Гистоплазмоз — наиболее распространенный эндемический микоз в США. Большинство случаев купируются самостоятельно, но возможны острые и хронические легочные инфекции, а также диссеминированные поражения.
а) Этиология. Histoplasma capsulatum var capsulatum — термически диморфный гриб. В окружающей среде и при температурах <35 °C он существует в виде плесени, продуцирующей конидии.
Продуцируются шишковатые макроконидии, которые визуализируются в рамках лабораторной идентификации, и микроконидии (инфекционная форма). В тканях и при температуре 35-37 °C Н. capsulatum превращается в мелкие овальные дрожжеподобные грибы размером 2-4 мкм, размножающиеся почкованием и паразитирующие в макрофагах.
Африканский гистоплазмоз вызывает Н. capsulatum var duboisii. Этот микоз характеризуется поражением кожи, подкожных тканей, ЛУ и костей, при этом легкие и другие внутренние органы поражаются редко.
б) Эпидемиология. Хотя гистоплазмоз встречается во всем мире, в первую очередь это заболевание типично для Северной и Центральной Америки. Н. capsulatum var capsulatum эндемичен для долин рек Миссисипи и Огайо, достигая бассейна реки Святого Лаврентия.
Небольшие очаги существуют в отдельных изолированных зонах некоторых восточных штатов США. Почва, пещеры и заброшенные здания с большим количеством помета птиц и летучих мышей способствуют обильному росту микроорганизма.
Ежегодно инфицируются тысячи лиц, проживающих в регионах, эндемичных для Н. capsulatum. Большинство случаев носят спорадический характер, а точный источник инфекции обнаружить не удается. Точечные вспышки описаны при почвенных работах, очистке чердаков, мостов и сараев реновации или сносе старых строений, загрязненных большим количество помета; а также у спелеотуристов.
в) Патофизиология. После вдыхания микроконидий и их попадания в альвеолы развивается локализованная легочная инфекция. Нейтрофилы и макрофаги фагоцитируют дрожжевые формы микроорганизма; он выживает и с макрофагами достигает ЛУ корней легких и средостения, а через РЭС происходит гематогенная диссеминация.
Подобная диссеминация развивается у большинства инфицированных лиц и при нормальном состоянии иммунитета не сопровождается симптомами. Спустя несколько недель Т-клетки, специфически сенсибилизированные АГн Н. capsulatum, активируют макрофаги, которые затем могут уничтожить возбудителя внутри клеток.
Гистоплазмоз — классический пример определяющей важности клеточной иммунной системы в борьбе с внутриклеточными возбудителями.
Тяжесть заболевания определяется количеством попавших в организм конидий и иммунным ответом организма пациента. Даже малое количество возбудителей может обусловить тяжелую инфекцию у пациентов с иммунодефицитом. К лицам группы повышенного риска относят больные СПИДом, лимфомами, реципиентов трансплантатов органов, а также пациентов, получающих ГК или ингибиторы ФНО.
Как и в отношении некоторых других эндемичных микозов (см. «Кокцидиоидомикоз», «Паракокцидиоидомикоз»), гистоплазмоз может развиваться при недавно описанных «моногенных иммунодефицитных состояниях», в том числе дефектах пути интерлейкина (IL-12, интерферона-гамма, а также реакций Т-хелперов, опосредованных IL-17). К последним относится АуД «синдром гипер-IgE» (также называемый синдромом Джоба), который ассоциируется со случаями гистоплазмоза.
Реактивация латентной инфекции происходит у пациентов с дефицитом клеточного иммунитета, что подтверждается случаями гистоплазмоза у пациентов с иммунодефицитом, выросших в эндемичном регионе, но давно оттуда уехавших.
г) Клинические проявления:
1. Острый легочный гистоплазмоз. Инфекция бессимптомна у большинства людей, инфицированных Н. capsulatum. Если симптомы легочной инфекции все же развиваются, заболевание купируется самостоятельно. Оно начинается спустя несколько недель после инфицирования и сопровождается лихорадкой, ознобом, утомляемостью, непродуктивным кашлем, дискомфортом в передних отделах ГК и миалгией. На РОГК определяют очаговую инфильтрацию с поражением одной или нескольких долей.
