Цель терапии — улучшение состояния кожи с использованием наименее токсичного и наиболее специфического подхода. Многие лекарственные препараты можно наносить непосредственно на кожу: вариант наружной терапии привлекателен для лечения многих дерматологических заболеваний. Однако пациенты нуждаются в системной терапии при распространенном поражении кожи или заболевании, которое невозможно вылечить с помощью наружной терапии. Терапия работает за счет улучшения барьерной функции кожи, устранения шелушения, купирования воспаления в коже, улучшения кровотока, обеспечения антимикробного действия или воздействия на пролиферирующие клетки.
а) Принципы наружной терапии:
1. Примочки и влажновысыхающие повязки. Вода или изотонический раствор натрия хлорида, применяемые в виде примочек и влажновысыхающих повязок, полезны при многих кожных поражениях (например, язвы), так как способствуют ускорению заживления эпидермиса и удалению корок. Смоченная марля наносится на пораженные участки на 15-30 мин несколько раз в день: следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить высыхания и прилипания марли. Если происходит прилипание, марлю следует смочить перед снятием. Использование сильных антисептических р-ров [водорода пероксид (Перекиси водорода)] не рекомендуется из-за токсичности для клеток.
При поражении больших участков кожи используются ванны — удобный способ применения средств, уменьшающих зуд и воспаление. Лучшее время для нанесения увлажняющих средств, которые помогают удерживать воду в верхних слоях кожи, — сразу после ванны или душа.
Влажновысыхающие повязки используются редко (исключение — случаи, когда необходима первичная интенсивная санация раны). Иногда они используются для ран, полученных в результате травм и задержки заживления. Влажное заживление ран достигается с помощью местного АБ: комбинация полимиксина В и бацитрацина или мупироцина, марли, пропитанной вазелином, или окклюзионной гидроколлоидной повязки. Некоторые данные указывают на пользу от применения ферментов для удаления наслоений. Компрессия с использованием сапожка Унны (Unna), который включает эластичный бинт, уменьшает местный отек и облегчает заживление раны.
Под него накладываются полиспориновые или петролатумные марли или окклюзионные повязки, что полезно при хронических венозных, диабетических повреждениях, пролежнях, острых ранах. Закрытые влажные повязки, в которых марля пропитывается и затем покрывается непроницаемым материалом, эффективны, когда необходимы мацерация и сохранение тепла. Биологические повязки с заменителями кожи или кератиноцитами полезны для плохо заживающих ран. Кожные трансплантаты способствуют заживлению незаживающих ран. Тромбоцитарный фактор роста одобрен для использования при диабетических язвах.
2. Местные средства. Лекарства для местного применения — смесь активного вещества с консервантами, эмульгаторами и подходящей основой или носителем. Системное действие зависит от различных факторов. Наружно применяемые препараты легче всасываются через воспаленную, тонкую кожу. Основой могут быть различные вещества: порошок способствует подсушиванию ран и используется для уменьшения мацерации в областях складок; лосьон — суспензия масла в воде; растворы (вода, спирт и пропиленгликоль); гели, твердые при комнатной температуре, но тающие при контакте с кожей; крем — эмульсия масла в воде, которая оставляет тонкий масляный слой при испарении воды; мазь — вазелин с небольшим количеством воды, которая увеличивает поглощение лекарства, но обеспечивает более густую консистенцию средства; паста — смесь из порошка и мази; спрей.
Лосьоны, растворы и гели обеспечивают меньшее проникновение ЛС, чем мази, но они полезны для лечения кожи головы, где избыточная жирность нежелательна. Кремы менее жирные, чем мази, и полезны для лица, области половых органов и зоны складок. Мази более эффективны при сухих поражениях (хроническая экзема и псориаз), используются в областях с толстой кожей (ладони и подошвы), но следует избегать их применения в инфицированных зонах или в складках. Выбор базы определяется состоянием кожи и местоположением. Влажновысыхающие повязки — еще один способ доставки ЛС, обеспечивающий окклюзию и защиту кожи от воздействий.
