P.S. Клинические рекомендации (КР) в РФ не разработаны.
Нокардиоз — это инфекция, вызываемая Nocardia spp. Нокардии наиболее часто являются причиной пневмонии, но также могут поражать ЦНС и кожу. Реже этот микроорганизм может диссеминировать по всем системам и органам тела. Подобные инфекции обычно развиваются у ИКП.
а) Этиология. Микроорганизмы Nocardia spp. представляют собой тонкие аэробные грамположительные палочки, образующие ветвящиеся нити. Бактерии окрашиваются неравномерно и при окраске по Граму выглядят четкообразными. Идентификация нокардий достаточно проблематична. Первичная классификация была основана на способности использования специфических питательных веществ и разложения субстратов (аденин, казеин, мочевина, желатин, ксантин). Однако генетическое секвенирование и гибридизация ДНК-ДНК позволили разработать корректную таксономию.
Ранее считалось, что вид N. asteroides является наиболее распространенным возбудителем болезней у человека. Однако большинство этих бактерий по сегодняшним стандартам идентифицировали неправильно. Количество патогенных для человека видов велико; к ним относят N. abscessus, N. brevicatena/paucivorans complex, N. nova complex, N. transvalensis complex, N. farcinica, N. cyriacigeorgica, N. otitidiscaviarum, N. veterana, N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis.
б) Эпидемиология. Nocardia spp. обитают повсеместно, в первую очередь в почве. Несмотря на убиквитарное рапростране-ние в окружающей среде, они редко вызывают инфекции у человека. Поскольку нокардиоз не относится к подлежащим регистрации заболеваниям, частота его неизвестна. Ежегодная заболеваемость оценивается на уровне 0,4:100 000 человек.
Риск нокардиоза значительно повышается (в 140-340 раз) у ИКП, в том числе у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации костного мозга или паренхиматозных органов, а также у пациентов со СПИДом. Наиболее распространенными иммуносупрессивными ЛП, на фоне приема которых развивается нокардиоз, являются ГКС; однако также описаны случаи болезни у пациентов, получающих АТл к ФНО-α (инфликсимаб) и другие иммунодепрессанты. Важно помнить о том, что ХПр триметопримом-сульфаметоксазолом не всегда защищает от нокардиоза.
К другим группам риска относятся пациенты со ЗНО, болезнью Иценко-Кушинга, хронической гранулематозной болезнью и дисгаммаглобулинемией. Инфекции, вызываемой Nocardia, также более подвержены пациенты с ХНЗЛ, особенно альвеолярным протеинозом. У 1/3 пациентов с нокардиозом предрасполагающего фактора установить не удается.
в) Патофизиология. Большинство Nocardia spp. попадают в организм через ДП, реже — через кожу. Возбудители активируют реакцию нейтрофилов, которая ингибирует, но не уничтожает микроорганизм. Нейтрофилы и макрофаги фагоцитируют бактерии и инкапсулируются в фаголизосомах. В фаголизосомах нейтрофилы и макрофаги могут уничтожать многие виды бактерий, синтезируя супероксиды и пероксид водорода. Однако нокардии могут выживать в этой неблагоприятной среде, продуцируя супероксиддисмутазу - фермент, инактивирующий эти кислородсодержащие продукты.
Кроме того, Nocardia spp. продуцируют кислоту, называемую «фактор жгутообразования»; она ингибирует слияние лизосом с фаголизосомным компартментом, предотвращая контакт токсичных протеаз и других АБ-веществ с бактериями, расположенными внутри клеток. Экстрагируемые липиды клеточной стенки нарушают процесс фагоцитоза и ингибируют уничтожение бактерий. Помимо нейтрофилов и макрофагов, клеточно-опосредованный и гуморальный виды иммунитета также играют роль в защите организма от инфицирования нокардиями, что объясняет широкий диапазон ИКП, находящихся в группе высокого риска развития нокардиоза.
г) Клинические проявления. Нокардиоз не имеет патогномоничных характеристик, что обусловливает распространенные проблемы в постановке диагноза. Неэффективность стандартной АБТ в лечении инфекций легких или кожи должна повысить настороженность в отношении вызываемой Nocardia spp. инфекции. Нокардиоз всегда следует подозревать у ИКП.
1. Легочный нокардиоз. У 2/3 пациентов с нокардиозом имеется поражение легких. Легочная патология обычно развивается подостро, напоминая грибковые и микобактериальные инфекции, при этом наиболее часто ее путают с туберкулезом. К наиболее распространенным жалобам относятся персистирующий продуктивный кашель с гнойной мокротой, лихорадка, анорексия и снижение МТ. Реже у пациентов могут отмечаться плевритические боли в ГК и одышка. Кровохарканье встречается редко, но может развиваться у пациентов с крупными кавернозными поражениями. Острая пневмония иногда развивается у ИКП.
