Несмотря на значительные успехи в лечении острых состояний, улучшение ситуации с отказом от курения и контролем факторов риска, ССЗ остаются ведущей причиной смертности почти во всех странах мира. Гиполипидемическая терапия, в основном способствующая снижению концентрации ХС ЛПНП и/или ХС не-ЛПВП, считается терапией первой линии для уменьшения риска первичного или рецидивирующих осложнений ССЗ.
Повышение концентрации ХС ЛПВП не способствует снижению частоты осложнений ССЗ по сравнению со снижением концентрации ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП. Снижение повышенных концентраций триглицеридов также может оказаться эффективным у некоторых пациентов.
ЗОЖ является основой всех методов снижения рисков ССЗ. Однако у большинства пациентов повышенный риск ССЗ в течение жизни обусловлен генетической предрасположенностью, неправильным образом жизни или их сочетанием. Статины в подавляющем большинстве являются ЛП первого выбора для ХПр ССЗ: >25 РКП продемонстрировали снижение риска ССЗ с достаточной широтой терапевтического диапазона в самых разных группах населения по всему миру.
У отдельных пациентов высокий риск сохраняется при терапии максД статинов; для дальнейшего снижения риска ССЗ у них может быть эффективна дополнительная терапия с назначением иного гиполипидемического ЛС.
Данные, полученные в РКИ и подтверждающие «Многопрофильные КР по контролю содержания ХС крови (Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа, 2018 г.)», легли в основу настоящей статьи на сайте. КР иных МО могут отличаться от вышеуказанных.
Подход в КР Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям, а также Национальных институтов клинического совершенствования (среди прочих) в принципе совпадает с таковым КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г. — они сосредоточены на терапии статинами в группах пациентов, польза для которых будет максимальной. В КР других специализированных групп и ESC продолжает транслироваться точка зрения о необходимости титрования дозы статинов для достижения целевой концентрации ХС ЛПНП.
В КР Американской кардиологической ассоциации/ Американского кардиологического колледжа 2018 г. отмечается необходимость периодического мониторинга концентрации ХС ЛПНП после начала терапии статинами для оценки эффективности лечения и приверженности к нему. В них продолжается тенденция, начало которой было положено в КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г., по смене парадигмы «лечение до достижения цели» в связи с несколькими причинами.
В РКИ не получили данных о том, что конкретная целевая концентрация ХС способствует улучшению исходов. Также титрование доз статинов до целевых значений не несет потенциальной суммарной пользы в комбинации с дополнительной терапией, что является следствием как пользы от снижения рисков, так и вреда от дополнительной терапии. Вред подразумевает не только потенциальные побочные эффекты ЛП, но и снижение приверженности к терапии, основанной на ЕВМ, в комплексе с увеличением стоимости лечения для пациента.
Определение «целевого значения» может означать, что пациент не получает терапии статинами в соответствии с принципами ЕВМ, либо получает недостаточно эффективную терапию статинами. Лечение до достижения цели также означает, что пациент с концентрацией ХС немного выше целевой получает терапию, а пациент с концентрацией немного ниже целевой — нет, несмотря на идентичные риски ССЗ.
В КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г. концентрации ХС ЛПНП (или ХС не-ЛПВП) используются в качестве значений для анализа потенциальной суммарной пользы от дополнительной терапии. Это зависит от абсолютного риска ССЗ у пациента, снижения RR дополнительной терапией и потенциального вреда.
а) Образ жизни. Соблюдение ЗОЖ приводит к снижению риска ССЗ и остается основой всех методов профилактики осложнений ССЗ. К сожалению, к моменту достижения взрослого возраста <5-10% людей в индустриальном обществе остаются в состоянии идеального здоровья ССС (здоровая диета, регулярные ФН, отказ от курения, целевые уровни ХС, АД и глюкозы в крови).
Модификация образа жизни позволяет снизить уровни ХС ЛПНП на 0,3 ммоль/л (табл. 2). Направление к диетологу может быть эффективным у мотивированных пациентов, которые хотели бы улучшить свой режим питания. Следует отметить, что испытания гиполипидемических ЛП проводились на фоне КР по здоровому питанию.