б) Противовоспалительные средства:
1. Глюкокортикоиды. Эффект местных ГКС обусловлен их действием на вазоконстрикцию, пролиферацию, иммуносупрессию и подавление воспаления. Клинические испытания эффективности позволили разделить ГКС на различные классы в зависимости от эффективности (табл. 1). Эти лекарства обычно используются 2 р/сут. Побочные эффекты (если ГКС используются на 20% поверхности кожи): атрофия кожи, телеангиэктазии, пурпура, стрии, местные кожные инфекции (фолликулит, опоясывающий лишай и кандидоз), гипопигментация, гипертрихоз, системное подавление функции надпочечников, глаукома при использовании в зоне вокруг глаз. Побочные эффекты особенно распространены, когда фторсодержащие ГКС используются на тонкой коже (например, лице, области половых органов или мошонке), а длительное применение в области лица приводит к стероидному дерматиту, акне и сыпи, напоминающей розацеа, которые усугубляются по окончании приема ЛС.
Определенные заболевания более чувствительны к ГКС: эффективность выбранного препарата основана на конкретных показаниях (табл. 2).
Суперпотентные препараты класса I применяются у пациентов с тяжелыми дерматозами (длительность применения <2 нед). Пациенты, получающие сильнодействующие препараты, нуждаются в регулярном наблюдении и тщательной оценке необходимости продолжения терапии. Использование любого фторированного ГКС на лице требует точного диагноза и должно быть ограничено по дозировке и продолжительности использования. В/кожные ГКС вводятся в отдельные очаги поражения для улучшения доставки ЛС: метод лечения пациентов с кистозными акне, гипертрофическими, келоидными рубцами, очаговой алопецией, кольцевидной гранулемой, дискоидной и панникулярной красной волчанкой, псориазом и простым хроническим лишаем. Часто используется триамцинолон (Триамцинолона ацетонид), за которым следует гексаацетонид триамцинолона более длительного действия.
Для профилактики локальной атрофии кожи используются концентрации 2,5 мг/мл на лице и 5 мг/мл в других местах. Поскольку цены на эти ЛС сильно различаются и часто требуют определенных затрат от пациентов, врачи могут выписать рецептурные формы.
Системные ГКС применяются при острых и хронических состояниях в дерматологии, но их следует избегать или сводить к минимуму из-за побочных эффектов. Острые состояния, требующие применения системных ГКС: тяжелый контактный дерматит (действие ядовитого плюща), фотодерматит, тяжелый атопический дерматит и острая крапивница. Псориаз и экзема обостряются после прекращения использования ГКС: следует избегать их применения по возможности. Доза ГКС должна быть индивидуализирована в зависимости от состояния и степени тяжести. ЛС, позволяющие снизить дозу ГКС (иммунодепрессанты) рассматриваются для минимизации эффектов от длительного применения ГКС в каждой конкретной ситуации.
2. Лечение псориаза. Деготь березовый (Деготь) и антралин применяются при псориазе. Деготь березовый (Деготь) часто используют в сочетании с УФ-светом. Деготь березовый (Деготь) также используют в шампунях и маслах для ванн при лечении себореи и псориаза. Антралин — синтетический гидроксиантрон, который ингибирует пролиферацию кератиноцитов; средство окрашивает кожу и может вызывать раздражение.
3. Кальципотриол. Кальципотриол — производное витамина D, оказывающее антипролиферативное и иммуномодулирующее действие на кожу. При дозировке >100 г/нед развивается гиперкальциемия: препарат нельзя применять при обширном поражении кожи. Он используется 2 р/сут, может вызывать раздражение на тонкой коже. Для достижения эффекта требуется курс 6-8 нед.
4. Ретиноиды. Ретиноиды — группа соединений, которые содержат витамин А и его производные. Их эффекты опосредованы несколькими различными классами рецепторов, а комплекс рецептор-ЛС влияет на другие регуляторные белки, действующие на факторы роста, онкогены, кератины или трансглутаминазы. Ретиноиды влияют на рост, дифференцировку и морфогенез клеток; ингибируют распространение опухоли и рост злокачественных клеток; оказывают иммуномодулирующее действие.
Местные ретиноиды включают транс-ретиноевую кислоту (третиноин). Ее применение одобрено для лечения угревой болезни, защиты от фотостарения (0,05% крем), а также при гиперпигментации, стероид-индуцированной атрофии и ранних растяжках. Третиноин доступен в виде крема (0,025%, 0,05%, 0,1%), геля (0,01%, 0,025%) и раствора (0,05%). Адапален (0,1% гель) и тазаротен используются для лечения угревой болезни. Тазаротен применятся при псориазе, часто в сочетании с местными ГКС, чтобы минимизировать раздражение и хроническое фотоповреждение. Бексаротен 1% гель используется для местного лечения кожных поражений у пациентов с рефрактерной или стойкой стадией IA или IB кожной Т-клеточной лимфомы.
