а) Механизм действия. Амфотерицин В представляет собой липофильную молекулу, противогрибковый эффект которой обусловлен внедрением в цитоплазматическую мембрану грибов. Амфотерицин В вызывает повышение проницаемости мембраны. Утрата внутриклеточных молекул нарушает жизнеспособность грибов. Действие ЛП развивается быстро. Также амфотерицин В влияет на окисление, что может усиливать противогрибковую активность.
б) Спектр активности и механизм резистентности. Амфотерицин В активен в отношении большинства грибов, при этом его спектр активности не меняется при использовании различных лекарственных форм. Развитие резистентности обычно связывают со снижением биосинтеза эргостерола и синтезом альтернативных стеролов, которые снижают способность амфотерицина В взаимодействовать с грибковой мембраной; также могут продуцироваться антиоксиданты.
Первичная резистентность распространена среди Scedosporium и Trichosporon spp. Среди грибов Candida первичная резистентность отмечается со значимой частотой прежде всего у С. lusitaniae. Резистентность у изолятов обычно чувствительных видов развивается редко. В некоторых исследованиях главным фармакодинамическим показателем эффективности in vivo является отношение пиковой сывороточной концентрации к МИК.
в) Доступные лекарственные формы. Существуют 4 лекарственных формы амфотерицина В, доступных в рамках коммерческого оборота в развитых странах: амфотерицин В дезоксихолат (АВД) и 3 липид-ассоциированных формы — амфотерицин В [липосомальный], амфотерицин В [липидный комплекс], коллоидно-дисперсная форма амфотерицина В (КДАВ). Все лекарственные формы подлежат инфузии в 5% растворе декстрозы без добавления электролитов. Инфузионные флаконы не нужно защищать от воздействия света.
В попытках произвести менее дорогие липид-ассоциированные лекарственные формы некоторые исследователи рекомендуют смешивать АВД с парентеральной жировой эмульсией. Хотя при введении данного ЛП взрослым в дозе 1 мг/кг в сутки наблюдалась меньшая нефротоксичность по сравнению с инфузиями АВД в 5% растворе декстрозы; преимуществ у детей обнаружено не было.
Сывороточные концентрации амфотерицина В также оказались ниже при использовании жировой эмульсии, что увеличивало вероятность простой агрегации амфотерицина В в жировой эмульсии, но помутнение невозможно было определить в липидном растворе молочного цвета.
Использование подобных форм следует ограничить исследованиями.
1. Амфотерицин В дезоксихолат:
1.1 Лекарственная форма. АВД для в/в-введения представляет собой коллоидную суспензию. Если в инфузионную систему поместить фильтр с диаметром пор 0,22 микрометра, значительный объем ЛП окажется удален. Добавление электролитов способствует агрегации коллоида, и раствор становится мутным; этого следует избегать. АВД выпускается несколькими производителями дженериков, и разница в технологии изготовления может частично влиять на вариабельность токсичности, наблюдаемой у разных пациентов.
1.2 Фармакология. Основная часть ЛП быстро покидает кровоток, при этом очень малая процентная доля экскретируется с мочой и желчью. Амфотерицин В накапливается в печени и других органах; считается, что он медленно повторно попадает в кровоток. Печеночная и ХПН не влияют на концентрации ЛП в крови. Гемодиализ не влияет на концентрации амфотерицина В в крови, за исключением отдельных пациентов с липемической плазмой, у которых уровни ЛП могут снижаться из-за его адгезии к диализным мембранам.
Концентрации амфотерицина В в жидкостях таких областей воспаления, как плевра, брюшина, суставы, стекловидное тело, водянистая влага, составляют по грубым оценкам 2/3 от минимальных сывороточных уровней. Амфотерицин В недостаточно проникает в нормальные или воспаленные мозговые оболочки, слюну, бронхиальный секрет, ГМ, ПЖЖ, мышцы, кости, стекловидное тело и нормальную амниотическую жидкость. Концентрации в моче сопоставимы с таковыми в сыворотке.
