Здоровые лица обладают мощной системой противомикробной защиты, включающей физические барьеры в виде кожи и слизистых оболочек, защитные механизмы врожденного иммунитета, сохраненные в ходе эволюции, и адаптивную («приобретенную») иммунную защиту. Эти системы тесно взаимосвязаны и согласованно работают с помощью комплекса защитных поверхностей, клеток и растворимых факторов для защиты организма хозяина от потенциальных микробных агентов.
Нормальная комменсальная микрофлора кожи и слизистых оболочек защищает организм, занимая ниши на поверхности тела и не активируя иммунную систему, и играет важную роль в созревании иммунной системы и в поддержании гомеостаза. На нормальную иммунную функцию влияют нутритивный статус, функция различных органов и возраст. Повреждение любого из этих компонентов защиты организма повышает риск инфекции.
Учитывая, что множество состояний, включая поверхностные ожоги тела, эндокринные и метаболические нарушения, а также ЛП, такие как ГКС, способны нарушать системы защиты и повышать риск инфекции. Основное внимание в этой статье на сайте будет уделено пациентам с ослабленной иммунной системой в результате лечения ЗНО (с акцентом на такие гематологические заболевания, как лейкоз и лимфома), реципиентам паренхиматозных органов и гемопоэтических стволовых клеток, а также получающим иммуномодулирующие ЛП в связи с коллагенозами и ревматологическими заболеваниями*.
P.S. * Разногласий с национальным клиническим руководством (КР) по инфекционным болезням нет. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с.
Ведение пациентов со СПИД обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
а) Общие принципы. Компоненты иммунной системы и другие механизмы защиты хозяина представлены в табл. 1. Система врожденного иммунитета имеет древнее происхождение (начинается от одноклеточных эукариотов) и служит первой линией защиты организма от атаки патогенов.
Компоненты врожденного иммунитета включают естественные физические и химические барьеры, фагоциты и герминативно кодируемые сигнальные системы, распознающие молекулярные компоненты, специфичные для определенных возбудителей, которые являются неизменными, поскольку необходимы для выживания микроорганизма.
Эти сигнальные системы быстро (от минут до часов) отличают «чужих» от «своих», приводя к активации защитных клеток фагоцитарного ряда, каскадов протеолитических ферментов, противомикробных пептидов и других продуктов. Система врожденного иммунитета подготавливает адаптивную иммунную систему, эволюционно более молодую, и отличается способностью создавать патогеноспецифические ответы и иммунологическую память в течение нескольких дней. Как и система врожденного иммунитета, адаптивная иммунная система состоит как из клеточных, так и растворимых факторов.
Риск инфекции зависит от конкретного типа дефекта в защитной системе хозяина. Например, нарушение функции макрофагов в результате терапии ФНО-α является фактором риска для инфекций, вызванных такими внутриклеточными патогенами, как Mycobacterium tuberculosis и Histoplasma capsulatum, в то время как спленэктомия и функциональный аспленизм предрасполагают к сепсису, вызванному инкапсулированными бактериями, включая пневмококки и менингококки.
Детальное понимание природы механизмов нарушения защиты организма-хозяина и того, как они влияют на восприимчивость к потенциальным вирусным, бактериальным, грибковым и паразитарным патогенам, позволяет выработать соответствующие методы диагностики, лечения и профилактики (путем вакцинации, противомикробной профилактики, превентивного мониторинга и изменения образа жизни).
Выявление у ИКП клинически значимого инфекционного заболевания может оказаться сложной задачей. Ряд факторов может затруднять выявление инфекционных заболеваний у таких лиц. Потенциальные возбудители инфекции разнообразны и варьируют от типичных внебольничных патогенов до менее распространенных оппортунистических возбудителей.
Признаки воспаления, включающие лихорадку, боль или эритему, могут быть менее отчетливыми, а лабораторные признаки инфекции, такие как изменения лейкоцитарной формулы и активность печеночных трансаминаз, могут быть слабовыраженными или сложными для интерпретации вследствие влияния исходных неинфекционных процессов (например, действия ЛС, дисфункции органов). Результаты рентгенологических исследований также могут вызывать трудности.