Местные ретиноиды вызывают раздражение кожи и провоцируют обострение перед улучшением. Однако их регулярное применение позволяет улучшить состояние проблемной кожи. Могут потребоваться увлажняющие средства, чтобы минимизировать эффекты подсушивания.
Системные ретиноиды, используемые для лечения заболеваний кожи: изотретиноин, ацитретин и бексаротин. У них много показаний, но чаще изотретиноин используется при кистозных и конглобатных угрях, ацитретин — при тяжелом псориазе (особенно при эритродермической и пустулезной формах) и бексаротин — при кожных Т-клеточных лимфомах. Изотретиноин и ацитретин применяют для лечения некоторых форм ихтиоза и красной волчанки и для химиопрофилактики рака кожи, особенно при иммунодефиците и реакции трансплантат против хозяина. Многочисленные побочные эффекты системных ретиноидов: тератогенность, хейлит, выпадение волос, головная боль, гиперлипидемия, повышение ферментов печени, гиперостоз позвонков, кальцификация сухожилий и связок, остеопороз и центральный гипотиреоз при лечении бексаротеном.
Необходимо избегать наступления беременности при приеме системных ретиноидов: использование этих ЛС у женщин детородного возраста требует тщательного контроля. Ретиноиды показаны для лечения кистозных акне, не отвечающих на другие методы терапии. Курс лечения аккутаном 4-5 мес в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки эффективен для 85-90% пациентов.
5. Бримонидин и оксиметазолина гидрохлорид. Бримонидин — селективный агонист α2-адренергических рецепторов. Оксиметазолин (Оксиметазолина гидрохлорид) — агонист α1-адренергического рецептора. Оба имеют сосудосуживающее действие и используются наружно при розацеа. Кризаборол на основе бора — ингибитор фосфодиэстеразы 4, который увеличивает в/кле-точные уровни цАМФ, применяется в форме мази для лечения атопического дерматита.
6. Противомалярийные и противопаразитарные препараты. Аминохинолины включают гидроксихлорохин, хинакрин и хлорохин. Эти агенты оказывают ингибирующее действие на выработку провоспалительных цитокинов, репликацию ДНК и хемотаксис. Их используют у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, полиморфными высыпаниями, саркоидозом, кожной порфирией, состояниями склерозирования и васкулитом. Побочные эффекты: диарея, головная боль, раздражительность, психоз, диспигментация кожи и ретинопатия. Ретинопатия встречается редко при дозах хлорохина ≤3,5 мг/кг в сутки, дозы гидроксихлорохина — ≤6,5 мг/кг в сутки, исходя из идеальной МТ для людей с нормальной МТ или 2,3 мг/кг в сутки для хлорохина и 5 мг/кг в сутки для гидрохлорохина на основе фактической МТ.
Комбинации гидроксихлорохина или хлорохина с хинакрином полезны, когда одного агента недостаточно, однако при такой комбинации повышен риск ретинопатии. Крем ивермектин — антипаразитарное средство широкого спектра действия, используемое при розацеа.
7. Дапсон. Дапсон — сульфон, который ингибирует реакцию нейтрофилов и эозинофилов на хемотаксические раздражители. Он полезен при герпетиформном дерматите, кожном васкулите, гангренозной пиодермии, буллезной красной волчанке, болезни Бехчета и аутоиммунных буллезных заболеваниях. Местный 5% гель одобрен для использования при акне. Системное использование вызывает побочные эффекты: гемолиз, метгемоглобинемию, периферическую невропатию, агранулоцитоз и синдром гиперчувствительности с гепатитом, лихорадкой и сыпью. Уровень Г-6-ФД следует проверять перед началом применения препарата. У пациентов с нормальным уровнем Г-6-ФД наблюдается ↓ Hb на 2 г/дл после достижения терапевтических доз 100-200 мг/сут.
8. Талидомид и леналидомид. Талидомид и леналидомид оказывают сильный противовоспалительный эффект благодаря воздействию на 2 транскрипционных фактора, которые связываются с цереблоном. Они также модифицируют молекулы адгезии на циркулирующих лейкоцитах.