б) Лекарственная терапия. Несколько классов ЛП, назначаемых в виде монотерапии, продемонстрировали снижение частоты осложнений ССЗ. С учетом обширных данных, полученных в РКИ, статины стали ведущей терапией первой линии, обусловливающей снижение частоты ССЗ, летальных исходов вследствие ССЗ и смертности от всех причин. Более ограниченные данные по кардиоваскулярным исходам доступны для других гиполипидемических ЛС по результатам РКИ в достаточно специфических популяциях.
ЛП, предназначенные для снижения концентрации ХС ЛПНП (эзетимиб, моноклональные АТл к PCSK-9), продемонстрировали дополнительное снижение частоты осложнений ССЗ при добавлении к фоновой терапии статинами в популяциях пациентов очень высокого риска. Относительное снижение риска ССЗ при приеме всех этих ЛП пропорционально степени снижения концентрации ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП.
1. Терапия статинами. Статины способны снижать частоту нефатальных и фатальных осложнений ССЗ, а также общую смертность в популяциях первичной и вторичной ХПр в течение периода лечения продолжительностью 2-7 лет. У пациентов, получающих терапию высокоактивными статинами, отмечается значимое снижение риска по сравнению с пациентами, получающими терапию умеренно активными статинами.
В рамках метаанализа 28 исследований терапии статинами на индивидуальном уровне (Ассоциация испытаний гиполипидемической терапии) снижение концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к уменьшению частоты осложнений ССЗ на 22%. За исключением пациентов с CH II—IV ФК и пациентов, находящихся на программном гемодиализе, в подгруппах всех пациентов в РКИ была отмечена польза от терапии статинами.
В КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г. установлены четыре группы пациентов, которым показана терапия высокоактивными статинами (за исключением возможных проблем с побочными эффектами) и снижение концентрации ХС ЛПНП на >50% (рис. ниже).
1) ССЗ с клиническими проявлениями.
2) Концентрация ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л.
3) Высокий риск развития СД (характеристики высокого риска или 10-летний риск ССЗ >7,5%).
4) Первичная ХПр при 10-летнем риске ССЗ, составляющем >20%.
Обзор клинических рекомендаций по назначению статинов и других лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии (Американская кардиологическая ассоциация/Американский кардиологический колледж, 2018 г.). Цвет фона обозначает класс и уровень доказательности данных: зеленый — клинические рекомендации класса I (высокая степень доказательности); светло-оранжевый — клинические рекомендации класса IIа (приемлемый); синий — уровень доказательных данных А (высокий); темно-оранжевый — уровень доказательных данных В (средний)
С учетом высокого уровня доказательности данных РКИ были установлены две группы пациентов для терапии умеренно активными статинами, назначаемыми после беседы врача с пациентом:
1) СД с низким риском осложнений (отсутствие факторов риска или 10-летний риск ССЗ <7,5%).
2) Первичная ХПр при 10-летнем риске ССЗ 7,5-20%.
Поскольку эффективность терапии может быть ниже, рекомендуется беседа пациента с врачом, в ходе которой следует обсудить потенциальную пользу от снижения рисков ССЗ, потенциальные побочные эффекты, а также предпочтения пациента.
Также имеются данные одного РКИ, свидетельствующие о пользе статинов в рамках первичной ХПр у пациентов с 10-летним риском ССЗ 5-7,5%.
С учетом большого количества данных РКИ о том, что высокоактивные статины снижают частоту осложнений ССЗ в большей степени, нежели умеренно активные статины, а снижение RR пропорционально степени снижения уровня ХС ЛПНП, высокоактивные статины рекомендуются пациентам из группы высокого риска. Умеренно активные статины рекомендуются пациентам из группы низкого риска, пациентам >75 лет либо тем, у кого возможны проблемы с безопасностью приема статинов (например, потенциальные взаимодействия ЛП). Статины классифицируются в зависимости от активности (табл. 3); они первично влияют на содержание ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП.
У пациентов с СН и снижением ФВ вследствие ИБС при условии приемлемой ожидаемой продолжительности жизни и отсутствии уже назначенной терапии статинами по поводу ССЗ врач может начать терапию умеренно активными статинами для снижения частоты развития осложнений ССЗ. У пациентов, находящихся на программном гемодиализе, терапию статинами начинать не рекомендуется, однако если она уже была назначена пациентам, ее можно продолжить.
