а) Состояние здоровья у психиатрических пациентов. Психиатрические пациенты имеют плохое физическое здоровье; риск смерти в раннем возрасте выше, чем у пациентов без психических заболеваний. Бедность, социальное пренебрежение, некачественное медицинское обслуживание, нездоровый образ жизни и осложнения основной терапии вносят существенный вклад в рост заболеваемости и смертности пациентов с хроническими психическими расстройствами, средняя продолжительность жизни которых снижена на 20 лет.
Модели интегрированной помощи, которые координируют общую МП с психиатрической МП, могут помочь удовлетворить потребности пациентов с хроническими психическими проблемами. К терапевтам часто обращаются за консультацией для пациентов психиатрических отделений. До 15% пациентов, поступающих на лечение в психиатрическую больницу, могут быть переведены в больницу общего профиля в связи с заболеваниями, которые возникают или ухудшаются во время стационарной психиатрической МП.
Лихорадочные состояния, острые неврологические изменения и падения составляют почти половину причин переводов (табл. 1).
Почти у половины пациентов, госпитализированных по поводу деменции с поведенческими расстройствами во время пребывания в психиатрическом стационаре, разовьются медицинские осложнения, что в 2-3 раза выше, чем у других психиатрических пациентов. Почечная недостаточность, анемия, плохое питание и пожилой возраст также являются независимыми предикторами ухудшения состояния здоровья.
Ухудшение состояния здоровья может иметь серьезные неблагоприятные последствия для стационарных психически больных. Во-первых, это может привести к опасным для жизни осложнениям, если заболевание не будет быстро диагностировано и начата терапия. Во-вторых, оно может потребовать прекращения лечения психотропными ЛП или электросудорожной терапии. В-третьих, это увеличивает продолжительность пребывания в больнице и может существенно увеличить расходы на лечение, особенно когда пациенты переводятся из закрытых психиатрических отделений в больницу общего профиля, где им требуется постоянное наблюдение со стороны квалифицированного персонала.
б) Оценка основных жалоб. Медицинские консультации для пациентов психиатрических клиник создают уникальные проблемы при оценке основных жалоб. Многие пациенты с амбулаторными психическими расстройствами имеют соматические симптомы, такие как усталость, слабость, головокружение, головная боль, бессонница, распространенная боль и запор.
У большинства этих пациентов основными психическими расстройствами являются расстройства настроения (униполярная депрессия и дистимия), тревожные расстройства (паническое расстройство и генерализованное тревожное расстройство), соматоформные расстройства, расстройства, связанные с употреблением ПАВ (чаще всего алкоголь, опиаты, кокаин и бензодиазепин), и пограничное расстройство личности.
Как группа, эти пациенты имеют много физических жалоб и сопротивляются психологическому объяснению своих симптомов, даже если медицинская оценка не позволяет выявить объективные отклонения. Стандартизированные подходы к скринингу могут помочь как врачам, так и пациентам. После тщательной междисциплинарной оценки необъяснимые соматические симптомы, диагностированные как ипохондрия, могут реагировать на лечение флуоксетином и КПТ.
в) Медицинские осложнения психиатрических процедур. Общие классы ЛП, используемые в психиатрии, включают антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗСН, модуляторы серотонина, трициклические ЛП, ИМАО и атипичные антидепрессанты), антипсихотики [антипсихотические ЛП I поколения, также именуемые нейролептиками или обычными (типичными) антипсихотиками]; инъекционные нейролептики длительного действия и нейролептики II поколения, также известные как атипичные антипсихотики (например, клозапин) и ЛП с анксиолитическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН, бензодиазепины).
Пациенты с манией, возникшей в связи с БАР, могут получать литий, противосудорожные ЛП (чаще всего вальпроат), антипсихотики и бензодиазепины. Консультанты в психиатрической клинике должны обладать знаниями о серьезных осложнениях этих ЛП (табл. 2).