Талидомид — серьезный тератоген, и пациенты должны соблюдать строгий режим контрацепции. Он эффективен в дозе 50-100 мг/сут: улучшение начинается через 2 нед, полный клинический ответ — через 2-3 мес у пациентов с тяжелой красной волчанкой кожи, узловатой лепрозной эритемой leprosum, афтами, болезнью Бехчета, склеромикседемой, актиническим пруриго, реакцией «трансплантат против хозяина», множественной миеломой и другими воспалительными дерматозами.
9. Колхицин. Колхицин в дозе 0,6 мг 2 р/сут используется для лечения лейкоцитокластических васкулитов и болезни Бехчета, приобретенного буллезного эпидермолиза. Основной побочный эффект — диарея.
в) Антимикробные агенты:
1. Антибактериальные препараты (АБ). Местные АБ используют для лечения поверхностных кожных заболеваний — акне и фолликулита, кожных ран и язв. Препараты эффективно уменьшают нейтрофильный хемотаксис и другие противовоспалительные механизмы. В зависимости от препарата доступны растворы, гели, компрессы и мази для наружного применения. Часто применяемые АБ: эритромицин, клиндамицин, тетрациклин и метронидазол. Бензоила пероксид также обладает АБ-свойствами и эффективен для лечения акне легкой и умеренной степени тяжести, а также минимизации бактериальной резистентности при использовании местных АБ. Мази бацитрацин и полиспорин используются для лечения ран, но могут вызвать контактную гиперчувствительность.
Использования неомицина следует избегать из-за высокой частоты аллергических реакций. Мупироцин эффективен в отношении стафилококков и стрептококков, и его можно наносить на слизистую оболочку носа при носительстве стафилококков.
Системные АБ (пенициллины, цефалоспорины и эритромицин) используются у пациентов с инфекциями мягких тканей: импетиго, фолликулитом, фурункулами, карбункулами, флегмоной, эктимой, рожистым воспалением, послеоперационными раневыми инфекциями и некротизирующим фасциитом. Тетрациклин, доксициклин и миноциклин используются при угревой сыпи, розацеа и периоральном дерматите. Фторхинолоны (ципрофлоксацин) полезны для лечения грамотрицательных инфекций мягких тканей.
2. Противогрибковые препараты. Местные противогрибковые препараты используют у пациентов с ограниченными поверхностными грибковыми инфекциями кожи. Многочисленные местные противогрибковые препараты — азолы (клотримазол, эконазол, кетоконазол, оксиконазол и миконазол), которые выпускаются в виде кремов и лосьонов, наносимых 1-2 р/сут. Кремы более эффективны. Местные препараты, используемые для лечения дерматофитов (не Candida): галопрогин и толнафлат. Новые противогрибковые аллиламиновые противогрибковые средства нафтифин и тербинафин оказывают фунгицидное действие.
Циклопирокс 8%, эфинаконазол и таваборрл используются наружно для лечения и профилактики рецидивов онихомикоза, но не так эффективны для системной терапии. Кремы нистатина, пероральные суспензии и вагинальные таблетки эффективны для лечения кандидозных инфекций.
Комбинация противогрибковых средств с сильными местными ГКС [бетаметазон (Бетаметазона дипропионат)] не рекомендуется из-за увеличения побочных эффектов от ГКС и снижения эффективности противогрибкового средства.
Системные противогрибковые средства включают гризеофульвин, тербинафин (аллиламин), кетоконазол (имидазол), итраконазол и флуконазол. Эти препараты используют для лечения обширных или тяжелых поверхностных грибковых инфекций кожи, вызванных дерматофитами, Candida или Malassezia furfur, не чувствительных к наружной терапии, а также для терапии поражений ногтей и кожи головы. Итраконазол и тербинафин — единственные пероральные противогрибковые препараты, одобренные в США для лечения онихомикоза. Гризеофульвин — единственный пероральный препарат, одобренный для лечения стригущего лишая. Гризеофульвин рекомендуется принимать с жирной пищей (ложкой растительного масла) для улучшения абсорбции.
Это единственный противогрибковый препарат, не требующий регулярного мониторинга ферментов печени. Гризеофульвин проявляет слабое сродство к кератину: его необходимо использовать 18 мес при грибковом поражении ногтей на ногах и 6 мес при поражении ногтей на руках для достижения терапевтического эффекта.