Пиковые сывороточные концентрации при в/в-введении стандартных доз составляют ~0,5-2 мкг/мл; эти концентрации быстро падают, а затем постепенно выходят на плато приблизительно на уровне 0,2-0,5 мкг/мл. Первоначальный период полувыведения составляет ~24 ч, период полувыведения в (3-фазе — около 15 дней. Сывороточные концентрации определяются на протяжении по меньшей мере 7 нед после окончания терапии, что, вероятно, отражает высвобождение ЛП из клеточных мембран. Амфотерицин В также обладает сложными иммуномодулирующими свойствами, которые имеют потенциальную клиническую значимость.
1.3 Нефротоксичность. АВД обусловливает дозозависимое снижение СКФ. Непосредственный вазоконстрикторный эффект амфотерицина В на афферентные почечные артериолы приводит к значительному снижению кровотока в клубочках и канальцах почек. К иным почечным побочным лекарственным реакциям относятся потеря калия, магния и бикарбонатов, а также снижение продукции эритропоэтина.
Ухудшение функции почек связано с разрушением клеток почечных канальцев, повреждением базальной мембраны канальцев и утратой функционирующих нефронов. Нагрузочная доза физиологического раствора (инфузия в объеме 1 л) перед введением АВД в некоторых исследованиях ассоциировалась со снижением нефротоксичности. Потери калия зачастую приводят к необходимости заместительной терапии калием (внутрь или в/в).
Почечный канальцевый ацидоз, связанный с потерей бикарбонатов, редко требует заместительного назначения оснований, однако другие ЛП и заболевания, способствующие развитию ацидоза, могут действовать синергично.
Азотемия, обусловленная амфотерицином В, зачастую ухудшается у пациентов, получающих иную нефротоксическую терапию. Гипотензия, снижение внутрисосудистого объема, а также другие ранее существовавшие заболевания почек усиливают проблемы, связанные с индуцированной амфотерицином В азотемией. Эти токсические эффекты уменьшаются при использовании липид-ассоциированных лекарственных форм амфотерицина В.
На ранних сроках терапии с применением АВД азотемия может быстро нарастать; зачастую ситуация слегка улучшается, а затем стабилизируется спустя несколько дней. При применении терапевтических доз у взрослых, не страдающих иной почечной патологией, средний сывороточный уровень креатинина составляет 170-260 микромоль/л, и терапию не следует прекращать, если азотемия не превышает данный уровень. Попытка назначения АВД взрослому пациенту без допущения развития азотемии обычно приводит к недостаточной эффективности терапии.
1.4 Прочая хроническая токсичность. Часто развиваются тошнота, потеря аппетита и рвота. При использовании ПВК возникает флебит. Постепенно может развиваться нормоцитарная нормохромная анемия. Ht редко снижается <20-25%, за исключением наличия иных причин анемии. В редких случаях могут наблюдаться тромбоцитопения, умеренная лейкопения, повышение уровней аминотрансфераз, аритмии, коагулопатия, геморрагический энтерит, шум в ушах, головокружение, энцефалопатия, судорожные припадки, гемолиз, а также дизестезия по подошвенной поверхности стоп.
Амфотерицин В остается парентеральным ЛП первой линии при беременности, несмотря на потенциальную токсичность.
1.5 Острые реакции. Примерно спустя 30-45 мин после начала первых нескольких инфузий АВД могут развиваться озноб, лихорадка и тахипноэ: пик их приходится на период через 15-30 мин, затем они медленно купируются в течение 2-4 ч. У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца или легких может появляться гипоксемия. Эти реакции отмечаются с меньшей частотой у детей младшего возраста и пациентов, получающих ГКС. При последующих инфузиях той же дозы постепенно возникают все более легкие реакции.
Реакцию можно уменьшить при назначении премедикации парацетамолом или добавлении 25-50 мг гидрокортизона к инфузионному раствору. Меперидин, который назначают на ранних сроках развития озноба, укорачивает его продолжительность, однако может обусловить тошноту или рвоту. Обеспокоенность по поводу подобных реакций у нестабильных пациентов побуждает некоторых врачей использовать тестовую дозу 1 мг, которую вводят в течение 15 мин, для оценки последующей реакции в течение 1 ч перед принятием решения о назначении полной терапевтической дозы.
Пациенты с быстропрогрессирующими микозами должны получить полную терапевтическую дозу в течение 24 ч. Эти реакции не следует ошибочно принимать за анафилаксию или считать противопоказанием к дальнейшему назначению амфотерицина В. Истинные аллергические реакции встречаются чрезвычайно редко.
