Клиническое применение гемопоэтических стволовых клеток и факторов роста - кратко с точки зрения терапии
Клинические разработки лекарственного препарата (ЛП) эпоэтина бета (Эритропоэтина), Г-КСФ и агонистов рецепторов тромбопоэтина представляют собой примеры наиболее удачного внедрения технологий рекомбинантной ДНК в целях достижения терапевтического эффекта. У пациентов с ХПН и ССВР, а также после трансплантации костного мозга или в период применения ХТ для лечения ЗНО развивается анемия различной степени тяжести, которая зачастую очень ослабляет пациента.
Назначение ЛП, стимулирующих эритропоэз, почти неизменно приводит к скорой ретикулоцитарной реакции и способствует лечению анемии. У большинства пациентов улучшается самочувствие при повышении концентрации Hb в крови до 100 г/л. Клинические испытания показали эффективность этих ЛП при назначении пациентам с ХПН и ЗНО, хотя недавние анализы данных ставят под вопрос безопасность этих ЛС в некоторых клинических ситуациях. Например, у пациентов, получавших более высокие дозы ЛП при анемии, возникающей в связи с ХПН, чаще развивалась зависимость от диализа, и у них чаще отмечались осложнения со стороны ССС, такие как ИМ и ОНМК; по сравнению с пациентами, получавшими ЛП в более низких дозах, достаточных для поддержания концентрации Hb до 100 г/л.
Кроме того, у пациентов, получавших эпоэтин бета (Эритропоэтин) при онкологических заболеваниях, также отмечалась более высокая частота рецидивов основного заболевания при сравнении с пациентами, которые не получали этот ЛП. Единственная группа пациентов с неизменно плохим ответом на данную терапию — это пациенты с тяжелыми воспалительными реакциями. В целом ЛП, стимулирующие эритропоэз, являются безопасными и эффективными при лечении пациентов с анемией, вызванной широким спектром заболеваний, но следует тщательно продумывать режим применения и дозировку.
У многих больных ЗНО, получающих цитотоксическую терапию, развивается тяжелая нейтропения, и они поэтому подвергаются значительному риску развития инфекции, опасной для жизни. На основании результатов клинических испытаний рекомбинантного Г-КСФ с участием пациентов, получавших агрессивную ХТ при лейкозе и солидных опухолях, FDA одобрило применение ЛП у пациентов, получающих ХТ с интенсивностью, достаточной для возникновения тяжелой нейтропении. Применение этого ЛП способствует более быстрому возврату числа нейтрофилов к безопасным уровням при условии его введения вскоре после завершения интенсивной ХТ, но не в период минимальной продукции нейтрофилов, и приводит к снижению риска развития тяжелых инфекций.
Однако применение Г-КСФ не повышало выживаемость пациентов с опухолями любого типа. Как и при использовании эпоэтина бета (Эритропоэтина) для лечения онкологических больных, назначение Г-КСФ некоторым пациентам, получающим цитотоксическую ХТ для лечения ЗНО (например, рака МЖ), было связано со статистически значимым увеличением частоты рецидивов, хотя эти данные являются спорными.
Поколения стволовых клеток и их дифференцировка.
Зигота, образованная путем слияния сперматозоида и яйцеклетки, делится, образуя бластоцисту.
Из внутренней клеточной массы бластоцисты развивается эмбрион.
Клетки внутренней клеточной массы, называемые эмбриональными стволовыми клетками, поддерживаемые в культуре, являются плюрипотентными,
т.е. могут дифференцироваться в различные клеточные линии. У эмбриона плюрипотентные стволовые клетки делятся, но пул этих клеток сохраняется.
При дифференцировке плюрипотентных клеток из них образуются клетки с более узким потенциалом развития и, наконец, стволовые клетки определенных клеточных линий.
Тромбопоэтин был клонирован и описан в 1994 г., и вскоре были начаты клинические испытания согласно схеме применения Г-КСФ у пациентов, получавших ХТ для лечения ЗНО. Первоначальные результаты с использованием интактного гормона и укороченного молекулярного варианта (включавшего только рецептор-связывающий домен) показали его неоднозначный эффект. Применение только укороченной молекулярной формы ЛП при его введении здоровым донорам-добровольцам для улучшения выхода тромбоцитов при аферезе показало, что у значительной части испытуемых выработались АТл к ЛП.
Эти АТл давали перекрестную реакцию с их собственным тромбопоэтином, приводя к развитию тяжелой тромбоцитопении. Данный результат заставил обоих производителей тромбопоэтина прекратить клинические испытания. Вместо этого для клинического применения были разработаны несколько небольших молекул, которые связываются с рецептором тромбопоэтина, и, стимулируя его, усиливают тромбоцитопоэз.
FDA одобрило 2 таких ЛП для лечения пациентов с тяжелой иммунной тромбоцитопенией: один из них — «пептидное тело» (peptibody), которое содержит 4 копии пептида, связывающегося с рецептором тромбопоэтина, привитые на матрицу Ig, а другой является небольшой органической молекулой, которая биодоступна при пероральном введении и связывается с другим участком рецептора тромбопоэтина. Применение каждого из этих ЛП привело к клиническому эффекту, а именно — к достижению нормальных уровней тромбоцитов у многих пациентов с тяжелой иммунной тромбоцитопенией, у которых не отмечалось ответа на традиционные методы лечения.
Первоначально считалось, что, несмотря на то что агонисты рецепторов тромбопоэтина стимулируют выработку тромбоцитов при их избыточном уничтожении по иммунному механизму, они не изменят патофизиологию иммунной тромбоцитопенической пурпуры и, следовательно, их надо принимать очень долго. Сообщалось, однако, о растущем числе пациентов, страдающих иммунной тромбоцитопенической пурпурой с абсолютной рефрактерностью к терапии, которым после нескольких месяцев лечения больше не требовался прием агониста рецептора тромбопоэтина, что позволяет допускать способность этих ЛП изменять иммунный ответ у таких пациентов.
Помимо использования у пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой, агонисты рецепторов тромбопоэтина были одобрены для лечения тромбоцитопении, возникающей при терапии интерфероном HCV, а также для лечения пациентов с апластической анемией. В настоящее время исследуются дополнительные клинические показания для этих ЛП.
Видео стволовые клетки и овечка Доли - обман или бизнес