2. Инфекция центральной нервной системы. У ~5% пациентов с нокардиозом отмечается поражение ЦНС. Наиболее распространенным проявлением нокардиоза ЦНС является многокамерный абсцесс ГМ, который обычно считается последствием транзиторной диссеминации бактерий из легких. Поражения могут отмечаться в любой области ГМ, а симптомы зависят от их расположения. Головная боль является типичной основной жалобой; зачастую она локализована в области абсцесса. Также у пациентов могут развиваться неврологический дефицит и судорожные припадки. Одновременное обнаружение очага в легких при РОГК и поражения ЦНС с кольцевидным усилением часто ошибочно принимают за метастатический рак легких.
В рамках ДД у ИКП при наличии очагов поражения легких и ЦНС следует исключить диссеминированный аспергиллез и токсоплазмоз. Менингит представляет собой менее распространенный вариант поражения ЦНС; обычно он сопровождает абсцесс ГМ (40% случаев менингита). При анализе ЦСЖ обычно выявляют преобладание нейтрофилов, а посев ЦСЖ может дать положительные результаты, особенно если культивирование осуществляют в течение длительного времени.
3. Инфекция кожи и лимфатических узлов. Инфекцию кожи обычно вызывает N. brasiliensis; в типичных случаях она развивается после нарушения целостности кожи и загрязнения этой области почвой. Нокардиоз кожи также может развиться после травм, операций, укусов насекомых, царапин от колючек растений и кошачьих царапин. Вначале в месте инфицирования образуется пустула или узелок с умеренной гиперемией без флюктуации. Эритема может распространяться вдоль путей оттока лимфы, при этом развивается болезненная лимфаденопатия. Данную форму нокардиоза называют кожно-лимфатической или споротрихоидной.
Похожие кожные симптомы наблюдаются при других инфекционных заболеваниях, в том числе при болезни кошачьей царапины, туляремии, инфекциях, вызываемых Mycobacterium marinum, и споротрихозе. У ИКП диссеминированные формы инфекции могут проявляться множественными эритематозными узелками, возвышающимися над уровнем кожи (достаточно грозный симптом). В тропических регионах Южной и Центральной Америки Nocardia spp. могут вызывать изъязвления и крупные опухолевидные образования под названием «мицетома», которые обычно возникают в нижних отделах голеней.
д) Диагностика:
1. Лучевая диагностика. При легочной патологии РОГК позволяет выявить различные изменения, но наиболее часто в легких выявляют очаговые или объемные образования (см. рис. 1). Реже встречаются уплотнение легочной ткани, кавернозные поражения с уровнями жидкости, интерстициальные инфильтраты и плевральный выпот. На КТ ГК зачастую обнаруживают зоны пониженной плотности внутри уплотнений, многочисленные очаги, а также распространение инфекции на грудную стенку. У пациентов со СПИДом с большей вероятностью могут быть выявлены многочисленные очаги, кавернозные поражения и инфильтраты в верхних долях легких.
Рисунок 1. Компьютерная томограмма грудной клетки: периферическое очаговое образование в легком (стрелка), обусловленное нокардиозом
У некоторых пациентов инфильтраты могут разрешаться, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Однако из-за транзиторной диссеминации спустя несколько месяцев у пациента может развиться абсцесс ГМ. При инфекции ЦНС КТ- или MPT-ангиография позволяют выявить одно или несколько поражений с кольцевидным усилением (см. рис. 2). Нокардиозный абсцесс ГМ чаще носит многокамерный характер; в остальном радиологические признаки соответствуют таковым при абсцессе ГМ иной бактериальной этиологии. ПЭТ неинформативна в дифференцировке нокардиозного абсцесса ГМ от опухоли, поскольку при обеих патологиях отмечается усиление захвата радиоактивной метки.
Рисунок 2. Множественные поражения головного мозга (стрелки), обусловленные нокардиозом (контрастирование гадолинием)
2. Гистологическое исследование. Для специфической диагностики обычно требуются инвазивные процедуры. При легочной инфекции рекомендуется бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией либо ТИАБ. При абсцессе ГМ диагностическая процедура выбора — ТИАБ под контролем КТ. При гистологическом исследовании обычно выявляют острую воспалительную реакцию с преобладанием нейтрофилов. В типичных случаях обнаруживают мелкоузелковые абсцессы с формированием минимальной капсулы.