Дифференциальная диагностика (ДД) острого легочного гистоплазмоза проводят с пневмонией, обусловленной В. dermatitidis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae. Гистоплазмоз следует заподозрить при увеличении ЛУ корней легких и средостения. Трудно дифференцировать данное заболевание с острым легочным бластомикозом, поскольку эндемичные регионы совпадают, анамнез работы и отдыха на природе очень похож, а при рентгенографии выявляют сопоставимые изменения.
При ингаляции большого количества конидий Н. capsulatum (например, при сносе старых зданий или посещении сильно загрязненных пещер), а также у лиц с иммунодефицитом острый легочный гистоплазмоз может стать жизнеугрожающим. Возникает высокая скачкообразная лихорадка, озноб, нарушение сознания, одышка, кашель. На РОГК отмечают распространенные инфильтраты; также может развиваться ОРДС.
2. Хронический легочный гистоплазмоз. Хронический кавернозный гистоплазмоз легких — прогрессирующая, зачастую смертельная форма гистоплазмоза, которая развивается исключительно у пожилых пациентов с ХОБЛ. Симптомы — лихорадка, утомляемость, снижение МТ, продуктивный кашель с гнойной мокротой, кровохарканье.
Типичные признаки на РОГК: одно- или двусторонние инфильтраты с многочисленными полостями в верхних долях, а также обширный фиброз в нижних долях. Объективными и субъективными симптомами, а также рентгенологическими проявлениями хронический гистоплазмоз легких может напоминать туберкулез, прочие грибковые пневмонии (особенно бластомикоз и споротрихоз) и нетуберкулезный микобактериоз.
3. Осложнения легочного гистоплазмоза. По мере разрешения инфекции часто наблюдается кальцификация ЛУ корней легких и средостения; спустя годы они могут прорасти в бронхи, обусловив развитие кровохарканья с отхождением бронхолитов. Гранулематозный медиастинит — редкий синдром, который характеризуется активным воспалением с некрозом ЛУ средостения.
Увеличенные ЛУ видны на РОГК, а на КТ выявляют центральный некроз, а в некоторых случаях — сдавление смежных структур (пищевода, ДП и кровеносных сосудов). Хотя симптомы обычно проходят без лечения, проявления сдавления могут быть тяжелыми, а увеличение ЛУ может сохраняться на протяжении многих лет.
Фиброзный медиастинит — редкое осложнение гистоплазмоза, при котором организм пациента реагирует на инфекцию избыточным фиброзом. Может развиваться обструкция ДП, ВПВ, легочных артерий и вен с прогрессирующей ПЖ СН и ДН. Двухсторонняя обструкция легочных сосудов встречается реже односторонней и характеризуется неблагоприятным прогнозом. На РОГК выявляют расширение средостения, а КТ и ангиография позволяют определить степень инвазии и обструкции структур средостения.
Перикардит — проявление местной воспалительной реакции на смежный гистоплазмоз. Пациенты быстро реагируют на противовоспалительные препараты без назначения противогрибковой терапии. Хотя гемодинамические нарушения встречаются редко, при их развитии необходимо дренировать перикард; описаны очень редкие случаи развития констриктивного перикардита.
4. Диссеминированный гистоплазмоз. Диссеминированный гистоплазмоз развивается преимущественно у пациентов с иммунодефицитом, особенно при СПИДе (число клеток CD4+ — <150/мкл), гемобластозах, трансплантации органов, а также применении ГКС или ингибиторов ФНО.
К объективным и субъективным симптомам относят ознобы, лихорадку, потерю аппетита, снижение МТ, гипотензию, одышку, острую ДН, гепатоспленомегалию, поражения кожи и слизистых оболочек. На КТ и РОГК выявляют диффузные легочные инфильтраты. Возможно развитие панцитопении, ДВС. Данный синдром невозможно отличить от сепсиса любой бактериальной этиологии.
У пациентов со СПИДом ДД включает ЦМВ-инфекцию, туберкулез и диссеминированную инфекцию, обусловленную комплексом Mycobacterium avium.
Прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз — тяжелое заболевание, которое возникает преимущественно у мужчин среднего или пожилого возраста. Характеризуется лихорадкой, ночной потливостью, отсутствием аппетита и утомляемостью, потерей МТ. Пациенты выглядят хронически больными, нередки гепатоспленомегалия, язвы кожи и слизистых оболочек.
Кожные поражения (папулы, пустулы, изъязвления) также чаще диагностируются у пациентов со СПИДом. На КТ и РОГК выявляют распространенные легочные инфильтраты. Типичны панцитопения, повышение СОЭ и ЩФ.