1. Метаболический синдром, индуцированный антипсихотиками. Метаболический синдром более распространен (от 29 до 63%) у больных шизофренией и у других психически больных, получающих антипсихотические ЛП I I поколения, особенно клозапин, но также оланзапин, рисперидон и кветиапин, так как они вызывают существенное увеличение МТ. Механизм увеличения МТ основан на сродстве ЛП к рецептору гистамина 1 (Н1) и нейробиологических механизмах, регулирующих аппетит и метаболизм за счет выработки и активности серотонина, лептина и ФНО-а. В результате до 40% пациентов, длительно получающих лечение нейролептиками, имеют нарушение толерантности к глюкозе, а 10% страдают СД.
Поскольку непереносимость глюкозы, часто наблюдаемая у пациентов, получающих антипсихотические ЛП, связана с инсулинорезистентностью, ее лучше всего лечить интенсивным снижением МТ, увеличением физической активности и метформином. Например, в рандомизированных исследованиях метформин 850 мг 2 р/сут значительно снизил прибавку МТ и обратил вспять метаболические нарушения, связанные с началом приема антипсихотических ЛП II поколения, а однократная суточная доза 750 мг может предотвратить набор МТ, если он начинается в начале лечения оланзапином. Другой вариант — перейти с оланзапина, кветиапина или рисперидона на арипипразол, который с меньшей вероятностью приведет к увеличению МТ.
Введение агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 лираглутида (начиная с 0,6 мг, вводимой п/к ежедневно, с повышением до максСД 1,2 мг через 1 нед и максСД 1,8 мг на 3-й неделе) пациентам с избыточной МТ или ожирением, получавшим оланзапин или клозапин, могут привести к снижению МТ, уменьшению окружности талии и уровня ХС ЛПНП, а также к улучшению толерантности к глюкозе.
2. Сердечно-сосудистые побочные эффекты антипсихотических препаратов. Психиатрические пациенты имеют более высокий уровень внезапной сердечной смерти, отчасти из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов антипсихотических ЛП. Миокардит и кардиомиопатия, индуцированные антипсихотиками, наиболее часто встречаются у пациентов, получавших клозапин (0,9%) и флуфеназин (0,4%). Напротив, риск этих осложнений составляет всего 0,1% у пациентов, получающих галоперидол, тиоридазин и рисперидон.
Принятое патофизиологическое объяснение миокардита — это реакция острой гиперчувствительности, опосредованная IgE, подобная аллергическому миокардиту, вызываемому пенициллинами, сульфаниламидами и метилдопой. У небольшого числа пациентов конкурирующая гипотеза предполагает, что клозапин вызывает гиперэозинофильный миокардит, колит, гепатит, панкреатит, альвеолит и интерстициальный нефрит. Нельзя исключить прямое кардиотоксическое действие метаболитов ЛП. У пациентов, у которых развивается миокардит, уровень смертности достигает 50%, причем почти половина случаев смерти происходит внезапно и неожиданно.
Средняя продолжительность воздействия клозапина до постановки диагноза или смерти составляет 21 день, а диапазон доз составляет от 50 до 725 мг/сут. Общие симптомы: лихорадка (48%), одышка (35%), гриппоподобное состояние (30%), боль в груди (22%) и усталость (17%). Лабораторные признаки включают гипокинезию ЛЖ или снижение ФВ (48%) или перикардиальный выпот (17%) при ЭхоКГ, неспецифические аномалии реполяризации при ЭКГ (35%), периферическую эозинофилию (35%), повышенный уровень КФК и тропонина (22%) и рентгенологические свидетельства СН (13%). Диагноз может быть подтвержден биопсией эндомиокарда, показывающей «истирание» миоцитов и периваскулярных инфильтратов дегранулированными эозинофилами.
У выживших симптомы исчезают или существенно улучшаются после прекращения приема клозапина и лечения высокими дозами ГКС (например, преднизоном 1 мг/кг в сутки 4 дня, с постепенным снижением до 0,33 мг/кг в сутки в течение следующих 4 дней).
Вызванная клозапином ДКМП может быть связана с развивающимся миокардитом или хроническим повреждением, опосредованным свободными радикалами, подобно миокардиту, вызываемому доксорубицином. Демографические характеристики аналогичны миокардиту, но средняя продолжительность лечения до постановки диагноза намного больше (9 мес против 3 нед), а уровень смертности ниже (22 против 51%). Пациенты имеют клинические или ЭхоКГ-доказательства дисфункции ЛЖ без эозинофилии или ферментативных признаков некроза миокарда.