2. Оценка риска в ходе первичной профилактической терапии статинами. Калькулятор риска ССЗ, разработанный при подготовке КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г., может применяться для оценки 10-летнего риска ССЗ. Калькулятор риска ССЗ можно использовать онлайн или загрузить в приложении (URL: http://tools.acc.org/ascvd-risk-estimator-plus/#!/calculate/estimate/).
Данная программа позволяет оценить риск развития фатальных или нефатальных ИМ или ОНМК в течение 10 лет. Она эффективно работает в общей популяции жителей США, состоящей из представителей белой расы (не латиноамериканцев), а также афроамериканцев. Однако оценка риска может корректироваться в сторону увеличения или уменьшения с учетом иных характеристик (табл. 4). Оценка риска в популяциях за пределами США должна проводиться при помощи калькуляторов, разработанных в конкретных странах.
Например, в Европе рекомендуется формула SCORE (URL: https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts), а в Великобритании — формула QRISK (URL: https://www.qrisk.org/).
У пациентов, не желающих начинать терапию статинами в рамках первичной ХПр после оценки риска ССЗ с учетом факторов, отягощающих риски, у отдельных пациентов можно прибегнуть к измерению кальциевого индекса КА. Кальцификацию КА не следует определять у курящих пациентов, пациентов с СД, у людей с наличием ранних ССЗ в семейном анамнезе либо с концентрацией ХС ЛПНП >3,4 ммоль/л, поскольку для этих пациентов риск ССЗ считается повышенным независимо от наличия кальцинатов в КА. У пациентов без этих характеристик оценка кальцификации 0 указывает на малый риск развития ССЗ.
3. Безопасность статинов. Статины характеризуются широким терапевтическим диапазоном во всех популяциях пациентов, включенных в РКИ, в том числе в группах пациентов с СН и получающих программный гемодиализ, при этом частота побочных явлений (в том числе со стороны скелетно-мышечной системы) оказалась сопоставимой в группах плацебо/контроля; низко-, умеренно и высокоактивных статинов. Статины противопоказаны беременным и кормящим женщинам, поэтому женщин детородного возраста необходимо должным образом проинструктировать.
Умеренно активные статины незначительно, а высокоактивные — умеренно повышают вероятность развития СД у людей, уже имеющих таковой риск. Однако это не должно внушать беспокойство, поскольку заболевание при этом проявляется раньше срока только на 2 мес. Пациентам, получающим статины, необходимо рекомендовать придерживаться ЗОЖ. Люди с факторами риска развития СД или нарушением толерантности к глюкозе подлежат консультированию на предмет снижения МТ, и им должны быть предоставлены рекомендации по выполнению регулярных ФН с целью профилактики прогрессирования их состояния до СД.
Гепатотоксические эффекты у статинов отсутствуют. Если исходные уровни печеночных аминотрансфераз меньше двукратного значения верхней границы нормы, дальнейшего мониторинга после начала терапии статинами не требуется. Также не рекомендуется рутинный мониторинг содержания КФК.
В метаанализе 26 исследований статинов (Ассоциация испытаний гиполипидемической терапии) рабдомиолиз, тяжелая миопатия и геморрагические ОНМК встречались редко. Польза статинов в плане снижения риска ССЗ значительно превышает вероятность развития данных редких осложнений (рис. ниже).
Сравнение NNT для химиопрофилактики одного осложнения сердечно-сосудистых заболеваний и числа пациентов, которых необходимо подвергнуть лечению для возникновения одного побочного явления (NNH) в рамках 10-летнего риска сердечно-сосудистых заболеваний при терапии умеренно активными и высокоактивными статинами. Если исключить избыточный риск СД, NNH = 1000 с учетом избыточного риска тяжелой миопатии и геморрагического острого нарушения мозгового кровообращения
4. Симптомы со стороны скелетно-мышечной системы и другие симптомы, проявляющиеся в ходе терапии статинами. У многих пациентов в ходе проведения терапии возможно проявление новых симптомов. Проблемой является определение связи этих симптомов с лечением статинами. В современных РКП было установлено, что 75-80% пациентов, сообщающих о непереносимости двух или нескольких статинов, могут переносить аторвастатин: 20 мг внутрь 1 раз в сутки, который они получают в виде заслепленной терапии. Таким образом, ожидание побочных эффектов (эффект «ноцебо») может играть огромную роль у пациентов, отмечающих развитие симптомов на фоне терапии статинами.