При диссеминированной инфекции возможно поражение любого органа. Надпочечниковую недостаточность следует исключать у любого пациента с гипотензией, гипонатриемией и гиперкалиемией неясной этиологии. При КТ БП отмечается значительное увеличение надпочечников в размерах.
Поражение ЦНС проявляется менингитом или очаговыми поражениями на МРТ; чаще всего оно встречается у пациентов со СПИДом. Специфический эндокардит относится к редким формам диссеминированного гистоплазмоза. При ДД следует исключить милиарный туберкулез, лимфому и саркоидоз.
д) Диагностика. Гистоплазмоз подтверждают выделением Н. capsulatum при посеве образцов тканей, бронхоальвеолярного лаважа, мокроты и крови. Получение культуры Н. capsulatum может занимать до 6 нед. Для пациентов с признаками диссеминированной инфекции посевы крови лучше всего проводить при помощи системы лизиса-центрифугирования (пробирка Isolator); в условиях диссеминации Н. capsulatum зачастую высевают из биоптатов костного мозга и печени.
Если легочный гистоплазмоз включен в дифференциально-диагностический ряд, лабораторию следует проинформировать об этом для применения специальной среды, снижающей рост симбиотических грибов в посеве образцов из легких. Как только обнаруживают рост плесени, высокоспецифичные в отношении Н. capsulatum ДНК-зонды обеспечивают экспресс-диагностику.
Если у пациента развилась острая патология, следует провести биопсию тканей для обнаружения специфических овальных дрожжей размером 2-4 мкм с одиночными почками, что позволит быстро установить предварительный диагноз. При стандартных методах окрашивания тканей мелкие дрожжевые формы Н. capsulatum обычно не выявляют.
Биоптаты необходимо окрашивать мете-намином серебра или реактивом Шиффа. У пациентов с диссеминацией множество микроорганизмов можно обнаружить при анализе образцов костного мозга, печени, поражений кожи и слизистых оболочек. Дрожжевые формы Н. capsulatum можно визуализировать внутри нейтрофилов в мазках периферической крови у пациентов с острой диссеминированной инфекцией.
У пациентов с хроническим легочным гистоплазмозом и гранулематозным медиастинитом микроорганизм может быть выявлен при биопсии легких или ЛУ.
Серологические анализы важны в диагностике острых и хронических форм гистоплазмоза. Существуют реакции связывания комплемента с АГн мицелия и дрожжей, а также реакции иммунодиффузии. Четырехкратное увеличение титра связывания комплемента или появление М-полосы в ходе иммунодиффузии — характерные признаки гистоплазмоза. Более новый ферментный иммуноанализ дает положительный результат у 90% пациентов с острым легочным гистоплазмозом.
Серологические анализы редко помогают в диагностике инфекции у пациентов с иммунодефицитом, которые не могут сформировать гуморальную реакцию. У пациентов с лимфаденопатией средостения эффективность серологических анализов не установлена, диагноз следует подтверждать биопсией тканей.
Ферментный иммуноанализ на полисахаридный АГн Н. capsulatum в моче и сыворотке крови полезен у пациентов с острым легочным гистоплазмозом и диссеминированной инфекцией. Положительный анализ на АГн в моче регистрируется у 75% пациентов с острым легочным гистоплазмозом и у >90% пациентов с диссеминированным гистоплазмозом. Анализ менее полезен для пациентов с хроническим кавернозным гистоплазмозом и не имеет диагностической ценности при гранулематозном или фиброзирующем медиастините.
Ложноположительные реакции наблюдаются у больных бластомикозом. Уровни АГн не поддаются определению в случае эффективной терапии. При отрицательных результатах посева и серологических анализов иногда информативна ПЦР.
е) Лечение. Рекомендации по лечению гистоплазмоза опубликованы IDSA. Итраконазол - препарат выбора для лечения легкого и среднетяжелого гистоплазмоза, а липидные формы амфотерицина В следует назначать при тяжелой жизнеугрожающей инфекции. Вориконазол и позаконазол применяли у меньшего числа пациентов, но они также продемонстрировали эффективность. Флуконазол менее активен, поэтому он считается препаратом второй линии. Эхинокандины неэффективны в лечении гистоплазмоза.
У всех пациентов, получающих лечение итраконазолом, необходимо определить его уровень в сыворотке по достижении стабильного состояния спустя 2 нед терапии для подтверждения достаточного всасывания. Сывороточные концентрации должны быть >1 мкг/мл.