Соответственно, инфекция может прогрессировать на момент обращения за МП. Кроме того, одновременно может развиваться несколько инфекций или процессов. Диагностика может быть затруднена из-за возможной малой информативности серологического тестирования. В то же время последние достижения в разработке и внедрении методов молекулярной диагностики в клиническую микробиологию зарекомендовали себя как особенно информативные у ИКП.
Наконец, многочисленные неинфекционные причины лихорадки, в том числе ЗНО, коллагенозы, отторжение аллотрансплантата, болезнь «трансплантат против хозяина» и ЛП (например, АБ-индуцированная лихорадка, синдромы высвобождения цитокинов после лечения моноклональными АТл), могут вызывать лихорадочные состояния, неотличимые от инфекционных процессов.
Следовательно, для определения этиологии лихорадки у ИКП следует приложить значительные и срочные усилия при инвазивных процедурах, таких как биопсия под визуальным контролем, при эндоскопических процедурах и при хирургических вмешательствах, которые могут потребоваться для установления диагноза.
б) Подход к пациенту. В общих чертах факторы, предрасполагающие к развитию инфекции у ИКП, можно разделить на две категории: внутренние факторы пациента, приводящие к заболеванию, и факторы, связанные с медикаментозным лечением. Внутренние факторы пациента включают исходный иммунодефицит, сопутствующие заболевания, перенесенные инфекции, нарушения обмена веществ и неполноценное питание.
У пациентов со ЗНО механическая обструкция опухолью может вызвать дисфункцию органов, инфекцию и формирование абсцессов. Опухоли головы и шеи, ДП, ЖКТ и МПС у женщин предрасполагают к развитию инфекций в указанных органах и прилегающих к ним анатомических пространствах. Пациенты с хронической прогрессирующей дисфункцией и недостаточностью органов имеют предрасположенность к инфекциям вследствие своих заболеваний. Органические заболевания легких, такие как кавернозный туберкулез, представляют риск колонизации и суперинфекции Aspergillus и нетуберкулезными микобактериями.
Прогрессирующая ДН у пациентов предрасполагает к развитию внебольничной пневмонии, пневмонии, связанной с оказанием МП, или вызванной условно-патогенной микрофлорой. Прогрессирующая печеночная недостаточность предрасполагает к грибковым инфекциям, включая криптококкоз. Иммунодефицит как прямое следствие приобретенных нарушений иммунной системы, таких как злокачественные гематологические заболевания или инфильтрация костного мозга метастазами солидных опухолей, добавляет новый уровень риска развития инфекции.
Другим важным фактором риска возникновения инфекции является медикаментозное лечение. Лучевая и цитотоксическая XT ЗНО прямо или опосредованно направлена на клетки иммунной системы, что значительно повышает риск инфекций. Физические и естественные барьеры, такие как кожа, слизистые оболочки, уроэпителий и реснитчатый дыхательный эпителий, могут повреждаться в результате болезни или лечения. Хирургические и медицинские устройства, такие как ЦБК, постоянные катетеры мочевого пузыря и оборудование для респираторной поддержки, помимо прочего, предрасполагают к инфицированию рядом внутрибольничных патогенов, включая Staphylococcus aureus, коагулазоотрицательные стафилококки, энтерококки, кишечные грамотрицательные бактерии, Pseudomonas aeruginosa, другие грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной резистентностью и Candida.
Кровотечения и скопление жидкостей в полостях тела после хирургического вмешательства, таких как уринома и билома, могут быть контаминированы и инфицированы.
Повторные хирургические вмешательства представляют риск как для реципиентов трансплантатов органов, так и для пациентов с солидными опухолями. Пациенты с первичным или метастатическим раком легких восприимчивы к рецидивирующей пневмонии. Пациенты с ЗНО головы и шеи предрасположены к аспирационному пневмониту и пневмонии. Очевидным фактором риска являются иммуносупрессивные ЛП после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток или органов. Последствия перенесенных ранее инфекций, эмпирической АБТ и лечения инфекций приводят к дисбалансу состава микробиоты ЖКТ (называемому дисбиозом), что может снизить барьер для колонизации патогенами, резистентными к ЛП, и изменить риск возникновения инфекции.