Наиболее простым подходом у пациентов с легкими и среднетяжелыми симптомами является временное прекращение терапии статинами, ожидание разрешения симптомов и повторное назначение того же ЛП в меньшей дозе либо иного статина на >1 нед, в зависимости от предпочтений пациента после информирования его о пользе данной группы ЛП (снижение риска развития ИМ, ОНМК, летального исхода) (табл. 5). Если симптомы не разрешаются в течение 2 мес, прием статинов не является их причиной. Необходимо провести ДД и лечение альтернативных этиологий симптомов. По завершении данного лечения можно возобновить терапию статинами.
Если лечение хорошо переносится в течение 3 мес, рекомендуется повышение дозы. Однако даже розувастатин (10 мг внутрь 1 раз в неделю) снижает концентрацию ХС ЛПНП в среднем на 25%.
Пациенты с тяжелой миалгией, мышечной слабостью или потемнением цвета мочи требуют проведения диагностики для исключения рабдомиолиза. Симптоматическое увеличение содержания КФК, превышающее верхнюю границу нормы в >10 раз, повышение концентрации креатинина и миоглобинурия свидетельствуют в пользу рабдомиолиза. Терапию статинами необходимо прекратить, а пациента следует госпитализировать для проведения регидратации, тщательного наблюдения и диагностики иных причин тяжелого поражения мышечной ткани.
После проведения ДД всех возможных патологических состояний следует тщательно проанализировать безопасность и потенциальную пользу от возобновления терапии статинами. Рекомендуется направить пациента к врачу-липидологу.
Гепатотоксические эффекты у статинов отсутствуют. Если базовый уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза до начала терапии, уровень АЛТ следует проверить повторно спустя 3 мес в качестве подтверждения безопасности терапии статинами. У пациентов с содержанием трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы в >3 раза, необходимо исключить иные причины гепатотоксичности и инфекции перед началом терапии статинами, а также повторно оценить потенциальную пользу и безопасность лечения.
Если симптомы гепатита развиваются на фоне терапии статинами либо концентрация трансаминаз при повторном анализе выше верхней границы нормы в >5 раз, гиполипидемическую терапию следует приостановить до стабилизации состояния пациента.
Было зафиксировано развитие когнитивных нарушений на фоне терапии статинами является казуистикой. В подобных случаях лечение необходимо приостановить и впоследствии возобновить согласно КР, указанным выше. Персистирующие когнитивные симптомы подлежат дополнительной диагностике.
5. Особые группы пациентов. Многие группы пациентов исключали из РКИ вследствие обеспокоенности по поводу профиля безопасности и возможной потенциальной пользы от проведения терапии. Имеется небольшое количество данных из РКИ по первичной ХПр среди пациентов >75 лет. Начало терапии статинами в рамках первичной ХПр у пациентов >75 лет обсуждается в индивидуальном порядке с учетом предпочтений пациента и тяжести сопутствующих заболеваний.
У пациентов с воспалительными или хроническими инфекционными заболеваниями могут увеличиваться риски ССЗ, при этом терапия статинами может оказаться высокоэффективной. Однако эти пациенты также могут находиться в группе повышенного риска взаимодействий ЛС, если они получают иммуносупрессивную или противовирусную терапию.
6. Мониторинг терапии статинами. В КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г. отмечается необходимость периодического мониторинга содержания ХС ЛПНП после начала терапии статинами для оценки эффективности лечения, приверженности к ЗОЖ и лекарственной терапии.
7. Терапия иными гиполипидемическими препаратами. Два ЛП моноклональных АТл к PCSK-9 (алирокумаб и эволокумаб), а также эзетимиб продемонстрировали дополнительное снижение риска осложнений ССЗ при добавлении к фоновой терапии статинами у пациентов с ССЗ из группы высокого риска. Хотя в исследованиях никотиновой кислоты и фенофибрата в качестве монотерапии отмечено снижение частоты осложнений ССЗ, отсутствие пользы и даже некоторый вред были установлены при добавлении данных ЛП к фоновой терапии. Холестирамин (секвестрант желчных кислот) и гемфиброзил (фибрат) снижали частоту осложнений ССЗ в отдельных мужских популяциях.
