а) Общие характеристики. Эхинокандиновые противогрибковые ЛП действуют путем ингибирования синтеза 1,3-β-D-глюкана в клеточной стенке грибов. В исследованиях главным фармакодинамическим показателем эффективности in vivo является отношение пиковой концентрации к МИК. На сегодняшний день существуют 3 зарегистрированных эхинокандина: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.
Эти ЛП сопоставимы друг с другом, характеризуются очень малым количеством лекарственных взаимодействий, достаточно низкой частотой нежелательных явлений и фактически идентичными спектрами противогрибковой активности. Наибольший диапазон одобренных показаний и наибольшее количество клинических данных среди 3 ЛП представлены для каспофунгина.
Для микафунгина представлены более подробные сведения о его применении у новорожденных и детей. Анидулафунгин характеризуется еще меньшим количеством лекарственных взаимодействий. Все ЛП представляют собой циклические липопептиды, назначаемые в/в.
Все они проявляют фунгицидную активность против всех видов грибов Candida, в том числе изолятов, резистентных к прочим ЛС. Сниженная активность против изолятов Candida parapsilosis и Candida guilliermondii, а также парадоксальный эффект, в рамках которого для небольшого числа изолятов Candida установлены высокие концентрации, допускающие рост in vitro, считаются клинически незначимыми.
Резистентность, хотя и редко, но все же отмечается: описаны случаи ее появления в ходе терапии, особенно в случае с С. glabrata. Все эти ЛП активны против видов Aspergillus, однако активность лимитирована ростом и делением элементов гиф, поэтому считается, что эхинокандины в данном случае обладают фунгистатическим действием. Их активность против других грибов ограничена.
б) Каспофунгин:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Элиминация каспофунгина осуществляется при помощи комбинированного механизма (химическая деградация, гидролиз и N-ацетилирование). При нарушении функции почек или гемодиализе не требуется коррекция дозы. Клиренс каспофунгина несколько снижен у лиц с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому рекомендуется уменьшить стандартную суточную дозу. Проникновение в инфицированные ткани находится на достаточном уровне.
2. Лекарственные взаимодействия. Каспофунгин обладает небольшим количеством значимых лекарственных взаимодействий. При совместном назначении с циклоспорином воздействие каспофунгина возрастает, что ассоциируется с повышением уровней печеночных трансаминаз, поэтому при назначении подобной комбинации следует соблюдать осторожность. Каспофунгин уменьшает эффект такролимуса на 20%, при этом может потребоваться коррекция доз.
Рифампин снижает концентрацию каспофунгина в крови на 30%, поэтому при совместном назначении этих ЛП суточную дозу каспофунгина следует повысить с 50 до 70 мг. Аналогичным образом имеющиеся ограниченные сведения о других индукторах элиминации ЛП (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин) позволяют предположить возможное снижение концентрации каспофунгина. Таким образом, следует оценить необходимость увеличения суточной дозы до 70 мг.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. В целом побочные реакции при назначении каспофунгина встречаются нечасто и являются незначительными. Отмечаются флебит, а также симптомы, вероятно связанные с высвобождением гистамина в ходе быстрой инфузии.
4. Показания. Каспофунгин показан для лечения инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода. Каспофунгин также показан для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов, рефрактерных к иным методам лечения или при плохой их переносимости. При обладании активностью против этих двух основных условно-патогенных микроорганизмов использование каспофунгина для эмпирической терапии в ситуациях высокого риска логично и подтверждается клиническими испытаниями.
в) Микафунгин. Микафунгин имеет спектр in vitro и свойства, сопоставимые с таковыми каспофунгина. Отмечается аналогичная фунгицидная активность против Candida spp., однако in vitro ЛП не обладает активностью против Aspergillus.
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. ЛП чувствителен к воздействию света. После в/в-инфузии конечный период полувыведения составляет ~15 ч. Рекомендуемая доза составляет 100-150 мг/сут. Введение ЛП 1 р/сут обусловливает поддержание стабильной концентрации через 3 дня. Метаболизм преимущественно осуществляется посредством экскреции с калом; <1% ЛП экскретируется с мочой. ЛП особенно хорошо проникает в легкие, печень, почки и слизистую ЖКТ. Коррекции доз при печеночной и ХПН не требуется.
2. Лекарственные взаимодействия. Микафунгин характеризуется меньшим числом лекарственных взаимодействий по сравнению с каспофунгином. Взаимодействия с циклоспорином или рифампином не наблюдается.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. Микафунгин обладает отличным профилем безопасности. Высвобождения гистамина, которое проявляется эритемой разных участков кожи, можно избежать посредством медленной инфузии. Описаны случаи флебита.
