Кокцидиоидомикоз — грибковая инфекция, вызываемая Coccidioides spp.; эти грибы эндемичны для некоторых засушливых регионов Западного полушария (табл. 1).
а) Этиология. Coccidioides immitis и С. posadasii — диморфные грибы, относящиеся к аскомицетам, согласно гомологии рибосомальных генов. В вегетативном состоянии мицелиальные септированные грибы созревают с образованием артроконидий — одиночных клеток диаметром 2-5 мкм. После инфицирования пациента артроконидия увеличивается до сферулы с диаметром до 75 мкм с образованием групп эндоспор.
При разрыве сферул группы эндоспор высвобождаются и продуцируют еще больше сферул в инфицированных тканях, а при попадании из организма в окружающую среду превращаются обратно в мицелиальную форму.
б) Эпидемиология. Coccidioides spp. можно обнаружить в почве пустынь штата Аризона; округа Лос-Анджелес и Центральной долины штата Калифорния; районов других штатов США, в том числе Нью-Мексико, Невады и Техаса, а также некоторых регионов Центральной и Южной Америки. Отдельные ареалы эндемичности обнаруживают и в других географических локациях (например, в штате Вашингтон).
Эндемичные регионы засушливы: в них мало осадков, теплые зимы и низкая влажность. Однако даже в наиболее эндемичных регионах колонии Coccidioides spp. разрознены и занимают малую долю земли. Мицелиальные формы размножаются в почве в дождливые периоды, а артроконидии развиваются по мере высыхания земли.
Частота инфицирования максимальна в сухие месяцы с эпизодическими всплесками при нарушении целостности почвы сильными ветрами или при строительстве. Случаев передачи легочной инфекции от человека к человеку не зарегистрировано, и меры изоляции не требуются даже в отделениях неотложной помощи. На 2013 г. Coccidioides spp. более не выделены CDC в качестве специфических возбудителей, подлежащих контролю.
1. Частота возникновения новых случаев и распространенность заболевания. Ежегодный риск инфицирования в самых эндемичных регионах составляет 3%, что обусловливает 150 000 новых случаев инфекции в год. Регистрируется все больше клинически значимых случаев инфицирования. С 1998 по 2011 г. частота зарегистрированных случаев инфекции возросла в >8 раз.
При чрезвычайно интенсивных контактах с возбудителем (например, в местах археологических раскопок или в ходе военных маневров в эндемичных регионах) инфекции могут развиваться у большинства лиц, контактировавших с возбудителем на протяжении всего нескольких дней. В штатах Аризона и Калифорния регистрируются 66 и 31% соответственно всех случаев кокцидиоидомикоза в США.
в) Патофизиология. Вдыхание даже одной артроконидии (при условии достижения ею терминальной бронхиолы) запускает развитие кокцидиоидомикоза. Интактные сферулы вызывают гранулематозное воспаление, а при разрыве и пролиферации сферул возникает острое эозинофильное воспаление.
Очаговая пневмония зачастую сопровождается увеличением ЛУ корней легких; реже инфекция приводит к увеличению паратрахеальных, надключичных и шейных ЛУ Поражения иных органов — результат гематогенной диссеминации, при этом большинство из них проявляются в течение 2 лет после первичной инфекции.
Хотя прогрессирующая диссеминация наблюдается в <1% случаев, у 8% больных с самостоятельно купируемой инфекцией наблюдаются бессимптомные хориоретинальные рубцы, что говорит о более высокой частоте субклинической гематогенной диссеминации.
В течение нескольких недель после инфицирования надежный Т-клеточный иммунитет способен остановить инфекцию, что позволяет устранить воспаление и предотвратить реинфекцию в будущем. Однако контроль инфекции происходит без стерилизации поражений, и реактивация латентной инфекции возможна даже спустя много лет при недостаточности клеточного иммунитета.
г) Клинические проявления. Две трети случаев инфекции носят бессимптомный характер и выявляются только при кожных пробах гиперчувствительности к кокцидиоидным АГн. Симптоматика сводится к легочным синдромам, которые купируются самостоятельно. У некоторых пациентов развиваются осложнения или прогрессирующие формы инфекции с чрезвычайно разнообразными проявлениями, что затрудняет диагностику.