Ни в одном исследовании не проводили оценку секвестрантов желчных кислот в качестве дополнения к фоновой терапии статинами. Совместное применение [гемфиброзил + статин] противопоказано вследствие повышенного в >30 раз риска миопатии.
7.1 Эзетимиб. Эзетимиб действует в тонком кишечнике, блокируя захват ХС NPC1L1. Снижение внутрипеченочного содержания ХС стимулирует синтез рецепторов ХС ЛПНП. Эзетимиб (10 мг/сут внутрь) снижает содержание ХС ЛПНП на 15-20% в виде монотерапии и дополнительно на 20-25% при добавлении к терапии статинами; сопоставимое процентное снижение отмечается и в отношении ХС не-ЛПВП.
В рамках РКИ IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial — Международное испытание эффективности виторина с улучшением исходов) эзетимиб способствовал дальнейшему снижению частоты осложнений ССЗ при добавлении к терапии умеренно активных статинов у пациентов с ОКС и по меньшей мере одним дополнительным критерием высокого риска. Средняя концентрация ХС ЛПНП составила 1,8 ммоль/л в группе симвастатина (40-80 мг внутрь 1 раз в сутки) и 1,4 ммоль/л в группе [эзетимиб + симвастатин: 40 мг внутрь 1 раз в сутки].
Умеренное снижение частоты осложнений ССЗ на 10% установлено после (в среднем) шести лет лечения. Наибольшее снижение риска отмечено среди пациентов с СД, ССЗ с многососудистым поражением и несколькими характеристиками высокого риска.
Эзетимиб не характеризуется известными значимыми побочными эффектами. Терапии эзетимибом следует избегать беременным и кормящим женщинам.
7.2 Моноклональные антитела к PCSK-9. Моноклональные АТл к PCSK-9 инактивируют PCSK-9, что обеспечивает рециркуляцию рецептора ЛПНП на поверхность клетки и продолжение утилизации ЛПНП из крови. Два ЛП моноклональных АТл к PCSK-9 одобрены FDA — алирокумаб и эволокумаб. Эти ЛП вводятся подкожно 1 раз в 2-4 нед. Алирокумаб (75-150 мг подкожно 1 раз в 2 нед или 300 мг подкожно 1 раз в 4 нед) снижает содержание ХС ЛПНП на 45-65% в виде монотерапии или дополнения к фоновой терапии статинами. Эволокумаб (140 мг п/к 1 раз в 2 нед или 320 мг подкожно 1 раз в 4 нед) снижает содержание ХС ЛПНП на 50-70%.
При этом отмечается сопоставимое снижение концентрации ХС не-ЛПВП. Эти ЛП также снижают концентрацию Lp(a) на 25-30%, однако значимость данного явления неясна.
В РКИ FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk — Дальнейшее снижение частоты осложнений ССЗ при ингибировании PCSK-9 у людей с повышенным риском) эвоколумаб способствовал дальнейшему снижению риска осложнений ССЗ при добавлении к терапии высоко- или умеренно активным статином среди >27 000 пациентов с ССЗ и дополнительными характеристиками высокого риска. Концентрация ХС ЛПНП составила 2,4 ммоль/л в группе статина-плацебо и 0,8 ммоль/л в группе статина-эволокумаба. Частота осложнений ССЗ снизилась на 20% в течение периода лечения продолжительностью (в среднем) 2,2 года.
Данная степень снижения RR оказалась несколько меньше ожидаемой для уменьшения концентрации ХС ЛПНП на 1,6 ммоль/л по сравнению со снижением риска на 22%, наблюдаемым при уменьшении концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л в рамках РКИ статинов. В РКИ ODYSSEY OUTCOMES было установлено, что алирокумаб способствует дополнительному снижению частоты осложнений ССЗ среди пациентов с ОКС, получающих терапию высоко- или умеренно активными статинами. Снижение общей смертности и основная доля снижения риска ССЗ пришлись на пациентов с исходными концентрациями ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л.
В ранее проведенных исследованиях по оценке эффективности приема эволокумаба и алирокумаба в течение 11-18 мес было установлено снижение RR на 50% при уменьшении концентрации ХС ЛПНП на 1,8 ммоль/л. В исследовании FOURIER средняя исходная концентрация ХС ЛПНП составила —3,1 ммоль/л, что сопоставимо со средним значением в метаанализе Ассоциации исследований гиполипидемической терапии, в рамках которого снижение концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л приводило к уменьшению частоты развития осложнений ССЗ на 22%.