1.6 Способ применения. Инфузию АВД осуществляют в течение 2-4 ч. Инфузии длительностью 1 ч обычно считаются безопасными для лиц, нормально перенесших более медленные инфузии.
Быстрая инфузия у пациентов с тяжелым нарушением функции почек может привести к острой значимой гиперкалиемии и фибрилляции желудочков.
Пациентам, получающим стабильную суточную дозу, можно назначить двойную дозу через день для снижения частоты развития связанной с инфузией токсичности, особенно анорексии, а также для удобства амбулаторного лечения. Дозы >1,5 мг/кг обычно не назначают по данной схеме, поскольку токсичность подобных инфузий описана недостаточно.
Еще одним подходом к снижению токсичности (основанном на ограниченных данных) является непрерывная инфузия амфотерицина В в дозе до 2 мг/кг в сутки, однако он не согласуется с тем фактом, что главным фармакодинамическим показателем эффективности амфотерицина В является пиковая концентрация.
1.7 Дозирование. Суточных доз АВД 0,3 мг/кг зачастую достаточно для лечения кандидоза пищевода. Доза 0,5 мг/кг подходит для лечения бластомикоза, диссеминированного гистоплазмоза и внекожного споротрихоза. Пациентам с криптококковым менингитом обычно назначают дозы 0,6-1 мг/кг; лицам с кокцидиоидомикозом могут потребоваться дозы 1 мг/кг. Пациентам с мукоромикозом или инвазивным аспергиллезом назначают суточные дозы 1-1,5 мг/кг до развития четкого улучшения состояния. Дозы 0,5-1 мг/кг зачастую применяются у пациентов с нейтропенией, получающих эмпирическую терапию амфотерицином В.
Местное введение амфотерицина В в ЦСЖ, суставы или плевральную полость показаны редко. Единственным исключением является кокцидиоидный менингит, который подлежит терапии интратекальным введением АВД, поскольку оно может обеспечить лучшие результаты по сравнению с системной терапией азолами, особенно при долгосрочном лечении, хотя токсичность при этом значимо возрастает. При грибковом эндофтальмите иногда применяется внутриглазное введение; доза 10 мкг позволяет избежать ретинальной токсичности.
2. Липид-ассоциированные лекарственные формы амфотерицина В. Фармакологические свойства и токсичность. Три липид-ассоциированных лекарственных формы обладают совершенно разными фармакокинетическими характеристиками. При сравнении на основании идентичных доз (миллиграмм/килограмм) липид-ассоциированные формы обеспечивают тканевые концентрации амфотерицина В, варьирующие от 90% снижения до 500% повышения по сравнению с таковыми АВД, при этом наиболее стабильное относительное уменьшение наблюдается в почках.
Липид-ассоциированные формы обычно назначают в дозах, превышающих таковые для АВД в 3-12 раз. Все 3 формы обычно требуют введения более высоких доз у экспериментальных животных для достижения терапевтического эффекта, идентичного таковому АВД.
Эти более высокие, но обладающие равной эффективностью дозы переносятся значительно лучше, нежели АВД, при этом снижается частота и тяжесть острых инфузионных реакций и хронической нефротоксичности. Исключением является КДАВ, который обычно индуцирует острые инфузионные реакции, подобные таковым для АВД.
РКИ, в которых проводится сравнение с АВД в качестве метода лечения определенного микоза, ограничены демонстрацией того, что амфотерицин В [липосомальный] обладает сопоставимой эффективностью при криптококковом менингите и большей эффективностью при гистоплазмозе. Рандомизированные сравнения с АВД у пациентов с персистирующей нейтропенией и фебрильными ЗНО стабильно демонстрируют лучший профиль переносимости, но малое количество данных в отношении дифференцированного противогрибкового эффекта.
Общие результаты эффективности липид-ассоциированных лекарственных форм сопоставимы с таковыми для АВД. Хотя липид-ассоциированные формы стоят значительно больше АВД, закупочную стоимость соединений следует уравновесить с заболеваемостью, обусловленной АВД-ассоциированной нефротоксичностью, а также затратами на ее мониторинг и лечение.