4. Показания. Отмечается достаточная эффективность при инвазивном кандидозе и кандидозном эзофагите, сопоставимая с таковой для амфотерицина и каспофунгина. Исследование профилактической терапии у пациентов с нейтропенией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток продемонстрировало эффективность при применении дозы 50 мг/сут. Ограниченный опыт говорит о сопоставимой активности микафунгина по сравнению с каспофунгином в лечении инвазивного аспергиллеза.
г) Анидулафунгин:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Анидулафунгин медленно разрушается путем химического раскрытия своей кольцевидной структуры. При назначении дозы 100 мг Сmax (достигаемая пиковая концентрация) составляет 8,6 мкг/мл, при этом время ее достижения (Тmax) составляет 6-7 ч. Период полувыведения составляет 30-50 ч. Стабильные концентрации достигаются за 3-10 дней. Коррекции дозы при ХПН или печеночной недостаточности не требуется.
2. Лекарственные взаимодействия. Анидулафунгин не характеризуется значимыми взаимодействиями с ферментами СУР. Он не является индуктором, ингибитором или субстратом, не взаимодействует с ЛП, которые элиминируются этими путями или индуцируют эти пути. Минимальный метаболизм свидетельствует о том, что данный ЛП будет лучшим эхинокандином, который можно назначить при наличии печеночной недостаточности.
3. Побочные эффекты лекарственного препарата. Иногда развиваются симптомы, опосредованные высвобождением гистамина (например, сыпь, крапивница, приливы, зуд, одышка, гипотензия), однако они встречаются нечасто, если скорость инфузии <1,1 мг/мин. Иные нежелательные реакции при введении анидулафунгина характеризуются легкой степенью тяжести и отмечаются редко (диарея, гипокалиемия, повышение уровня печеночных ферментов, нейтропения, тошнота, головная боль, дерматит).
4. Показания. Анидулафунгин показан для лечения инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода. По результатам РКИ эффективность анидулафунгина по меньшей мере сопоставима с таковой флуконазола. Неэффективность в отношении С. parapsilosis можно считать самым большим недостатком данного эхинокандина.
д) Флуцитозин:
1. Лекарственные формы и фармакологические свойства. Флуцитозин (5-фторцитозин) является фторированным аналогом нормальной молекулы организма — цитозина. Флуцитозин выпускается в виде капсул по 250 и 500 мг. Всасывание в ЖКТ происходит быстро и полностью, при этом 90% экскретируется в неизмененном виде с мочой.
Концентрации в ЦСЖ составляют 74% концентраций, одновременно определенных в сыворотке; ЛП также хорошо проникает в водянистую влагу, суставы, бронхиальный секрет, перитонеальную жидкость, ГМ, желчь и костную ткань, при этом он быстро элиминируется в ходе гемодиализа и перитонеального диализа.
Период полувыведения ЛП из сыворотки пациентов с нормальной функцией почек составляет 3-5 ч, при этом он дольше у новорожденных. Нарушение функции печени не влияет на период полувыведения, однако снижение функции почек увеличивает его.
2. Механизмы действия и резистентность. При МИК ≤10 мкг/мл микроорганизм считается чувствительным. Обычно чувствительны изоляты Candida spp., как и большинство изолятов Cryptococcus neoformans. Флуцитозин зачастую активен против изолятов Aspergillus spp. и пигментированных меланином плесневых грибов, вызывающих хромобластомикоз.
Механизм противогрибкового действия, по-видимому, заключается в дезаминировании до 5-фторурацила с последующим превращением в несколько этапов в монофосфат 5-фтордезоксиуридиловой кислоты, неконкурентного ингибитора тимидилатсинтетазы, препятствующего синтезу ДНК, либо в превращении в 5-фторуридинтри-фосфат, который встраивается в РНК и обусловливает аберрантную транскрипцию.
В некоторых исследованиях основным фармакодинамическим показателем эффективности был процент времени, в течение которого концентрация в крови превышала МИК. Резистентность может быть связана либо с утратой фермента цитозинпермеазы, который позволяет флуцитозину пересекать клеточную мембрану грибков, либо с потерей любого фермента, ведущего к его превращению в формы, препятствующие синтезу ДНК или РНК.
3. Способ применения и дозы. Флуцитозин назначают внутрь в дозе 100-150 мг/кг в сутки в 4 приема. Общую суточную дозу обычно снижают до 75 мг/кг при клиренсе креатинина 26-50 мл/мин и до 37 мг/кг при клиренсе креатинина 13-25 мл/мин. В идеале спустя 2 ч после введения очередной дозы и непосредственно перед введением следующей дозы следует измерять концентрации ЛП в крови у пациентов с азотемией. Эти значения варьируют от 10 до 100 мкг/мл.
Пациентам, которым требуется гемодиализ, ЛП назначается однократно в дозе 37,5 мг/кг после диализа. В дальнейшем дозы корректируются в зависимости от концентрации в крови.