В последующем метаанализе исследований по снижению содержания ХС ЛПНП было установлено отсутствие снижения общей смертности и смертности от ССЗ при исходных концентрациях ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л. Если исходные концентрации ХС ЛПНП были >2,6 ммоль/л, то наблюдалась обратная зависимость между концентрацией и общей смертностью, а также смертностью от ССЗ. Эти данные говорят об уменьшении эффекта от терапии при дальнейшем снижении концентрации ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л.
Моноклональные АТл к PCSK-9 обладают хорошим профилем переносимости при длительности приема в среднем 3 года. Наиболее частым побочным эффектом оказались легкие транзиторные реакции в месте введения ЛП, развивающиеся у <5% пациентов. Избыточного уровня побочных явлений в исследованиях FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES в целом не отмечено, и их частота оказалась сопоставимой независимо от достигнутых концентраций ХС ЛПНП, в том числе у пациентов, концентрация ХС ЛПНП у которых оставалась <0,6 ммоль/л. Моноклональные АТл к PCSK-9 высокоселективны в отношении PCSK-9, и комплексы АГн-АТл метаболизируются РЭС. Эволокумаб и алирокумаб не характеризуются наличием взаимодействий ЛС. Оба ЛП АТл противопоказаны к применению у беременных и кормящих женщин.
Закупочные цены моноклональных АТл к PCSK-9 ограничивают их применение. В КР Американской кардиологической ассоциации/Американского кардиологического колледжа 2018 г. указана возможность назначения моноклональных АТл к PCSK-9 только пациентам с ССЗ очень высокого риска, концентрацией ХС ЛПНП >1,8 ммоль/л, несмотря на терапию [статин + эзетимиб] в максД. К группе очень высокого риска относятся пациенты с гетерозиготной СГ или несколькими дополнительными характеристиками высокого риска: возраст >65 лет; реваскуляризация КА в анамнезе; СД; АГ; ХПН (СКФ 15-59 мл/мин); статус текущего курильщика; концентрация ХС ЛПНП >2,6 ммоль/л, несмотря на терапию статинами в максД; ХСН в анамнезе.
7.3 Прочие гиполипидемические препараты:
- Секвестранты желчных кислот. Холестирамин, колестипол и колесевелам связывают желчные кислоты в просвете кишечника, прерывая энтерогепатическую рециркуляцию желчных кислот, богатых ХС. Снижение внутриклеточного содержания ХС способствует активации синтеза рецепторов ХС ЛПНП, тем самым усиливается утилизация ЛПНП из крови. Секвестранты желчных кислот не абсорбируются и выводятся с калом. Вследствие низкого профиля переносимости и умеренного эффекта в отношении снижения концентрации ХС ЛПНП секвестранты желчных кислот имеют ограниченный опыт клинического применения.
Колесевелам представляет собой анион-связывающую смолу с большей аффинностью к отрицательно заряженным желчным кислотам, нежели у холестирамина и колестипола. Как следствие, колесевелам обладает хорошим профилем переносимости и характеризуется меньшим количеством взаимодействий ЛС. При использовании в максД три секвестранта желчных кислот обладают сопоставимой эффективностью, позволяя снизить содержание ХС ЛПНП на 15-20% подобно эзетимибу (10 мг внутрь 1 раз в сутки), используемому в качестве монотерапии. Холестирамин снижал частоту осложнений ССЗ на 19% в течение 7-летнего периода в рамках РКИ по исследованию липидов среди мужчин с гиперхолестеринемией.
Использование секвестрантов желчных кислот ограничивается их объемом и значимыми побочными эффектами со стороны ЖКТ, в том числе тяжелыми запорами. Они также могут усугублять сопутствующую гипертриглицеридемию, поэтому приема данных ЛП следует избегать при концентрации триглицеридов >3,4 ммоль/л. Секвестранты желчных кислот могут приводить к дефициту жирорастворимых витаминов. Назначение в ходе беременности и лактации следует осуществлять с учетом сравнительной оценки потенциальных пользы и вреда.