Тербинафин — единственный фунгицидный препарат; остальные обладают фунгистатическим действием. Количество взаимодействий с ЛС у тербинафина ниже, чем у противогрибковых препаратов триазола и кетоконазола, так как тербинафин не ингибирует и не индуцирует печеночный изофермент цитохром Р450 3А4. Однако тербинафин влияет на цитохром Р450 2D6, другой печеночный изофермент: препарат относительно противопоказан пациентам, которые принимают циклоспорин или рифампицин. Итраконазол и флуконазол используют в режимах пульс-терапии для лечения онихомикоза. Всасывание флуконазола и тербинафина не зависит от кислотности желудка. Побочные эффекты системных противогрибковых агентов сходны и включают головную боль и желудочно-кишечные симптомы (гризеофульвин, тербинафин), тошноту и рвоту (итраконазол, флуконазол, кетоконазол), гепатит и волчаночноподобные синдромы (тербинафин).
3. Противовирусные препараты. Бородавки обрабатывают различными средствами: 50-80% растворы дихлоруксусной и трихлоруксусной кислот, подофиллиновой .смолы и подофилокса. У пациентов с ослабленным иммунитетом эффективно местное лечение цидофовиром. Местные противовирусные кремы пенцикловир и ацикловир незначительно сокращают длительность обострения простого герпеса. Системные противовирусные препараты ацикловир, валацикловир, фамцикловир и фоскарнет используются для лечения первичного и рецидивирующего простого герпеса и опоясывающего герпеса. Эти препараты специфически блокируют функцию герпесвирусной ДНК-полимеразы. Валацикловир и фамцикловир доступны только в пероральных формах в США, но их длительный в/клеточный период полураспада позволяет уменьшить частоту приема по сравнению с ацикловиром.
Пациентам с опоясывающим лишаем требуются более высокие дозы системных препаратов, чем больным простым герпесом. Побочные эффекты: тошнота и головная боль. Вакцина против ветряной оспы значительно снизила заболеваемость опоясывающим герпесом у людей >50 лет и рекомендована для вакцинации пациентов с опоясывающим лишаем >50 лет. Препарат следует вводить до начала приема пероральных иммунодепрессантов.
4. Антипаразитарные препараты. Местные противопаразитарные препараты используются для лечения головного педикулеза, лобкового педикулеза и чесотки. Местный метронидазол обладает противовоспалительными свойствами и используется для лечения розацеа. При педикулезе и чесотке одежда и постельное белье должны быть тщательно обработаны, всем членам семьи следует пройти профилактическое лечение. Препараты для лечения паразитарных инфекций: 1% гамма-бензол гексахлорид (линдан), хлорированный углеводородный пестицид (не следует применять детям младшего возраста, беременным и кормящим женщинам). Препарат неэффективен против гнид и поэтому должен применяться повторно через 1 нед.
Крем перметрин 5% или 1% эффективны для лечения вшей и чесотки, требуют всего одно применение. Кротамитон 10% и 5% серная мазь менее эффективны. Малатион — умеренно токсичный фосфорорганический инсектицид, его необходимо применять на ночь для лечения вшей. Пиретрины лучше использовать дважды с интервалом в 1 нед для лечения вшей и гнид.
г) Противозудные или анестетические средства:
1. Местные анальгетики. Капсаицин — активный ингредиент кайенского перца и других растений рода Capsicum, используется в терапии постгерпетической невралгии и других болезненных нервных расстройств. Вызывает возбуждение нервных афферентных С-волокон и снижает уровень вещества Р. Капсаицин вызывает чувство жжения и применяется 4-5 р/сут 5-6 нед. «Эмла» — смесь лидокаина и прилокаина, которая используется под окклюзионные повязки для кожной анестезии перед процедурой. Лидокаин применяется в качестве местного анестетика, но следует избегать использования бензокаина (сенсибилизатор).
2. Противозудные средства. Доксепин 5% крем используется для лечения локализованного зуда. Ментол — циклический терпеновый растительный спирт, используемый при зуде, не связанном с гистамином. Прамоксина гидрохлорид — местный анестетик, применяемый при зуде легкой и умеренной степени. Пероральные антигистаминные препараты играют важную роль в борьбе с зудом при многих кожных заболеваниях (табл. 3). Они особенно эффективны при гистаминопосредованных состояниях: крапивница, ангионевротический отек и пигментная крапивница. Седативные и антихолинергические свойства антигистаминных блокаторов H1-рецепторов объясняют их эффективность. Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов — важный элемент обычной терапии: если препарат из одной группы неэффективен, следует вводить или комбинировать препарат из другого класса.