Значительное удлинение интервала Q-Tc, приводящее к желудочковым тахиаритмиям и внезапной сердечной смерти, может произойти после лечения антипсихотиками с обычными дозами тиоридазина, галоперидола и сертиндола. Аномальная реполяризация миокарда наблюдалась во время лечения большинством антипсихотических ЛП и после преднамеренной или случайной передозировки ТЦА, лития и метадона.
Антипсихотические ЛП воздействуют на калиевые каналы сердца, блокируя быстро активирующийся компонент прямого калиевого тока. Этот эффект выражается в дозозависимом увеличении продолжительности фазы 3 потенциала действия. По сравнению с теми, кто не принимает антипсихотические ЛП, риск внезапной смерти в 2 раза выше у тех, кто принимает обычные (I поколения) антипсихотические ЛП, и в 2,25 раза выше для пользователей атипичных (II поколения) антипсихотических ЛП. Доступны антипсихотики, которые не удлиняют интервал Q-T (например, арипипразол, палиперидон, луразидон).
Всех пациентов, которые собираются начать прием антипсихотических ЛП, следует спросить о личном анамнезе синкопальных состояний и семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала Q-T или внезапной смерти в молодом возрасте. Перед началом терапии антипсихотическими ЛП, ТЦА и метадоном необходимо получить исходную ЭКГ и уровень электролитов в сыворотке крови. Интервальные ЭКГ должны быть получены после каждого увеличения дозы у пожилых пациентов, пациентов с известным заболеванием сердца и тех, кто начинает прием других ЛП, которые, как известно, вызывают удлинение Q-Tc или гипокалиемию (табл. 3). Интервал Q-Tc в 500 мс или более требует отмены всех препаратов, влияющих на реполяризацию мембраны.
Интервалы Q-Tc длиннее 450 мс у мужчин и 470 мс у женщин, дисперсия Q-Tc (разница между самым длинным и самым коротким Q-Tc на ЭКГ с 12 отведениями) >100 мс и увеличение продолжительности Q-Tc более чем на 60 мс по сравнению с базовыми измерениями должны побудить к переоценке рисков и преимуществ, связанных с рассматриваемыми ЛП.
3. Удушье и дистония гортани. Смертность от асфиксии от удушья составляет 0,8% на 1000 психиатрических пациентов ежегодно, что более чем в 100 раз выше, чем в общей популяции. Кроме того, видеофлюороскопия демонстрирует беззвучную аспирацию у 38% психиатрических пациентов. Половина психиатрических пациентов с дисфагией страдает синдромом быстрого питания, который проявляется в сочетании с беспокойством, плохими навыками жевания, застреванием пищи в щеках и дефицитом внимания, которые характерны для психотических расстройств и умственной отсталости. Брадикинетическая дисфагия, которая наблюдается у 25% психиатрических пациентов с эпизодами удушья, возникает из-за антидофаминергических и холинолитических эффектов психотропных ЛП.
Это состояние, характеризующееся уменьшением диапазона движений языка, увеличением времени прохождения пищи через рот, снижением перистальтики глотки и отсроченным возникновением глотательного рефлекса, наблюдается у пациентов с неврологическими проявлениями лекарственного паркинсонизма. Дискинетическая дисфагия (7% случаев удушья), которая обычно возникает у пациентов, получающих длительное лечение антипсихотическими ЛП, является частью клинического спектра поздней дискинезии.
При обследовании выявляются непроизвольные сокращения языка и периоральной мускулатуры, неуклюжесть произвольных движений языка и прерывистый болюсный толчок на оральной стадии. У остальных пациентов дисфагия вызвана цереброваскулярным заболеванием (11%) или заболеванием глотки или пищевода (7%).