Подход к пациентам с иммуносупрессией требует подробной информации о природе иммунодефицита и связанных с ним рисках. В табл. 2 выделены специфические иммунные дефекты организма, связанные с типом состояний, характеризующих категории пациентов с медикаментозной супрессией с учетом основного заболевания и проведенного лечения. В свете широкого распространения в настоящее время методов иммуномодулирующей терапии знания о предшествующем лечении, полученном пациентом, крайне важны для выработки информированного подхода к лечению ИКП с подозрением на инфекцию.
1. Пациенты со злокачественными новообразованиями. У пациентов с ЗНО основное заболевание в значительной степени влияет на определение риска инфекции. Например, абсолютная нейтропения или дисфункция лейкоцитов возникают при наличии специфических ЗНО (то есть при острых и хронических лейкозах). В таких случаях риск инфекции значительно возрастает даже без XT. При других заболеваниях, таких как хронический лимфобластный лейкоз, часто наблюдаются дефекты гуморальных компонентов защиты, такие как снижение количества Ig и компонентов каскада комплемента, обладающих бактерицидным действием. Другие типы фагоцитарных клеток включают циркулирующие моноциты и тканевые макрофаги, фиксированные мононуклеарные клетки РЭС.
Обычно эти клетки работают совместно с лимфоцитами Т-хелперами при защите от внутриклеточных патогенов, таких как микобактерии, грибы, а также некоторые вирусы и паразиты. Спектр рисков инфекционных заболеваний у пациентов с первичными иммунными нарушениями расширяется и пролонгируется при получении такими пациентами цитотоксических ЛП. XT может также нанести ущерб функциям других органов, которые имеют значение для защиты организма, особенно важны целостность слизистой оболочки ЖКТ и врожденный механизм очищения ДП, повреждение которых создает дополнительную восприимчивость к бактериальным и грибковым патогенам. Таким образом, ЗНО сами по себе и их специфическое лечение объединяются, создавая профиль типов инфекций, как острых, так и хронических, представляющих риск для пациента.
2. Реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и паренхиматозных органов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток представляет для пациента дополнительный риск в результате действия препаратов режима кондиционирования перед трансплантацией стволовых клеток, различной скорости и выраженности клеточного приживления, а для реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток — в результате назначения дополнительных ЛС для снижения риска РТПХ. РТПХ сама по себе и методы снижения частоты ее возникновения повышают риск развития инфекции.
Дисфункция органов, утрата естественных защитных барьеров (кожа и ЖКТ) и нейтропения обусловливают повышение риска инфицирования бактериями и грибами, обитающими в ЖКТ; нарушения гуморального и вторичного иммунитета увеличивают поздние риски инфекций, вызываемых вирусами, грибами и инкапсулированными бактериями, особенно у пациентов, получавших агрессивную терапию в связи с РТПХ.
У реципиентов трансплантации паренхиматозных органов иммунодефицит в основном развивается в связи с проведением начальной и поддерживающей иммуносупрессивной терапии для подавления функции Т- и В-лимфоцитов с целью снижения риска ранней и поздней реакции отторжения трансплантата. Дополнительные факторы, способные повышать риск инфекции, включают анатомические изменения до и после операции, само хирургическое вмешательство и потенциальную возможность передачи инфекции от трансплантата (то есть инфекции, полученной от донора).
Важно помнить, что у реципиентов повышен риск как острых инфекций, так и повторной активации латентных инфекций после начала иммуносупрессии. Таким образом, при оценке перед трансплантацией следует акцентировать внимание на определении латентных вирусов (например, ЦМВ) и других патогенов (например, М. tuberculosis), которые могут быть перенесены реципиенту в ходе трансплантации или реактивироваться в период иммуносупрессии.
Общий риск инфекции у реципиентов трансплантации паренхиматозных органов определяется взаимодействием между 1) эпидемиологической обстановкой и 2) «фактическим состоянием иммуносупрессии». Вирусные инфекции (реактивация и заболевание) повышают риск возникновения других инфекций. Например, известно, что ЦМВ-инфекция является риском инфицирования другими микроорганизмами как для реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, так и для реципиентов паренхиматозных органов. «Фактическое состояние иммуносупрессии» представляет собой концептуальное определение всех факторов, вносящих вклад в риск для отдельного пациента в отдельно взятый момент времени.