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов II поколения обладают менее выраженным седативным эффектом и используются, если пациенты не переносят или не дают клинический ответ после приема препаратов I поколения. Комбинация 2 разных блокаторов H1-гистаминовых рецепторов используется, когда 1 препарат не работает. Эффективно применение седативного препарата I поколения на ночь и II поколения в течение дня. Кожа содержит Н1- и Н2-рецепторы: комбинирование антагонистов Н1- и Н2-рецепторов эффективно. Препараты I поколения (гидроксизин 10-25 Q6H) начинают в низких дозах и увеличивают по мере переносимости: рекомендуется регулярное непрерывное дозирование. Трициклический антидепрессант доксепин обладает анти-H1- и анти-Н2-рецепторной активностью: он взаимодействует с ЛС, метаболизирующимися по пути CYP450. Этот препарат принимают в дозе 10-25 мг перед сном.
Побочные эффекты антигистаминных препаратов I поколения: седативный эффект, сухость во рту, помутнение зрения, запор и задержка мочи, пожилым пациентам требуются более низкие дозы. Рекомендуемую дозу антигистаминных препаратов II поколения (фексофенадин, 60 мг 2 р/сут) не следует превышать.
д) Средства, улучшающие состояние поверхности кожи:
1. Увлажняющие средства. Увлажняющие средства улучшают состояние кожи, уменьшая шелушение и увеличивая содержание воды в коже. Они содержат смеси воды и жирных веществ (вазелин, ланолин), производные ланолина и жирные спирты. Жирные увлажнители действуют лучше, но косметически менее приемлемы.
2. Кератолитики. Альфа-оксикислоты (молочная кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, глюкуроновая кислота, пировиноградная кислота) — эффективные кератолитики. Они полезны при лечении нарушений кератинизации и фотостарении, а также акне. Пропиленгликоль, используемый в 40-60% водных растворах, уменьшает образование кератина. Салициловая кислота, которая действует путем уменьшения адгезии кератиноцитов и гидратирования кератинов, используется в диапазоне концентраций с множеством различных оснований для удаления сухих корок, смягчения рогового слоя или в качестве деструктивной терапии для удаления бородавок и мозолей. Мочевина используется в различных концентрациях для удаления участков избыточного ороговения.
е) Иммунная терапия:
1. Гормональная терапия. Системная терапия, направленная на снижение выработки андрогенов, используется у пациентов с акне и гнойным воспалением. К таким ЛС для терапии угревой болезни средней тяжести относится спиронолактон, а у женщин — КОК, одобренные FDA (норгестимат и этинилэстрадиол; ацетат норэтиндроната и этинилэстрадиол; дроспиренон и этинилэстрадиол), которые также назначают для контрацепции.
2. Иммунодепрессанты. Местные цитотоксические препараты включают фторурацил (5-Фторурацил), мехлоретамин (азотная горчица), кармустин, блеомицин и ингибиторы кальциневрина такролимус и пимекролимус. Фторурацил (5-Фторурацил) нарушает метаболизм и действие пиримидина, блокирует синтез ДНК. Он используется для лечения актинического кератоза, поверхностного базальноклеточного рака, болезни Боуэна, бовеноидного папулеза, актинического хейлита и бородавок. Местное применение не вызывает системную токсичность, но возможны побочные эффекты — местное раздражение, эритема и боль. Мехлоретамин и кармустин содержат алкилирующие агенты, ингибирующие синтез ДНК, РНК и белка: они используются для лечения кожных Т-клеточных лимфом.
Препараты могут вызывать кожные реакции и миелосупрессию, а азотистая горчица — кожную реакцию гиперчувствительности. Блеомицин, который нарушает синтез ДНК, используется для лечения бородавок. Местные такролимус и пимекролимус — иммуносупрессивные макролиды, которые воздействуют на Т-лимфоциты, ингибируя транскрипцию ИЛ-2, используются при атопическом дерматите, аллергическом контактном дерматите, псориазе и других воспалительных состояниях кожи. Они вызывают жжение кожи; хотя системная абсорбция минимальна. Продолжающиеся исследования оценивают, увеличивается ли риск развития рака при их местном применении.
Системные иммуносупрессанты (метотрексат, азатиоприн, тиогуанин, гидроксимочевина, микофенолат, циклофосфамид, хлорамбуцил, рапамицин и циклоспорин) используются для лечения многочисленных воспалительных или иммуноопосредованных состояний кожи, особенно распространенных псориазиформных состояний и аутоиммунных буллезных дерматозов.