- Никотиновая кислота. Никотиновая кислота оказывает действие на все липидные показатели, дозозависимо увеличивая концентрацию ХС ЛПВП, снижая концентрацию ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП, триглицеридов и Lp(a). Механизмы действия никотиновой кислоты до конца не ясны. Вследствие низкого профиля переносимости и умеренной (в лучшем случае) пользы в отношении уменьшения риска осложнений ССЗ никотиновая кислота редко используется в клинической практике.
Никотиновая кислота оказалась одним из первых гиполипидемических ЛП, подвергшихся РКИ. В ходе РКИ никотиновой кислоты в эру до появления статинов была установлена умеренная польза после приема внутрь 2 г/сут в отношении снижения частоты нефатальных осложнений ИБС у мужчин; польза в отношении общей смертности была установлена в ходе долгосрочного наблюдения. Однако энтузиазм к применению никотиновой кислоты уменьшился после получения результатов исследований AIM-HIGH [А18, А19] и HPS2-THRIVE, проведенных на фоне терапии статинами.
В испытании AIM-HIGH, где участники обеих групп лечения получали терапию до достижения сопоставимых концентраций ХС ЛПНП, дополнительное увеличение концентрации ХС ЛПВП, снижение содержания триглицеридов, ХС не-ЛПВП и Lp(a), обусловленное приемом никотиновой кислоты с замедленным высвобождением в дозе 1,5-2 г/сут внутрь, не способствует уменьшению частоты осложнений ССЗ. В исследовании HPS2-THRIVE [никотиновая кислота с замедленным высвобождением: 2 г/сут внутрь + ларопипрант (средство против приливов)] не обеспечивали дополнительного снижения частоты осложнений ССЗ.
Кроме того, в группе приема [никотиновая кислота + ларопипрант] было установлено большее количество тяжелых побочных явлений, в том числе декомпенсация СД, рост заболеваемости СД; увеличение частоты побочных явлений со стороны кожи, ЖКТ, гемостаза, опорно-двигательного аппарата и инфекций.
- Мипомерсен и ломитапид. Мипомерсен и ломитапид представляют собой орфанные ЛП со значимой гепатотоксичностью, которые одобрены для применения только у пациентов с гомозиготной СГ. Они должны применяться только под контролем врача-липидолога.
8. Критерии назначения дополнительных гиполипидемических препаратов. После оптимизации терапии статинами и ЗОЖ отдельным пациентам из группы высокого риска может быть показана дополнительная терапия, направленная на снижение содержания ХС ЛПНП. В рамках первичной ХПр у пациентов без СД с концентрацией ХС ЛПНП <4,9 ммоль/л, когда широта терапевтического диапазона может быть меньше, а предпочтения пациента играют важную роль, рекомендуется провести беседу пациента с врачом.
У пациентов из группы очень высокого риска, у которых 10-летний риск ССЗ составляет ~30% (пациенты с ССЗ и СГ, СД или многососудистым поражением), добавление эзетимиба обусловит показатель NNT >50, за исключением случаев, когда концентрация ХС ЛПНП >3,4 ммоль/л (рис. ниже). Добавление моноклональных АТл к PCSK-9 будет маловероятно экономически оправданным, за исключением ситуаций, когда концентрация ХС ЛПНП >2,6-3,4 ммоль/л, и в зависимости от закупочных цен.
Как определить, нужна ли терапия дополнительными гиполипидемическими лекарственными препаратами: основные правила + категории пациентов, у которых вероятна польза, связанная со снижением риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, в результате дополнительной терапии, направленной на снижение содержания холестерина ЛПНП, с учетом клинических и фармакоэкономических перспектив (при условии отсутствия побочных явлений). МАТ — моноклональные антитела.
У пациентов из группы высокого риска, у которых 10-летний риск осложнений ССЗ ~20% (пациенты с ССЗ и хорошо контролируемыми факторами риска, а также пациенты с гетерозиготной СГ, получающие первичную ХПр), добавление эзетимиба обусловит показатель NNT >50, за исключением случаев, когда концентрация ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л (см. рис. выше). Добавление моноклональных АТл к PCSK-9 будет маловероятно экономически оправданным, за исключением ситуаций с концентрациями ХС ЛПНП >3,4-4,1 ммоль/л и в зависимости от закупочных цен.