При окраске по Граму или Брауну-Бренну визуализируются грамположительные четкообразные ветвящиеся формы. Морфологические свойства идентичны таковым актиномицетов; однако высокое содержание липидов в клеточной стенке способствует положительному окрашиванию на кислотоустойчивость модифицированном методом, в то время как Actinomyces spp. характеризуются отрицательным окрашиванием на кислотоустойчивность модифицированным методом. Однако кислотоустойчивость может оказаться вариабельной при окрашивании колоний нокардий из посевов и недостоверной при непосредственном анализе клинических образцов.
3. Бактериологическое исследование. Выделение микроорганизма посредством культивирования позволяет установить окончательный диагноз в случае посева материала абсцесса ГМ, забранного при помощи ТИАБ, а также предварительный диагноз при посеве материала из ДП и с кожи. Нокардии лучше всего культивируются в аэробных условиях при содержании углекислого газа 5-10%. Поскольку микроорганизм медленно культивируется на кровяном агаре (образование колоний занимает 3-5 дней), другие микроорганизмы могут опередить его в плане роста. При подозрении на нокардиоз клиническую лабораторию следует уведомить для обеспечения использования селективных сред и длительной инкубации; 16s-рибосомальное генное РНК-секвенирование гарантирует быструю идентификацию изолятов.
Всегда следует проводить анализ на чувствительность к АБ для облегчения подбора терапии.
е) Лечение. Вследствие низкой распространенности нокардиоза проспективные клинические исследования не проводились, и все КР основаны на ретроспективных исследованиях и лабораторных анализах чувствительности. Сульфаниламиды остаются ЛП выбора в лечении легочной и кожной патологий. Наиболее распространенной схемой лечения для взрослых является назначение триметоприма-сульфаметоксазола: внутрь 160/800 мг 3 р/сут. При лечении пациентов с диссеминированным нокардиозом и/или нокардиозом ЦНС исключительно сульфаниламидами выживаемость составляет <50%.
Один из наиболее распространенных видов, вызывающих диссеминированную патологию, N. farcinica, также является одним из наиболее распространенных видов Nocardia spp., резистентных к сульфаниламидам. В этих более тяжелых условиях обычно рекомендуется комбинированная терапия, а точный подбор схемы регулируется анализом на чувствительность к АБ. Одна из рекомендуемых эмпирических схем подразумевает назначение [триметоприм-сульфаметоксазол: в/в 15 мг/кг в сутки (на компонент триметоприма) дробно, в 2-4 введения + амикацин: 7,5 мг/кг Q12H + цефтриаксон: 2 г 2 р/сут или имипенем: 500 мг 4 р/сут].
В рамках ретроспективного исследования пациенты, у которых отмечалась неэффективность применения триметоприма-сульфаметоксазола, реагировали на терапию [имипенем ± амикацин]. Линезолид: 600 мг 2 р/сут успешно применялся у небольшого числа пациентов с инфекцией ЦНС. Однако длительная терапия данным ЛП может способствовать миелотоксичности, при этом необходим еженедельный мониторинг ОАК. Моксифлоксацин из класса фторхинолонов (внутрь 400 мг/сут) продемонстрировал активность против нескольких штаммов нокардий, в том числе N. farcinica и N. brasiliensis; этот ЛП может оказаться эффективным у пациентов, не переносящих сульфаниламиды; однако на фоне терапии отмечены случаи рецидивов.
Миноциклин: внутрь 100 мг 2 р/сут и амоксициллин-клавулановая кислота: внутрь 875/125 мг 2 р/сут относятся к иным потенциально эффективным альтернативным ЛП для лечения нокардиоза. Из-за внутриклеточной природы нокардий и медленной скорости роста продолжительность АБТ для ХПр рецидивов обычно составляет 6-12 мес для ИКП и 4-6 мес для лиц с нормальным иммунитетом.
Кроме того, у пациентов с абсцессом ГМ или п/к-абсцессами для излечения может потребоваться оперативное дренирование в комбинации с АБТ.
ж) Прогноз. Общая летальность при нокардиозе составляет около 25%. Более благоприятный прогноз наблюдается у пациентов с легочным нокардиозом без сопутствующей патологии (летальность составляет 15%). Менее благоприятные показатели выживаемости характерны для пациентов с бактериемией, острой инфекцией (симптомы длительностью <3 нед), получающих ГКС или цитостатические ЛП пациентов, пациентов с диссеминированной патологией и поражением >2 несмежных органов, а также при нокардиозе ЦНС.