В табл. 3 перечислены некоторые клинические факторы, влияющие на иммуносупрессию. Они включают фоновые медицинские состояния (например, СД, пожилой возраст, нарушения питания), применение специфических методов иммуносупрессии (и их потенциального синергизма), технические проблемы во время хирургического вмешательства, посттрансплантационную дисфункцию органов, назначение АБ широкого спектра и длительную интубацию трахеи или применение сосудистых или урологических доступов. Данную концепцию, исходящую из представления о трансплантации паренхиматозных органов, можно использовать при лечении пациентов с иммуносупрессией.
Количество типов иммуносупрессивной терапии, часто назначаемой пациентам с СЗСТ и аутоиммунными заболеваниями, постоянно растет. Типы терапии представлены в табл. 2. Данная популяция пациентов значительно увеличивается с расширением применения биологических модификаторов иммунного ответа, что повышает риски реактивации латентных инфекций (например, М. tuberculosis и Н. capsulatum) и тяжелых проявлений острой инфекции. Риски инфекции следует учитывать при рассмотрении баланса между потребностью в этих методах лечения и планируемыми режимами профилактики.
в) Лихорадка у иммунокомпрометированного пациента. Появление лихорадки у ИКП может быть угрожающим симптомом. В зависимости от природы и степени нарушения защитных механизмов организма, включая сопутствующие заболевания, фебрильная реакция может указывать на начало жизнеугрожающей системной инфекции. Диагностический подход должен основываться на тщательной оценке признаков и симптомов инфекции у пациента, установления точной формы иммунодефицита и того, находится ли пациент в группе повышенного риска реактивации инфекции. В связи с возможностью быстрого прогрессирования инфекции, особенно у пациентов с абсолютной нейтропенией (см. далее), эмпирическая АБТ часто показана даже до окончательной идентификации возбудителя.
1. Клинические проявления и диагностика. При нейтропении, вызванной заболеванием или XT, лихорадка обычно является важным и часто единственным признаком инфекции. У некоторых пациентов с нейтропенией и тяжелой инфекцией, особенно в пожилом возрасте, инфекция может протекать без лихорадки или даже с понижением ТТ. Риск бактериальной инфекции возрастает пропорционально снижению количества нейтрофилов, особенно при длительном течении выраженной нейтропении. Частота возникновения инфекций повышается при снижении уровней нейтрофилов <1000 в 1 мкл с прогрессирующим нарастанием частоты при нейтропении <100 в 1 мкл.
Длительность выраженной нейтропении также является важной детерминантой того, какой тип инфекции наиболее вероятен, риск бактериальной и грибковой инфекции возрастает в течение каждой последующей недели при сохранении количества лейкоцитов <500 в 1 мкл.
Самые частые причины фебрильной нейтропении связаны с грамотрицательными бактериями из ЖКТ. В 1990-х гг. одновременно с повышением частоты профилактического и эмпирического назначения АБ, эффективных в отношении грамотрицательных бактерий, особенно хинолонов и β-лактамов широкого спектра, частота грамотрицательной бактериемии уменьшилась при реципрокном повышении частоты бактериемии, вызванной грам-положительными бактериями. Результаты исследований обосновывают широкое и быстрое начало эмпирической АБТ у пациентов с фебрильной нейтропенией с выбором ЛП, активных в отношении наиболее вероятных патогенов, с учетом эпидемиологической обстановки и колонизирующих микроорганизмов, особенно из ЖКТ.
При появлении лихорадящего пациента с нейтропенией следует сразу обратиться к вопросам и положениям, приведенным в табл. 4. В таких случаях на ДД лихорадки должны влиять данные местных и больничных контактов и тип профилактической АБТ, которую пациент мог получать с возможным изменением состава микробиома ЖКТ. На общие риски могут повлиять тип и продолжительность иммунодефицита (то есть «фактическое состояние иммуносупрессии»). Нарушения функции отдельных органов, такие как фоновое заболевание легких или нарушение функции почек, могут привести к специфическим инфекционным синдромам. Следует также тщательно рассмотреть эпидемиологическую обстановку. Текущая или проведенная ранее АБТ влияет на риск некоторых инфекций.
