Гликоген, чрезвычайно разветвленный полимер глюкозы, является формой ее хранения у млекопитающих. Основные места накопления гликогена — скелетные мышцы и печень. В других тканях и органах (сердце, гладкая мускулатура, почки, кишечник) происходит синтез гликогена, который может нарушаться при гликогенозах.
а) Эпидемиология. Общая частота гликогенозов составляет 1:20 000-25 000 рождений. Установлены 16 отдельных типов гликогенозов, которые обозначаются или по дефицитному ферменту, или при помощи системы нумерации, отражающей историческую последовательность их описания.
Все эти заболевания встречаются нечасто, а некоторые чрезвычайно редки. Шесть типов гликогенозов диагностируются в 97% случаев: I тип (25%), II тип (15%), III тип (24%), IV тип (3%), VI и IX типы (30%). Но, вероятно, легкие формы гликогенозов диагностируются недостаточно, а гликогеноз IX типа можно считать наиболее частой идентифицируемой причиной рецидивирующей гипогликемии у мужчин.
б) Патофизиология. Транспортер глюкозы 2-го типа (GLUT2) преобладает в печени (и β-клетках ПЖЖ) и характеризуется высоким значением Km (15-20 ммоль/л); как следствие, концентрация свободной глюкозы в гепатоцитах нарастает прямо пропорционально повышению концентрации глюкозы в плазме крови.
Глюкоза быстро фосфорилируется глюкокиназой с образованием глюкозо-6-фосфата, который превращается в глюкозо-1-фосфат — исходный материал для синтеза гликогена (рис. ниже). Гликогенсинтаза печени катализирует образование α-1,4-связей, удлиняющих цепи молекул глюкозы. Ветвящий фермент обусловливает образование α-1,6-связей в точках ветвления вдоль цепи.
Упрощенная схема синтеза и распада гликогена в печени. Следует обратить внимание на то, что в скелетных мышцах транспорт глюкозы через клеточную мембрану осуществляет транспортер глюкозы 4-го типа (GLUT4), а глюкозо-б-фосфатаза отсутствует. КоА — коэнзим А; УДФ-глюкоза — уридиндифосфоглюкоза; 1 — гексокиназа/глюкокиназа; 2 — глюкозо-б-фосфатаза; 3 — фосфоглюкомутаза; 4 — гликогенсинтаза; 5 — ветвящий фермент; 6 — гликогенфосфорилаза; 7 — деветвящий фермент; 8 — фосфофруктокиназа; 9 — фруктозо-1,6-бисфосфатаза; 10 — кислая мальтаза; 11 — пируватдегидрогеназа
Концентрация транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT4) в плазматической мембране скелетных мышц значимо ↑ после действия инсулина и в ответ на ФН, что приводит к усилению транспорта глюкозы в скелетные мышцы, где она либо окисляется для энергетического обеспечения сокращения мышц, либо превращается в гликоген.
Между приемами пищи и в течение ночного голодания каскад ферментных реакций (с участием в том числе аденилатциклазы, фосфорилаза-b-киназы и циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы) активирует гликогенфосфорилазу печени — фермент, лимитирующий скорость гликогенолиза, — что ведет к образованию глюкозо-6-фосфата.
Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечную реакцию как гликогенолиза, так и глюконеогенеза, гидролиз глюкозо-6-фосфата, тем самым обеспечивая высвобождение глюкозы из печени в системный кровоток. Данный процесс критически важен для поддержания гомеостаза глюкозы. Поскольку в мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы, они не могут высвобождать глюкозу для системного применения.
Гликоген мышц используется для удовлетворения энергетических потребностей при сокращении мышц и является источником лактата, пирувата и аланина для глюконеогенеза на ранних этапах голодания. Скорость гликогенолиза в мышцах наиболее высокая в течение первых 5-10 мин ФН. При продолжении ФН и усилении кровотока в мышцах субстраты крови (глюкоза и свободные жирные кислоты) становятся все более важными источниками энергии.