Дистония гортани, которая является опасным для жизни осложнением лечения антипсихотическими ЛП, в первую очередь галоперидолом и фенотиазинами, вызывается острым спазматическим сокращением приводящих мышц гортани. Симптомы включают РДС, дисфонию и стридор. Бронхоспазм, вызванный нейролептиками, может предшествовать появлению стридора. Пациенты обычно указывают на крайнее субъективное недомогание, сжимая переднюю шейную область. У большинства пациентов также есть другие дистонии, затрагивающие голову и шею, включая кривошею, ретроколлис, тризм, выпячивание языка и отклонение глаз (вверх, вниз или в сторону). Как правило, симптомы и признаки развиваются в первую неделю после начала или быстрого увеличения дозы нейролептических ЛП.
Снижение дозы антихолинергических или противопаркинсонических ЛП, используемых для предотвращения или лечения экстрапирамидных симптомов, также может спровоцировать дистонию гортани. Ночная сиалорея, частое побочное действие клозапина и фактор риска аспирационной пневмонии реагируют на антихолинергическое лечение ежедневными дозами 2 мг гликопирролата внутрь. При медикаментозной поздней дискинезии эффективными методами лечения являются дейтетрабеназин (12-48 мг/сут) и валбеназин (12,5-100 мг/сут).
4. Лекарственная нейтропения и агранулоцитоз. Лекарственная нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов <1500/мкл наблюдалась во время лечения большинством антипсихотических ЛС II поколения (клозапин, оланзапин, рисперидон и кветиапин) и стабилизаторами настроения (карбамазепин, вальпроевая кислота и ламотриджин), а также некоторыми антидепрессантами (ТЦА и миртазапин).
Вызванная клозапином нейтропения возникает у 4-5% пациентов в течение 6 мес после начала лечения и прогрессирует до агранулоцитоза у 10% или более пациентов с нейтропенией, если прием ЛП продолжается. In vitro токсичность клозапина требует присутствия пероксида и пероксидазы, а нарушение окисления связано с отклонениями в гене NQO2 (хинон оксидоредуктазы), участвующем в детоксикации ЛС. Лечение клозапином следует начинать только в том случае, если исходное абсолютное количество нейтрофилов выше 1500/мкл.
Связанный с клозапином агранулоцитоз успешно лечится колониестимулирующими факторами (гранулоцитарным или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором). Нейтропения также была связана с оланзапином, рисперидоном и кветиапином у пациентов, которые никогда не получали клозапин. Лечение противосудорожными ЛП, в частности карбамазепином, связано с риском развития дозозависимой нейтропении и тромбоцитопении у ~10% пациентов в первые 6 мес лечения, и в течение этого периода следует контролировать ОАК дважды в месяц.
5. Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром, который встречается у 0,2% пациентов, получающих нейролептики, должен учитываться при проведении ДД у пациента с лихорадкой и рабдомиолизом (табл. 4). Состояние бывает редко, и новые атипичные нейролептики, такие как арипипразол, с меньшей вероятностью могут вызвать синдром.
Новые атипичные нейролептики (например, арипипразол, рисперидон и кветиапин) связаны с более низкой частотой злокачественного нейролептического синдрома, более мягкими клиническими проявлениями и меньшим количеством летальных исходов по сравнению с антипсихотическими ЛП I поколения. Основными диагностическими критериями являются повышенная ТТ (выше 40 °C у 40% пациентов) и диффузная ригидность мышц (от легкой гипертензии до сильной жесткости «свинцовой трубы»).
Кроме того, для окончательного диагноза необходимы два или более из следующих критериев: 1) вегетативная нестабильность (тахикардия, повышенное или лабильное АД, постуральная гипотензия, потоотделение, сиалорея и недержание мочи); 2) изменения психического статуса (от спутанности сознания до мутизма или комы); 3) лейкоцитоз (до 20 000/мл) и 4) повышенный уровень креатинкиназы (до 100 000 МЕ/л). Другие клинические проявления включают брадикинезию, хорею, дистонию, дисфагию, дизартрию или афонию, судороги и тремор. Тяжесть рабдомиолиза коррелирует с уровнем КФК и наличием миоглобинемии, миоглобинурии, метаболического ацидоза и азотемии. ЭЭГ показывает неспецифическое замедление чуть более чем у половины пациентов.