Особенно полезно получить информацию о колонизирующих микроорганизмах у пациентов, госпитализированных для оказания экстренной или плановой МП, а также у пациентов после недавней госпитализации, поскольку это может выявить профиль устойчивости микроорганизмов, таких как, например, резистентные к ванкомицину энтерококки и бактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра или другие детерминанты резистентности (например, карбапенемазы). Сведения о недавней колонизации такими микроорганизмами или данные по эпидемиологии в конкретном ЛПУ следует учитывать для выбора начальной АБТ.
Появление лихорадки у пациента с нейтропенией или другими признаками нарушения иммунитета требует быстрой и тщательной оценки на месте. У пациентов с тяжелой нейтропенией способность к мобилизации достаточного количества лейкоцитов для клинически значимого воспалительного ответа может отсутствовать. Например, у них могут не проявляться симптомы раздражения брюшины при острой абдоминальной патологии, отсутствовать менингеальная симптоматика при инфекции ЦНС, отечность и гиперемия в области абсцессов. У таких пациентов тщательный и доскональный осмотр наряду с данными обоснованных лучевых исследований еще более важен.
Начиная осмотр головы и шеи, следует выполнить специальное исследование на предмет признаков инфекции ЦНС, а также провести общую оценку психического статуса. Следует выполнить осмотр ротоглотки для оценки наличия фарингита и местной болезненности. Слизистые оболочки пазух нужно оценить на наличие эритемы или некроза.
Важнейшее значение имеет полное физикальное обследование сердца, легких и области живота с тщательной оценкой вновь возникших сердечных шумов, аускультативной картины легких, перистальтических шумов, а также чувствительности в области живота. Следует осмотреть всю поверхность тела, включая пери-ректальную область. У пациентов с тяжелой нейтропенией возможно возникновение инфекции любой локализации на протяжении ЖКТ. Следует тщательно осматривать области выхода ЦБК и их каналы и брать пробы крови для посевов.
Поскольку классические признаки инфекции областей выхода катетеров и каналов катетеров у пациентов с нейтропенией могут отсутствовать или быть стертыми (с появлением признаков инфекции только после восстановления количества нейтрофилов), тщательный осмотр следует проводить ежедневно для оценки локальной инфекции, которая может привести к необходимости удалить катетер.
Лабораторные исследования следует выполнять, акцентируя внимание на методиках, дающих быстрые результаты, таких как окрашивание по Граму жидкостей организма, экссудатов или аспиратов. Посевы крови и других жидкостей организма следует брать оперативно, предпочтительно до начала эмпирической АБТ. Стандартные исследования крови должны включать ОАК с лейкоцитарной формулой, концентрацию сывороточного креатинина и показатели функции печени. РОГК должна входить в исходное обследование даже в случае отсутствия изменений при физикальном обследовании органов ГК, это же относится к ОАМ. В связи с тем, что стандартная рентгенография неинформативна для выявления небольших узелковых образований, особенно вызываемых мицелиальными грибами, для оценки персистирующей лихорадки, особенно при наличии респираторных симптомов, следует выполнить КТ.
У пациентов с нейтропенией нельзя упускать из виду неинфекционные причины лихорадки (например, лекарственная лихорадка), даже несмотря на то, что они часто не требуют срочного вмешательства. До настоящего времени нет надежных биомаркеров для ДД тяжелых инфекций и других причин лихорадки при нейтропении, хотя обоснованность применения липополисахаридсвязывающего белка, IL-6 и IL-8, прокальцитонина, растворимого TREM-1 (триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-1) и СРБ, не говоря уже о других, изучается.
Нередко встречаются эпизоды лихорадки при длительной госпитализации и нейтропении. Каждый эпизод подлежит всесторонней оценке. После зарегистрированной инфекции не следует предполагать, что следующий эпизод лихорадки будет обязательно вызван возвращением того же патогена.