1. Легочный гистоплазмоз. При остром легочном гистоплазмозе лечение обычно не назначают; во многих случаях диагноз устанавливают только после исчезновения симптомов. Если симптомы у пациента сохраняются на протяжении 4 нед, назначают итраконазол (200 мг 1-2 р/сут) на 6-12 нед. Всем пациентам с тяжелым легочным гистоплазмозом и всем больным с иммунодефицитом показана противогрибковая терапия.
Липидную форму амфотерицина В (3-5 мг/кг в сутки) рекомендуется назначить на несколько недель до появления эффекта, после чего терапию можно сменить на итраконазол внутрь (200 мг 3 р/сут в течение 3 сут, затем 200 мг 2 р/сут). Короткий курс метилпреднизолона рекомендуется пациентам, у которых на фоне острого легочного гистоплазмоза развивается РДС.
Противогрибковую терапию назначают всем пациентам с хроническим легочным гистоплазмозом. Рекомендуется итраконазол 200 мг 2 р/сут на протяжении 12-24 мес. Пробную терапию итраконазолом на протяжении 6-12 нед назначают пациентам с симптоматическим гранулематозным медиастинитом, хотя данные, подтверждающие эффективность подобного лечения, отсутствуют. Эффективна хирургическая резекция ЛУ, вызывающих симптомы обструкции.
Противогрибковая терапия неэффективна у пациентов с фиброзирующим медиастинитом. Хирургическое вмешательство не показано, при этом оно может увеличивать смертность. Внутрисосудистые стенты успешно применяются у пациентов с обструкцией сосудов.
2. Диссеминированный гистоплазмоз. Все пациенты с симптоматическим диссеминированным гистоплазмозом должны получать противогрибковую терапию. Пациентам с острой диссеминированной патологией, сопровождающейся легкими и среднетяжелыми симптомами, а также большинству пациентов с хроническим прогрессирующим диссеминированным гистоплазмозом может назначаться итраконазол (200 мг 2 р/сут после нагрузочной дозы 200 мг 3 р/сут на протяжении 3 сут).
Обычно достаточно 12 мес терапии, но пациентам с хронической прогрессирующей патологией требуется более длительное лечение.
Пациентам со среднетяжелым и тяжелым диссеминированным гистоплазмозом показан амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг в сутки. Препарат можно сменить на итраконазол после подтверждения эффективности терапии (спустя несколько недель), при этом общая продолжительность лечения составляет 12 мес.
Для лиц с иммуносупрессией терапию итраконазолом 200 мг/сут следует продолжать до устранения иммуносупрессии. У пациентов со СПИДом противорецидивную терапию продолжают в течение года, прекращают у лиц, продолжающих получать АРВТ и имеющих CD4+ >150/мкл.
Профилактика гистоплазмоза сложна, поскольку контакт с инфекцией в высокоэндемичных регионах может произойти без ведома пациента. Пациентам с иммунодефицитом рекомендовано избегать посещения зон сноса зданий, занятий спелеотуризмом, уборки ферм и чердаков. Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое испытание, проведенное среди пациентов со СПИДом, показало, что итраконазол 200 мг/сут может способствовать эффективной профилактике инфекции.
Рекомендовано назначение профилактической терапии только пациентам с CD4+ <150/мкл и проживающим в высокоэндемичном регионе, где частота гистоплазмоза >10 случаев на 100 пациенто-лет. Рекомендации по профилактике среди иных пациентов с иммунодефицитами отсутствуют.
ж) Прогноз. Острый легочный гистоплазмоз купируется самостоятельно. У пациентов, которым требуется лечение, противогрибковые препараты обычно эффективны. Однако у пациентов с хроническим кавернозным легочным туберкулезом ответ на противогрибковую терапию зачастую недостаточен из-за тяжелого основного заболевания легких.
При фиброзе средостения прогноз неблагоприятен, однако внутрисосудистое стентирование способствует улучшению состояния многих больных. Пациенты с диссеминированным гистоплазмозом (даже с тяжелым СПИДом) обычно быстро реагируют на противогрибковую терапию. Большинство смертей у пациентов с иммунодефицитом обусловлены поздней диагностикой. У пожилых пациентов с хронических диссеминированным гистоплазмозом отмечается более медленный, но полноценный ответ на терапию.