Гликогенозы включают в себя несколько наследственных нарушений синтеза или деградации гликогена. Все они наследуются по АуР-типу, за исключением IX подтипа (Х-сцепленный тип наследования). Гликогенозы обусловлены мутациями в генах, которые кодируют ферменты, участвующие в синтезе или распаде гликогена, при этом могут поражаться печень, скелетные мышцы и почки. Все они характеризуются аномальной концентрацией или структурой (или и тем и другим) молекулы гликогена в тканях.
в) Клинические проявления и диагностика. Гепатомегалия и гипогликемия являются главными клиническими проявлениями печеночных гликогенозов; мышечные судороги, непереносимость ФН, легкая утомляемость и прогрессирующая слабость являются главными проявлениями мышечных гликогенозов. Характеристики наиболее распространенных гликогенозов представлены в табл. 1. Молекулярно-генетический анализ ДНК, экстрагированной из крови или слюны, применяется для диагностики всех распространенных форм гликогенозов.
г) Лечение. Цель лечения печеночных форм гликогенозов - предотвращение гипогликемии и контррегуляция содержания глюкозы. Конкретные детали терапии главным образом зависят от того, возможен ли нормальный глюконеогенез. При гликогенозе I типа патологическая активность глюкозо-6-фосфатазы нарушает как гликогенолиз, так и глюконеогенез. Напротив, при остальных печеночных формах гликогенозов глюконеогенез не нарушен, что позволяет использовать белки в качестве субстрата для эндогенной продукции глюкозы.
Окисление жирных кислот также не нарушается при всех гликогенозах, за исключением I типа, при котором в периоды гипогликемии образуются кетоновые тела.
Лечение гликогеноза I типа подразумевает непрерывное поступление глюкозы с пищей для поддержания концентрации глюкозы в крови на уровне 75-90 мг/дл (4,2-5 ммоль/л) АС и на ночь. Концентрация глюкозы должна поддерживаться на уровне выше 70 мг/дл (3,9 ммоль/л) для профилактики контррегуляции, которая способствует расходу глюкозо-6-фосфата в альтернативных метаболических путях с развитием гиперлактацидемии, гиперурикемии и гипертриглицеридемии.
У младенцев непрерывное поступление глюкозы можно обеспечить при помощи частого кормления днем и непрерывного внутрижелудочного питания ночью через назогастральный или гастростомический зонд. Начиная с возраста 6-12 мес необработанный кукурузный крахмал, который медленно переваривается и всасывается в кровоток в виде глюкозы, может применяться в качестве альтернативного метода непрерывного обеспечения глюкозой.
Вначале необработанный кукурузный крахмал дают Q3H. По мере взросления детей и руководствуясь результатами периодического контроля анализов на глюкозу крови и лактат, интервал между приемами ↑ до 4-5 ч. ЛП кукурузного крахмала с пролонгированным высвобождением позволяет большинству пациентов более старшего возраста спать по ночам, не просыпаясь, но его применение не рекомендуется у детей младше 5 лет.
Употребление галактозы и фруктозы следует ограничить, поскольку они не могут превращаться в глюкозу, и их обильное потребление может усугубить биохимические нарушения. Оптимальное лечение обычно способствует устранению всех биохимических нарушений; но если при оптимальной диетотерапии содержание мочевой кислоты и триглицеридов сыворотки не снижается до приемлемого значения, показано лечение аллопуринолом и гемфиброзилом соответственно. Нейтропения при гликогенозе lb типа хорошо реагирует на терапию гранулоцитарным колоние-стимулирующим фактором в низких дозах, но к его нежелательным эффектам относятся спленомегалия и (очень редко) лейкозы.
Таким образом, рекомендуемая начальная доза (2,5 мкг/кг/сут) ниже, чем при других заболеваниях, при этом используется наименьшая возможная доза для профилактики инфекций. Терапия витамином Е может улучшать выживаемость нейтрофилов и снизить дозы гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Энтероколит, напоминающий болезнь Крона, развивается почти у всех пациентов с гликогенозом lb типа, при этом терапией первой линии считается месалазин из-за преимущественного поражения тонкого кишечника.