г) Лечение. Первый вопрос, который следует решить при лечении лихорадки с нейтропенией, состоит в том, требуется ли пациенту госпитализация. Оценка риска является составной частью начальной оценки возможности лечения в амбулаторных условиях. Были разработаны две системы оценки риска, и одна шкала рисков Международной ассоциации специалистов в области симптоматической терапии ЗНО (MASCC) (табл. 5) была утверждена в качестве предиктора исхода, потенциально пригодного для использования в практике при выявлении пациентов, которым можно назначить пероральную АБТ с тщательным мониторингом на дому вместо лечения в стационаре.
Вместе с тем для принятия этого решения также следует учитывать остальные факторы, такие как основное заболевание, ускорившее развитие нейтропении, другие сопутствующие заболевания, быстрая госпитализация и клиническая оценка действий лечащего врача.
Руководство Американского общества клинической онкологии и Американского общества инфекционных заболеваний предоставляют нормативную базу для программных положений и критериев отбора для амбулаторного ведения пациентов с фебрильной нейтропенией (рис. 1).
Рисунок 1. Резюме рекомендаций по амбулаторному ведению взрослых пациентов с лихорадкой и нейтропенией на фоне лечения злокачественных новообразований. CISNE — Клинический индекс стабильной фебрильной нейтропении; MASCC — Международная ассоциация специалистов в области симптоматической терапии ЗНО
У пациентов с нейтропенией инфекции могут иметь быстропрогрессирующее течение. Очень высокие показатели летальности, связанной с бактериемией, особенно вызываемой грамотрицательными бактериями, служат толчком к более быстрому началу стандартной эмпирической АБТ. Исходный выбор АБ должен учитывать индивидуальные особенности пациента и ЛПУ, как показано в табл. 2 и на рис. 2. Для пациентов с низким риском, которые потенциально могут принимать АБ перорально, была показана эффективность комбинации фторхинолонов, такой как «ципрофлоксацин + амоксициллин/клавулановая кислота». Пациентам из группы высокого риска необходимы госпитализация и быстрое назначение схемы в/в-введения АБ широкого спектра действия.
Рисунок 2. Начальное лечение лихорадки (≥38,3 °C) и нейтропении (≤0,5x109 клеток в 1 мкл). Ограниченные данные для подтверждения рекомендации
КР International Surviving Sepsis Campaign советуют начинать АБТ как можно быстрее, предпочтительно в течение 1 ч после появления лихорадки на фоне нейтропении. Результаты некоторых исследований показывают, что задержка назначения АБ может привести к продлению срока госпитализации.
Ранние исследования продемонстрировали эффективность комбинации «антипсевдомонадный р-лактам + аминогликозид». При этом метаанализ показал, что монотерапия одним из новейших β-лактамных АБ широкого спектра действия связана с лучшими результатами по сравнению с комбинированной терапией. Затем ЛП широкого спектра действия, такие как цефалоспорины III и IV поколений (цефепим), антипсевдомонадные пенициллины и карбапенемы (например, меропенем), показали эффективность при их назначении в качестве монотерапии, тогда как стандартная терапия аминогликозидом в комбинации может быть более токсичной при отсутствии преимущества в результатах.
Остается открытым вопрос, начинать ли и когда начинать лечение ванкомицином у пациентов с высоким риском. Некоторые сторонники назначения утверждают, что грамположительные инфекции (например, MRSA) утяжеляют течение заболевания у пациентов с нейтропенией; однако в ряде метаанализов показано, что ванкомицин не снижает общую и связанную с инфекциями летальность, но может быть связан с увеличением количества побочных эффектов, включая нефротоксичность и сыпь. Вследствие этого большинство руководств не поддерживают стандартное назначение гликопептидов лихорадящим пациентам с нейтропенией.
Тем не менее эмпирическое назначение ванкомицина может быть показано в отдельных клинических случаях, таких как подтвержденная катетер-ассоциированная инфекция или подозрение на нее, грамположительная бактериемия до получения результатов окончательной идентификации и тестирования на чувствительность, колонизация MRSA, сепсис с нестабильной гемодинамикой до получения результатов посевов, а также инфекция мягких тканей. Назначение ванкомицина следует повторно оценить в течение от 2 до 3 дней после начала терапии по одному из этих условий; если не удается получить культуру патогена, в/в-введение ванкомицина нужно отменить.