Применение флуцитозина в виде монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек, ЖКТ и нормальным гемопоэзом в редких случаях сопровождается побочными эффектами (сыпь, диарея, нарушение функции печени). При наличии азотемии (например, обусловленной сопутствующим назначением амфотерицина В) могут развиваться лейкопения, тромбоцитопения и энтероколит. Эти осложнения встречаются гораздо чаще среди пациентов, концентрации флуцитозина у которых находятся в диапазоне 100-125 мкг/мл (и особенно если превышают эти значения).
В случае изменения функции почек у пациентов, получающих флуцитозин, дважды в неделю следует определять сывороточные концентрации флуцитозина, проводить ОАК (число лейкоцитов, тромбоцитов) и функциональные пробы печени. При развитии жидкого стула или тупой боли в животе у пациентов с лабораторными признаками токсичности флуцитозина следует определить концентрацию флуцитозина в крови, а до выяснения ситуации рекомендуется прекратить прием ЛП.
Пациенты, у которых отмечается миелотоксичность и токсичность со стороны органов ЖКТ, зачастую переносят прием ЛП в сниженной дозировке. К редким побочным лекарственным реакциям относятся рвота, перфорация кишечника, спутанность сознания, галлюцинации, головная боль, сонливость, эйфория. Флуцитозин противопоказан при беременности.
Превращение флуцитозина в 5-фторурацил в организме человека происходит в достаточной степени для того, чтобы объяснить токсичность в отношении костного мозга и ЖКТ. Вероятно, ЛП секретируется в кишечник, где флуцитозин подвергается дезаминированию бактериями кишечника и реабсорбируется в виде 5-фторурацила.
Флуцитозин продемонстрировал пользу в лечении пациентов с криптококкозом, кандидозом и хромобластомикозом. Однако он не является ЛП выбора в лечении любой инфекции, поскольку его клиническая эффективность в терапии первых двух упомянутых микозов хуже таковой амфотерицина В; при кандидозах нередко встречается первичная лекарственная резистентность, а при криптококкозе и хромобластомикозе — вторичная лекарственная резистентность.
При совместном назначении [флуцитозин + амфотерицин В] наблюдается по меньшей мере аддитивный эффект. Флуцитозин позволяет использовать меньшую дозу амфотерицина В для достижения идентичного терапевтического эффекта, при этом амфотерицин В позволяет предотвратить развитие вторичной лекарственной резистентности. Эти преимущества были подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях у пациентов с криптококковым менингитом, при этом отмечено более оперативное достижение противогрибкового эффекта.
Терапию флуцитозином сложнее контролировать у пациентов с низким резервом костного мозга. В/в-формы флуцитозина в большинстве стран более не выпускаются, однако они могут назначаться в тех же дозах, что и капсулы.
В рамках комбинированной терапии отмечены случаи развития резистентности к флуцитозину (однако они очень редки). Применение комбинированной терапии у таких пациентов характеризуется риском развития токсичности без каких-либо данных в пользу того, что флуцитозин усиливает терапевтический эффект.
4. Применение во время беременности. Амфотерицин В и его липидные производные считаются безопасными для беременных. Флуконазол обладает тератогенным действием в первом триместре, однако он безопасен при однократном назначении в низкой дозе. Итраконазол представляется безопасным, но с его назначением может быть связано повышение риска смерти плода. В отношении прочих противогрибковых ЛП получено недостаточное количество данных.
е) Прочие лекарственные средства. Комбинации противогрибковых ЛП все чаще применяются в попытках улучшить очень низкие показатели эффективности при некоторых заболеваниях, а также объединить ЛП с разными механизмами действия. Хотя синергизм in vitro можно продемонстрировать относительно легко, подобных примеров в исследованиях на животных моделях получено мало, а среди пациентов — еще меньше. Стоимость подобной терапии высока, а частота нежелательных лекарственных реакций наверняка увеличивается.
Клинические преимущества комбинации [амфотерицин + флуцитозин] при криптококкозе еще предстоит подтвердить в иных ситуациях.
Иммуномодуляторы (особенно цитокины) выглядят многообещающе, однако в отношении них представлено недостаточно клинических данных, чтобы определить условия и схему их применения. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор оказался эффективным в одном испытании при профилактическом назначении в рамках индукционной терапии у пациентов с лейкозами из группы высокого риска.
Терапия различных форм дерматомикозов и онихомикозов с применением системных ЛП описана в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Хотя на сегодняшний день Pneumocystis jiroveci (предыдущее наименование — Pneumocystis carinii) относят к грибам, ЛП, используемые для лечения данной инфекции, не применяются в терапии микозов.
Видео фармакологические, побочные эффекты анидулафунгина, микафунгина, каспофунгина - эхинокандинов