Время от начала приема ЛП до развития злокачественного нейролептического синдрома обычно невелико: 30% случаев развиваются в течение 48 ч и 96% — в течение первого месяца лечения. Исключением, по-видимому, является злокачественный нейролептический синдром, связанный с клозапином, средний временной промежуток для которого составляет 50 дней. Нейролептический синдром иногда путают с тяжелой кататонией, но кататонические признаки злокачественного нейролептического синдрома обычно ограничиваются мутизмом и акинезией.
Кроме того, у пациентов с кататонией отсутствуют гипертермия, ригидность, тремор и рабдомиолиз. Тем не менее, необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентами с тяжелой кататонией, так как они имеют очень высокий риск развития (22%) злокачественного нейролептического синдрома.
При отсутствии лечения злокачественный нейролептический синдром имеет уровень смертности от 10 до 20% в результате ОПН, аспирационной пневмонии, ОРДС, ДВС-синдрома и дегенерации нейронов мозжечка. Большинство смертельных случаев можно избежать, если диагноз поставлен на ранней стадии, прием нейролептика быстро прекращается, а пациента немедленно переводят в ОРИТ для поддерживающей и специфической терапии.
В случаях легкой и средней степени тяжести следует использовать бензодиазепины (например, лоразепам внутрь или в/м 1-2 мг Q4-6H) для облегчения симптомов. Бромокриптин (внутрь или через назогастральный зонд с 2,5 мг 2-3 р/сут и увеличивая дозу на 2,5 мг/сут до максСД 45 мг/сут; противопоказан пациентам с неконтролируемой АГ) или амантадин (100 мг 2 р/сут) используют в умеренно тяжелых случаях и продолжают до тех пор, пока жесткость мышц и метаболические нарушения не купируются. Дантролен, релаксант скелетных мышц, следует добавлять к бромокриптину или амантадину пациентам с молниеносными гиперметаболическими особенностями и пациентам со стойкой мышечной ригидностью, несмотря на лечение агонистами дофамина.
6. Серотониновый синдром. Серотониновый синдром — это нежелательная лекарственная реакция, в первую очередь вызываемая избыточным серотонинергическим агонизмом ЦНС и периферических рецепторов серотонина на некоторые ЛП (табл. 5). В исследованиях постмаркетингового наблюдения за новыми антидепрессантами синдром имеет частоту 4 случая на 10 000 пациенто-месяцев у больных, которые начинают принимать нефазодон, препарат, который ингибирует нейрональный захват серотонина и норадреналина, а также действует как 5-гидрокситриптамин 2-го типа (5-НТ2; 5-hydroxytryptamine type 2) (антагонист 5-НТ2-рецепторов).
Синдром также встречается у 15% пациентов при преднамеренной передозировке СИОЗС. Серотониновый синдром вызывается чрезмерной стимуляцией рецепторов 5-НТ1А и, возможно, также 5-НТ2 из-за избытка предшественников или агонистов серотонина, повышенного высвобождения серотонина, снижения поглощения серотонина и снижения метаболизма серотонина.
О тяжелых случаях синдрома чаще сообщалось у пациентов, получавших ИMAO, которые принимали безрецептурный декстрометорфан или нелегальный метилендиоксиметамфетамин (экстази) или начинали лечение СИОЗС, меперидином или атипичными антипсихотиками, такими как арипипразол.
Этот потенциально опасный для жизни синдром характеризуется изменениями психического статуса (от возбуждения до спутанности сознания и комы), вегетативной нестабильностью (тахикардия, лабильное или высокое кровяное давление, потоотделение и диарея), нервно-мышечными аномалиями (миоклонус, мидриаз, клонус глаз, ригидность, гиперрефлексия, тремор и дрожь) и гипертермией. Симптомы возникают в течение первых 24 ч, а иногда и в течение нескольких минут после первоначального приема лекарства, изменения дозы, добавления нового лекарства или попытки передозировки.
Смерть может наступить в результате рабдомиолиза с почечной недостаточностью, гиперкалиемии, ДВС-синдрома и ОРДС. ДД включает злокачественный нейролептический синдром, вирусный или бактериальный менингит или энцефалит, тепловой удар, антихолинергический синдром и отмену наркотиков или алкоголя.