Клинический ответ в течение первых нескольких дней лечения является важнейшей детерминантой проведения расширенной АБТ. Среднее время до нормализации ТТ короче у пациентов с низким риском по сравнению с пациентами с высоким риском (2 дня и 5-7 дней соответственно). Если пациент стабилен, а лихорадка сохраняется в течение периода длительной и тяжелой нейтропении, для решения вопроса о продолжении лечения или переходе на альтернативную схему требуется клиническая оценка. Даже при нормализации ТТ после 3-5 дней АБТ и отрицательных результатах посевов данные остаются неоднозначными. Некоторые источники рекомендуют продолжение в/в-введения АБ широкого спектра до восстановления абсолютного количества нейтрофилов, хотя у пациентов с ожидаемо длительным периодом нейтропении это может быть невыполнимым.
Другие считают, что для клинически стабильных пациентов с низким риском и нормальной ТТ обоснован переход на пероральную терапию (например, [фторхинолоны + β-лактам]). При восстановлении количества нейтрофилов >500 в 1 мкл и сохраняющейся лихорадке клиническая оценка должна быть направлена на определение необходимости продолжения АБТ во время поиска причины сохраняющегося фебрилитета.
Клиническое ухудшение должно привести к выводу о резистентности инфекций к эмпирической терапии.
Причины персистирующей лихорадки могут быть как инфекционными, так и неинфекционными. Неинфекционные причины включают реакции на ЛС и трансфузии, ТЭЛА, инфаркты селезенки и основное онкологическое заболевание. Стойкая лихорадка может указывать на инфицирование микроорганизмами, которые резистентны или не перекрываются действием эмпирически выбранных АБ, или на осумкованный очаг инфекции, такой как абсцесс, для лечения которого требуется дренирование. Кроме этого, следует учесть небактериальные патогены, такие как грибы (особенно Candida и Aspergillus), с оценкой и оперативным назначением противогрибковой терапии при продолжительности лихорадки >4-7 дней. Многие ЛП прошли оценку и показали свою эффективность в этом случае, включая производные азола, эхинокандины и полиены.
У лиц с персистирующим иммунодефицитом лихорадка сохраняется в течение недель без выявления причины. Для пациента с длительной лихорадкой без идентификации патогена продолжительность лечения должна быть основана на клинических данных и наиболее точной оценке течения заболевания. Как уже указывалось, лечение может быть отменено у стабильных пациентов без повышения ТТ с абсолютным количеством нейтрофилов >500 в 1 мкл. В случае отмены лечения АБ широкого спектра пациент нуждается в тщательном контроле.
Для пациентов с сохраняющейся нейтропенией на уровне <500 в 1 мкл, особенно при тяжелой нейтропении <100 в 1 мкл, оправдано продолжение эмпирической АБТ и противогрибковой терапии с повторной оценкой всех диагностических показателей.
Предложенные алгоритмы проведения эмпирической АБТ у лихорадящих пациентов с нейтропенией в течение 2-4 дней эмпирической АБТ и после 5 дней сохраняющейся лихорадки представлены на рис. 3 и 4 соответственно.
Рисунок 3. Повторная оценка через 2-4 дня эмпирической антибактериальной терапии. АКН — абсолютное количество нейтрофилов
Рисунок 4. Пациенты группы высокого риска с лихорадкой после 4 дней эмпирической антибактериальной терапии. АКН — абсолютное количество нейтрофилов
Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для предупреждения фебрильной нейтропении обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Для лечения установленной лихорадки у пациентов с нейтропенией и применения миелоидных факторов роста у пациентов со ЗНО Американским обществом клинической онкологии и Американским обществом инфекционных заболеваний были опубликованы практические руководства, основанные на доказательных данных.
Руководства в целом согласованы и поддерживают применение колониестимулирующих факторов при сходных обстоятельствах, что указывает на высокий риск связанных с инфекцией осложнений и неблагоприятных клинических исходов, таких как у пациентов с ожидаемым длительным течением тяжелой нейтропении, пожилого возраста, с неконтролируемым основным заболеванием, нестабильной гемодинамикой, пневмонией и инвазивной грибковой инфекцией. В табл. 8 объединены наиболее распространенные инфекционные и неинфекционные синдромы с вовлечением кожных покровов, легких, ЖКТ и НС у ИКП, что обсуждено в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