1. Первичные легочные инфекции. Симптомы развиваются в течение 5-21 сут после контакта. У жителей или лиц, недавно посетивших южные районы Аризоны, кокцидиоидомикоз — причина 1/3 случаев внебольничных пневмоний. Часто регистрируются лихорадка, потеря МТ, утомляемость, сухой кашель, плевральная боль в ГК, однако эти симптомы неспецифичны. Также частые проявления болезни — артралгии во множестве суставов, не сопровождающиеся значимым суставным выпотом (так называемый пустынный ревматизм).
Эпизодически могут развиваться кожные проявления, в том числе краткосрочная незудящая макулопапулезная сыпь, многоформная или узловатая эритема. Эти суставные и дерматологические симптомы опосредуются ЦИК и прочими иммунологическими феноменами, но не грибковой диссеминацией, и проходят без деструкции тканей. На РОГК патологии может не быть, либо выявляется сегментарная или долевая инфильтрация легких. Прикорневая лимфаденопатия — частый специфический симптомом, при этом своим внешним видом она может напоминать лимфому.
Может появляться перипневмонический плевральный выпот, который разрешается без каких-либо вмешательств, хотя при посеве биоптатов плевры обнаруживаются Coccidioides spp. В OAK часто выявляют эозинофилию и повышение СОЭ. Симптомы сохраняются несколько недель до наступления очевидного улучшения, а некоторые признаки (общая слабость и пр.) могут персистировать несколько месяцев.
Первичный легочный процесс обусловливает различные последствия. Наиболее распространенно развитие узелков в легких (рис. ниже) размером 1-4 см, они находятся в пределах 5 см от корня. Несмотря на их безобидную природу, кокцидиоидные узелки можно легко спутать со ЗНО. ПЭТ обычно дает положительный результат. По этим причинам узелки подлежат чрескожной игольной аспирации или резекции.
Кокцидиоидомикоз. А. Доброкачественный узелок при кокцидиоидомикозе (стрелки). В. Узелок с рисунка А на компьютерной томограмме (стрелки)
Еще одно последствие кокцидиоидомикоза легких — кавернозная трансформация инфильтрата, которая развивается в 5% случаев пневмоний. Большинство полостей располагаются по отдельности в верхних долях ближе к плевре и имеют тонкую стенку. Иногда они проявляются болью, кровохарканьем или инфильтрацией смежных отделов легких. В полостях могут развиваться мицетомы, обусловленные Coccidioides spp. и другими колонизирующими плесневыми грибами (например, Aspergillus spp.).
Редко полость может разрываться с формированием пневмоторакса. Уровень воздуха и жидкости в плевральной полости на РОГК позволяет отличить данную ситуацию от спонтанного пневмоторакса. Предпочтительный вариант лечения данного осложнения — экстренная хирургическая резекция полости. Наименее распространенное легочное осложнение — прогрессирующий фиброз с поражением обоих легких.
2. Внелегочная диссеминация. Кокцидиоидомикоз с экстрапульмональными поражениями возникает у пациентов с недостаточностью клеточного иммунитета (реципиенты трансплантатов органов, получающие иммуносупрессивную терапию пациенты, больные СПИДом и лимфомами, женщины в III триместре беременности). Мутации генов γ-интерферона или рецептора IL-12 также способствуют диссеминации. Однако диссеминированная инфекция может развиться и у некоторых пациентов без сопутствующих заболеваний, не проявляющих повышенной восприимчивости к иным инфекциям.
Диссеминированная инфекция более типична для мужчин и лиц определенной этнической или расовой принадлежности (африканцы, филиппинцы, американские индейцы) по сравнению с европеоидами. Наиболее частая локализация диссеминированных поражений: кожа (кожные папулы или подкожные абсцессы), суставы (особенно коленные) и кости. При кокцидиоидомикозе позвоночника часто поражаются грудной и поясничный отделы с развитием эпидуральных и паравертебральных абсцессов.
Помимо терапии азолами проводится декомпрессия и спондилодез по хирургическим показаниям (нестабильность позвоночника и неврологические нарушения). Подобные инфекции могут обусловливать одно или несколько поражений, которые протекают подостро или хронически. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом кокцидиоидомикоз может развиваться фульминантно с фунгемией и гематогенной диссеминацией.
Хотя почки и мочевой пузырь поражаются редко, Coccidioides spp. могут высеваться из образцов концентрированной мочи, также возможна диссеминация с вовлечением предстательной железы. В отличие от гистоплазмоза, ЖКТ при кокцидиоидомикозе поражается редко.