3. Иммуномодулирующая терапия. Имихимод (Имиквимод) 5% крем — имидазохиноламин, обладающий противоопухолевой и противовирусной активностью. Он вызывает местное производство интерферона-у и используется для лечения бородавок и поверхностных ЗНО кожи. Местный 3% диклофенак в гиалуроновой кислоте, который блокирует индуцированную ЦОГ-2 при предраковых поражениях, одобрен для лечения актинического кератоза. Системные иммуномодулирующие препараты: интерфероны и ингибиторы ФНО-α этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб. Ингибиторы ИЛ-12, 23, 17 и рецептора ИЛ-17 эффективны при псориазе. Терапия ингибитором PDE4 у пациентов с псориазом связана с 2,2-кратным повышением риска серьезной инфекции по сравнению с другими видами терапии.
АТл против CD20 эффективны при лечении аутоиммунных пузырных дерматозов, а ритуксимаб одобрен FDA для лечения вульгарной пузырчатки. В/в-иммуноглобулин, который используется для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний кожи, включая вульгарную пузырчатку, рубцовый пемфигоид и дерматомиозит, работает через модуляцию Fc-рецептора и антиидиотипические взаимодействия. Дупилумаб — антагонист рецептора ИЛ-4, используемый при атопическом дерматите. Интерферон альфа-2b вводится в/м и п/к для лечения генитальных бородавок, меланомы высокого риска, саркомы Капоши, гемангиом, лимфомы кожи из Т-лимфоцитов, келоидных рубцов, болезни Бехчета, криоглобулинемии и базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы. Общие дозы интерферона — 3 млн ЕД или менее на сеанс, а системные дозы вводят 3 дня в неделю. Побочные эффекты: симптомы гриппа, лейкопения, анемия и гепатит.
Денилейкин дифтитокс — гибридный белок, состоящий из фрагмента токсина дифтерии, генетически слитого с ИЛ-2. Он нацелен на рецепторы ИЛ-2 на поверхности злокачественных клеток и одобрен для использования у пациентов с резистентной или рецидивной Т-клеточной лимфомой кожи. Ингибирование деацетилазы гистона увеличивает ацетилирование остатков лизина, которые образуют октомерное гистоновое ядро хроматина, тем самым снижая способность гистонов связываться с ДНК. Это уменьшенное связывание дает хроматину расширение, приводящее к транскрипции генов-супрессоров опухоли. Однако ингибиторы гистондеацетилазы влияют на ацетилирование не избирательно и могут оказывать более широкое влияние на различные клеточные функции. Два ингибитора (вориностат и ромидепсин) одобрены FDA для применения у пациентов с кожными Т-клеточными лимфомами.
Экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез), которая сочетает применение 8-метоксипсоралена и ультрафиолета А, используется для лечения синдрома Сезари, лейкозной формы кожной Т-клеточной лимфомы. Плазмаферез, используемый в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, удаляет аутоАТл и иммунные комплексы у пациентов с устойчивыми к другим методам терапии аутоиммунными заболеваниями или криоглобулинемией.
ж) Лечение рака кожи:
1. Фототерапия и лазер. УФ-лечение проводится с различными длинами волн: это зависит от состояния пациента и реакции на лечение. Врачи используют широкополосную терапию УФ-лучами спектра В (290-320 нм), узкополосную терапию УФ-лучами спектра В с длиной волны 311 нм, PUVA-терапию (псорален с УФ-лучами спектра А и длиной волны 320-400 нм) и терапию УФ-лучами спектра А (длина волны 340-400 нм). Обе формы терапии УФ-лучами спектра В и PUVA-терапию используют для лечения псориаза, витилиго, нуммулярной экземы и атопического дерматита, зуда из-за уремии и кожных Т-клеточных лимфом. Высокие дозы терапии УФ-лучами спектра А используются в Европе для лечения атопического дерматита, локальной склеродермии и мастоцитоза. PUVA-терапия ассоциируется с повышенным риском развития рака кожи, включая меланому.