Общее лечение включает немедленное прекращение приема серотонинергических ЛП, комплексную поддерживающую терапию и бензодиазепины для контроля ажитации и миоклонуса. Специфическая терапия основана на использовании ципрогептадина (антагониста Н1-рецепторов с антисеротонинергическими и антихолинергическими свойствами) и хлорпромазина (антагониста рецепторов 5-НТ1A и 5-НТ2).
7. Гиперпролактинемия, индуцированная антипсихотиками. Лекарственная гиперпролактинемия вызывается антипсихотическими ЛП I поколения и рисперидоном, но редко бывает с другими атипичными антипсихотиками, такими как арипипразол, оланзапин и зипрасидон. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, повышающие уровень пролактина, уровни гормонов выше нормы у 60% женщин и 40% мужчин. Симптоматическая гиперпролактинемия встречается у ~1/3 этих пациентов и обычно связана с 10-кратным увеличением по сравнению с исходным уровнем. Избыток пролактина приводит к дисфункции тканей-мишеней (галакторея, олигоменорея и аменорея, бесплодие, сексуальные нарушения и гинекомастия), а также к повышению риска рака груди, остеопороза и ССЗ.
8. Психогенная полидипсия и лекарственная гипонатриемия. Гипонатриемия — частая причина направления к специалистам из психиатрических стационаров. Потребление воды >3-4 л/сут и несоответствующая секреция АДГ, связанная с приемом ЛС, являются наиболее частыми причинами гипонатриемии у стационарных психиатрических больных. Пациенты с психогенной полидипсией обычно имеют гипоосмоляльность сыворотки и максимально разбавленную мочу (осмоляльность мочи <100 мОсм/л). Частота полидипсии составляет 20%, а частота водной интоксикации — 5% в стационарных психиатрических учреждениях. Недержание мочи и ночной энурез могут быть частью клинических проявлений.
Механизм повышенной жажды плохо изучен, но может включать неполное подавление АДГ гипоталамусом, а также реакцию на сухость во рту, вызванную антихолинергическим действием многих психотропных ЛП. Строгие меры по ограничению потребления жидкости обычно эффективны, но их трудно применять у пациентов с тяжелым психозом. У больных шизофренией с рефрактерной водной интоксикацией положительный ответ наблюдался после переключения режима антипсихотических ЛП на клозапин (осторожно титровали до 600 мг/сут и продолжали до 6 мес).
Лекарственный синдром неадекватной секреции АДГ преимущественно связан с СИОЗС, и эксперименты на животных показали, что избыток серотонина стимулирует высвобождение АДГ и приводит к гипонатриемии при условии достаточного потребления воды.
Другие ЛП, которые обычно используются психиатрическими пациентами и могут продуцировать синдром неадекватной секреции АДГ, включают СИОЗН (например, венлафаксин и дулоксетин), антипсихотические ЛС II поколения с серотонинергическими свойствами (особенно арипипразол, оланзапин и рисперидон) и стабилизаторы настроения (например, карбамазепин/окскарбазепин, вальпроат и ламотриджин).
Пациенты пожилого возраста, пациенты с более низким ИМТ и пациенты с исходным уровнем натрия в плазме <138 мэкв/л подвергаются более высокому риску. Прием СИОЗС можно продолжать при тщательном наблюдении, пока пациент находится под контролем ограничения жидкости. Для пациентов, которые не переносят ограничение жидкости или имеют симптоматическую гипонатриемию с уровнем натрия в сыворотке крови менее 125 мэкв/л, эффективным является использование толваптана, антагониста рецепторов вазопрессина V2.
9. Повторное назначение после опасных для жизни побочных эффектов клозапина. Клозапин широко назначают для лечения рефрактерной шизофрении, но его использование ограничено из-за многих потенциально опасных для жизни побочных эффектов. Повторное лечение после этих осложнений является безопасным и успешным у 60% пациентов, но обычно небезопасно для пациентов, у которых после первоначального воздействия развиваются агранулоцитоз, панкреатит или почечная недостаточность.