Пациентам с другими формами гликогенозов назначается диета с высоким содержанием белка (2-3 г/кг), дополненная сложными углеводами, и необработанный кукурузный крахмал, который обычно принимают Q6-8H для поддержания концентрации глюкозы выше 75 мг/дл (4,2 ммоль/л).
Поскольку при данных формах гликогенозов может возникать β-окисление жирных кислот, это может привести к быстрому развитию кетоза, и количество необработанного кукурузного крахмала титруют для поддержания нормальной концентрации кетоновых тел в крови (<0,3 ммоль/л). Дозирование белка направлено на нормализацию концентраций общего белка и преальбумина. Строгий отказ от глюкозы и сахарозы не требуется, но потребление простых сахаров по-прежнему не рекомендуется, чтобы избежать избыточного накопления гликогена.
Это особенно важно при гликогенозе III типа, поскольку избыточное накопление гликогена ассоциируется с ухудшением сопутствующей ГКМП.
Лечение мышечных гликогенозов описано в табл. 1.
д) Профилактика осложнений. Долгосрочные осложнения раньше были обычным явлением при гликогенозах I и III типов. Однако накапливается все больше доказательств того, что развитие осложнений можно отсрочить и даже предотвратить при достижении оптимального контроля обмена веществ [6]. Аденома печени может развиваться у пациентов с гликогенозом I типа в подростковом или раннем взрослом возрасте и может постепенно Т, подвергаться злокачественной трансформации или осложняться кровоизлиянием в БП.
Нефрокальциноз и нефролитиаз, обусловленные гипоцитратурией, также регистрируются часто - профилактика их осуществляется приемом цитрата внутрь. Поддержание оптимального метаболического контроля может предотвратить развитие аденом печени, нарушения функции канальцев почек, фокально-сегментарного гломерулосклероза, анемии, подагры и остеопороза.
При гликогенозе III типа может возникнуть ГКМП. Патология сердца, вероятно, связана с избыточным накоплением гликогена, при этом ограничение потребления простых сахаров и углеводов обеспечивает нормализацию функции сердца. Аденомы печени развиваются у 10% пациентов, а случаи перерождения в гепатоцеллюлярную карциному отмечаются редко. У большинства пациентов с гликогенозом III типа симптомы миопатии не развиваются в детстве и раннем взрослом возрасте. Прогрессирующая миопатия может развиваться начиная с подросткового возраста и привести к инвалидизации. Диета с очень высоким содержанием белка (3-4 г/кг) может замедлить прогрессирование патологии мышц.
Низкий рост и остеопороз являются единственными осложнениями, общими для гликогенозов 0, VI и IX типов, но их можно предотвратить посредством поддержания оптимального контроля обмена веществ и избегания кетоза. Цирроз описывается в качестве осложнения у нелеченых пациентов с гликогенозом IX типа, но фиброзирование можно предотвратить адекватным лечением.
е) Прогноз. На сегодняшний день прогноз при всех печеночных гликогенозах отличный. Почти все осложнения можно отсрочить или предотвратить посредством оптимального контроля обмена веществ. Пациенты чувствуют себя хорошо во взрослом возрасте, беременность ведут по стандартным принципам. Трансплантацию печени рассматривают в качестве «терапии отчаяния», особенно с учетом того, что для некоторых нарушений в будущем может быть доступна генная терапия. Генная терапия успешно применяется в лечении животных моделей гликогенозов I и II типов, и недавно были начаты испытания генной терапии гликогеноза Ib типа на людях.
На веб-сайте Ассоциации гликогенозов (URL: www.agsdus.org) представлена основная информация о гликогенозах, предназначенная для пациентов, их семей и других заинтересованных лиц. Подобные организации существуют в Великобритании, Франции, Испании, Нидерландах, Германии, Италии, Швеции, Фарерских островах, России, Польше, Бразилии и Мексике; имеется и панъюжноамериканская организация.