Риски, связанные с длительной терапией УФ-лучами спектра А, в настоящее время неизвестны. Известны данные об ассоциации УФ-лучей спектра А с фотостарением и увеличением риска меланомы, связанной с инсоляцией. Лазерная терапия используется для лечения сосудистых поражений (винные пятна), удаления татуировок, лечения псориаза, доброкачественных опухолей кожи и фотоповреждения, а также для удаления волос. Фотодинамическая терапия включает активацию фотосенсибилизатора при освещении видимым светом, что приводит к фотохимическому разрушению ткани или иммуномодуляции. Фотодинамическая терапия используется для лечения актинического кератоза, болезни Боуэна и поверхностного базальноклеточного рака, вызывая избирательный некроз тканей и разрушение опухоли. Фракционные лазеры используются для лечения актинического кератоза, фотоповреждения и рубцов.
2. Дерматологическая хирургия. Для лечения некоторых опухолей кожи можно использовать электрокоагуляцию и кюретаж, но другие опухоли требуют хирургического удаления или микроскопической хирургии по Мосу для полного устранения высыпаний. При рецидиве опухоли или при высокозлокачественном типе образования с высоким риском рецидива, при большом размере опухоли и необходимости полного удаления опухолевых клеток в границах поражения микрохирургия по Мосу обеспечивает полное иссечение образований при сохранении большего количества нормальной ткани. После очищения краев раны от опухолевых клеток для коррекции тканевых дефектов используются лоскуты и трансплантаты. Пациентов с обширным повреждением, приводящим к развитию актинического кератоза или фотоповреждению, можно лечить с помощью абляционных подходов.
Они включают химический пилинг или лазерную шлифовку с помощью СО2-лазера. Химические пилинги проводятся на разных глубинах и интенсивностях с использованием гликолевой кислоты, уксусной кислоты или фенола. Лазеры, используемые для удаления солнечных лентиго, — устройства с модуляцией частот (неодимовые лазеры: иттрий-алюминий-гранат, рубин и александрит). Многие пациенты прибегают к лечению морщин с помощью заполнения мягких тканей с использованием человеческого коллагена и гиалуроновой кислоты или миорелаксанта, ботулинического экзотоксина типа А.
Пересадка волос — хирургический Подход к проблеме выпадения волос. Процесс операции включает сбор волосяных трансплантатов с затылочной части кожи головы и размещение трансплантатов в областях алопеции.
3. Защита от солнца. Прозрачные солнцезащитные кремы поглощают фотоны света. Их оценивают по солнцезащитному фактору (SPF; Sun Protection Factor), который определяется соотношением УФО, необходимого для возникновения эритемы на защищенной и незащищенной коже. Большинство солнцезащитных кремов работают в диапазоне УФ-лучей спектра В или с более короткими длинами волн спектра А. Примеры УФ-абсорбирующих соединений: аминобензоаты, циннаматы, салицилаты и бензофеноны. Коротковолновые абсорбирующие УФ-лучи спектра А соединения: бензофеноны и антранилаты.
Лучший блокирующий агент УФ-лучей спектра А в США — авобензон, который можно комбинировать с экранами против УФ-лучей спектра В. Некоторые солнцезащитные кремы водостойкие или водонепроницаемые: они обеспечивают постоянную защиту после потоотделения или плавания. Солнцезащитные средства могут вызывать раздражение и контактные аллергические дерматиты.
Физические факторы солнцезащитных средств (цинка оксид и диоксид титана) отражают свет от кожи и содержат новейшие микронизированные отражающие порошки, которые обеспечивают защиту широкого спектра (от лучей А и В). Солнцезащитные кремы уменьшают риск рака кожи и фотоповреждения без ущерба для синтеза витамина D. УФ-лучи спектра В частично отражаются от вещей, а солнцезащитная одежда обеспечивает существенную защиту (Солумбра, SPF 30).
4. Косметика - камуфляж, отбеливание и выпадение волос. Пациенты с многочисленными кожными заболеваниями пользуются косметикой для маскировки, что также может вызвать контактную гиперчувствительность. Dermablend (корректирующий тональный флюид) можно смешивать с наружными средствами, чтобы он соответствовал цвету кожи, был более густым, мог скрывать дефекты кожи и фиксироваться пудрой. Гидрохиноны, наружная кислота и азелаиновая кислота (ингибирует тирозиназу) используются для лечения гиперпигментированных состояний — меланодермии и лентиго. Эти агенты могут вызывать раздражение и дисхромию. Наружный миноксидил в форме 2% (доступен без рецепта) и 5% раствора используется для терапии андрогенной алопеции и очаговой алопеции. Финастерид — ингибитор 5α-редуктазы — эффективен у мужчин с андрогенной алопецией.
