловливающих резистентность. В первую очередь данный ЛП применяется в рамках профилактики и в качестве терапии спасения при рефрактерных микозах.
Эффективность в профилактике оппортунистических микозов была продемонстрирована у пациентов с максимальными рисками, пациентов после трансплантации с реакцией «трансплантат против хозяина», а также у лиц с гемобластозами и нейтропенией. Отличные результаты продемонстрированы при аспергиллезе и кокцидиоидомикозе в рамках резервных схем лечения. Позаконазол также эффективен при поверхностном кандидозе.
е) Изавуконазол:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Изавуконазоний представляет собой водорастворимое пролекарство, фактически полностью расщепляемое эстеразами плазмы до изавуконазола. ЛП выпускается для приема внутрь и в/в-введения. Рекомендуется нагрузочная доза 372 мг (что эквивалентно 200 мг изавуконазола) 3 р/сут 2 дня с последующим переходом на однократный суточный прием. Фармакокинетика носит линейный характер. ЛП в большей степени связывается с белками. После приема внутрь пиковые концентрации достигаются спустя 2-3 ч. Отмечается длительный период полувыведения — от 60 до 130 ч.
При в/в-введении флакон не следует встряхивать во избежание формирования осадка. Переход с в/в-введения на пероральный прием в любой момент упрощается отсутствием изменений фармакокинетики. Отмечается надежный постпротивогрибковый эффект (ингибирующая активность сохраняется долгое время после прекращения приема ЛП).
На фармакологические свойства не влияют прием пищи, нарушение функции почек, возраст, расовая принадлежность и пол пациента. Печеночная недостаточность вызывает небольшие фармакологические изменения; коррекция дозы не рекомендуется.
2. Побочные эффекты лекарственного препарата. Хотя существуют взаимодействия с печеночными ферментами CYP3A4, частота лекарственных взаимодействий у изавуконазола ниже по сравнению с другими триазолами. Концентрации метотрексата повышаются. Наблюдается укорочение интервала Q-T, поэтому ЛП противопоказан пациентам с семейным синдромом укороченного интервала Q-T.
К побочным лекарственным реакциям, отмеченным в клинических испытаниях, относятся тошнота (26%), рвота (25%), диарея (22%), а также головная боль, гипокалиемия, одышка, кашель и отеки (каждый из этих симптомов отмечался у 10-20% пациентов). Общая частота тяжелых побочных лекарственных реакций в сравнительных испытаниях оказалась ниже таковой у вориконазола.
3. Показания к применению. Энтузиазм в отношении данного лекарственного препарата относится напрямую к его активности у пациентов с зигомикозом или аспергиллезом. Противогрибковая активность in vitro представлена достаточно широко, но стоит отметить и значимые исключения (Fusarium, Wangiella spp.). Примечательно, что такая активность против различных зигомицетов велика и, вероятно, менее вариабельна по сравнению с позаконазолом. У небольшой группы пациентов многообещающей выглядит активность при криптококкозе, паракокцидиоидомикозе, кокцидиоидомикозе, гистоплазмозе и бластомикозе.
ж) Кетоконазол. Главным преимуществом кетоконазола (перорального ЛП) была меньшая стоимость по сравнению с триазолами, хотя производство дженериков триазолов в последнее время свело данное преимущество к минимуму. Хотя в дозе 400 мг/сут кетоконазол достаточно эффективен при многих микозах, его фактически вытеснили триазолы, хотя и в меньшей степени при кожных микозах.
Повышение дозы в случаях недостаточного ответа дало больше данных в пользу повышения токсичности, нежели эффективности. Это представляет интерес, поскольку ЛП приводит к дозозависимому снижению уровней тестостерона и кортизола сыворотки, которое оказалось настолько выраженным, что кетоконазол стали использовать в лечении синдрома Кушинга и рака предстательной железы.
Наиболее тяжелой побочной лекарственной реакцией является гепатит (хотя он встречается редко). Иногда отмечаются симптомы со стороны ЖКТ и последствия изменения уровней половых гормонов (нарушение менструального цикла, гинекомастия). Всасывание при приеме внутрь нарушается при наличии гипохлоргидрии.