д) Диагностика. Ретроспективно кокцидиоидомикоз можно обнаружить при помощи кожных проб — определения ГЗТ. Окончательно диагноз подтверждают путем выделения Coccidioides spp. из клинических образцов. При прямой микроскопии материала из ДП выявляют сферулы с диаметром до 75 мкм с эндоспорами; их можно увидеть в гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином-эозином, серебром или реактивом Шиффа. Сферулы не окрашиваются по Граму.
В посевах рост культуры обнаруживают в течение первой недели инкубации, при этом экспресс-диагностика Coccidioides spp. обеспечивается коммерческими наборами ДНК-зондов. Выделение Coccidioides spp. у пациентов со скудной мокротой при первичной пневмонии или из ЦСЖ у пациентов с менингитом затруднено.
Предварительный диагноз кокцидиоидной инфекции базируется на обнаружении специфических АТл в сыворотке. В течение первых недель после первичного инфицирования при помощи методов иммунодиффузии можно обнаружить АТл преципитинового типа (IgM). Позже появляются АТл, связывающиеся комплементом (IgG). В половине случаев в течение первых недель болезни эти анализы могут оказаться ложноотрицательными.
При количественных анализах концентрации связывающихся комплементом АТл зависят от выраженности заболевания. Важный способ диагностики кокцидиоидного менингита — обнаружение АГн Coccidioides или связывающихся комплементом АТл в ЦСЖ. При этом выявляют и другие изменения ЦСЖ: лейкоцитоз, повышение концентрации белка или снижение концентрации глюкозы, реже — эозинофилию.
Новые коммерческие ферментные иммуноанализы более чувствительны, нежели старые серологические тесты, но при их использовании эпизодически могут наблюдаться ложноположительные результаты. АГн Coccidioides иногда обнаруживают в моче или сыворотке крови пациентов с диссеминированной инфекцией. Для ранней диагностики кокцидиоидомикоза разработана специфическая количественная ПЦР в реальном времени. В 2014 г. появился коммерческий кожный тест, который позволяет диагностировать кокцидиоидомикоз ретроспективно.
е) Лечение. Роль противогрибковой терапии при первичных неосложненных инфекциях неясна, поскольку не проводили клинические испытания для определения того, укорачивает ли лечение продолжительность симптомов и уменьшает ли оно частоту осложнений. Однако ценность лечения очевидна для пациентов с прогрессирующей инфекцией. Поскольку многие варианты кокцидиоидомикоза носят хронический характер, первичное лечение проводят пероральными азольными противогрибковыми препаратами (флуконазол, итраконазол).
Эффективность этих препаратов схожа, однако итраконазол предпочтителен для пациентов с остеомиелитом. Дозы азолов должны быть >400 мг/сут, а лечение длится >1 года. Удовлетворительной эффективности удается добиться у 2/3 пациентов. Флуконазол - эффективное средство в лечении кокцидиоидного менингита; он позволил значительно уменьшить количество пациентов, получающих амфотерицин В интратекально. После прекращения терапии азольным антимикотиком часто развиваются рецидивы, особенно у лиц с кокцидиоидным менингитом.
Многим пациентам может потребоваться длительная и даже пожизненная терапия для контроля активности заболевания. Ограниченные данные о новых азольных противогрибковых препаратах (вориконазол, позаконазол) также говорят об их эффективности у некоторых пациентов и о пользе при рефрактерной инфекции. Амфотерицин В остается препаратом выбора при неэффективности азольных противогрибковых препаратов. Суточные дозы составляют 0,4-1 мг/кг для амфотерицина В дезоксихолата и 3-5 мг/кг в сутки для липидных форм амфотерицина В.
У пациентов с быстрым прогрессированием заболевания липидные формы амфотерицина В - предпочтительный метод первичного лечения. Помимо противогрибковых препаратов важно хирургическое удаление некротизированных тканей.
ж) Прогноз. После разрешения первичной инфекции у большинства пациентов сохраняется пожизненный иммунитет, и повторные инфекции развиваются редко. Однако устранение симптомов зачастую не сопровождается полной эрадикацией грибов Coccidioides, и рецидив первичной инфекции спустя много лет после первичного эпизода — хорошо известный риск при выраженной иммуносупрессии.
Повторное назначение ревматологическим больным биологических препаратов или базисной противовоспалительной терапии после кокцидиоидомикоза считается безопасным. Если первичная инфекция у пациентов не устраняется, болезнь имеет длительное течение. Инфекция чаще носит инвалидизирующий, нежели летальный характер, но может возникать ОДН, а кокцидиоидный менингит при отсутствии лечения фактически всегда приводит к летальному исходу в течение 2 лет.
