а) Кожные синдромы. Кожные покровы могут иметь ключевое значение для диагностики бактериемии, а аспирация и посев биоматериала из подозрительных поражений могут быть столь же ценными, как и посев крови. Восходящий стрептококковый или стафилококковый целлюлит может развиться как у ИКП, так и у иммунокомпетентных пациентов.
Метастатические абсцессы являются хорошо распознаваемым осложнением синдрома бактериемии, обусловленной S. aureus. Некротизирующий васкулит традиционно ассоциируется с инфекцией Р. aeruginosa; его кожное проявление, гангренозная эктима, представляет собой эритематозный уплотненный очаг, или «бычий глаз», с областью центрального некроза, которая может иметь вид зерен (см. рис. 1).
Рисунок 1. Гангренозная эктима. У лихорадящей женщины 28 лет с нейтропенией во время проведения курса химиотерапии по поводу острого лейкоза на бедрах появились несколько мягких эритематозных папул. А. Показаны центральная корка и окружающая ее эритема. В. Папулы некротизировались в течение 1-2 дней с образованием черного, хорошо ограниченного струпа. При посевах крови из области некротизированного струпа выявлен рост Pseudomonas aeruginosa
Однако подобные кожные повреждения могут быть связаны с другими продуцирующими эндотоксины грамотрицательными бактериями.
Кожные микобактериальные инфекции могут возникнуть у пациентов с хронической Т-клеточной недостаточностью и нарушением клеточно-опосредованного иммунитета после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации паренхиматозных органов, а также как следствие лечения антагонистами ФНО.
Для нетуберкулезных микобактерий типично формирование болезненных эритематозных узелковых поражений с возможным изъязвлением. Они могут возникать или в результате прямого внедрения (например, после травмы или косметической хирургии), или, обычно у ИКП, вследствие диссеминации заболевания и гематогенного обсеменения.
Важные виды включают быстрорастущие нетуберкулезные микобактерии (то есть Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus и Mycobacterium fortuitum), Mycobacterium haemophilum, часто с сопутствующим заболеванием легких, а также Mycobacterium marinum после воздействия пресной или морской воды (рис. 2). М. tuberculosis редко вызывают заболевания кожи, но их следует учитывать в отношении эпидемиологической настороженности; она может возникнуть при наличии инфицированного ЛУ (например, при скрофулодерме) или при диссеминированной инфекции (например, при волчанке обыкновенной).
Рисунок 2. Mycobacterium marinum. У мужчины 20 лет с болезнью Крона, получавшего инфликсимаб, манифестировали прогрессивно ухудшающиеся незаживающие язвы на ногах, появившиеся после травмы и воздействия соленой воды 2 года назад. При посеве из язвы обнаружен рост Mycobacterium marinum. А. На момент диагностики две некротические язвы с корками по центру, окруженные эритемой. В. Через 1 мес от начала лечения на дне язвы появились грануляции, выраженность отека и эритемы уменьшилась. C. Через 10 мес лечения язвы покрылись остаточными рубцами с гиперпигментацией
Виды Nocardia являются другой важной причиной кожных и подкожных инфекций как у ИКП, так и у иммунокомпетентных пациентов. Nocardia являются повсеместно распространенными сапрофитами, обнаруживаются в земле и способны вызывать локальные инфекции в результате прямого внедрения; в то же время кожный нокардиоз может служить первым признаком системного заболевания у ИКП.
Выявление инфекции Nocardia на кожных покровах и в мягких тканях у пациентов с угнетением иммунитета, особенно при отсутствии проникающих травм, состоит в быстрой оценке распространения инфекции, включая лучевую диагностику легких и ГМ. Кожный нокардиоз может иметь различные проявления, включая подкожные узелки, язвы, абсцессы, пиодермию и целлюлит.
У лиц с нейтропенией диссеминированные грибковые инфекции можно исходно распознать по характерным кожным поражениям. Диссеминированный кандидоз у таких пациентов может быть представлен диффузными макулопапулезными, эритематозными, иногда болезненными образованиями. Внешний вид кожных поражений обычно изменяется с приживлением донорских нейтрофилов (рис. 3).
Рисунок 3. Диссеминированный кандидоз. У лихорадящей женщины 60 лет с нейтропенией, развившейся во время проведения курса химиотерапии по поводу острого лейкоза, появились несколько болезненных папулезных образований на кожных покровах конечностей, туловища и спины. А. Посевы крови показали положительный результат в отношении Candida tropicalis. В. После разрешения нейтропении пустулезные элементы стали более выраженными
Диссеминированные инфекции, вызванные мицелиальными грибами, такими как Aspergillus, вызывают аналогичные поражения, но обычно их количество меньше, а центральный некроз встречается чаще.
Другие мицелиальные грибы, инфицирование которыми характеризуется высокой фунгальной нагрузкой, такие как Fusarium, обычно вызывают больше кожных поражений на разных стадиях развития, от папул до обширных эритематозных поражений с центральным некрозом. Многие мицелиальные грибы, такие как Aspergillus и Zygomycetes, также способны вызвать первичные кожные поражения, преимущественно с нарушением целостности кожи.
Инфекции Cryptococcus neoformans могут вовлекать кожные покровы с различными проявлениями, от моллюскоподобных нарушений до первичного кожного целлюлита, особенно распространенного у реципиентов после трансплантации паренхиматозных органов. Кожные поражения являются дополнением к диагностике с помощью аспирации содержимого, биопсии и посева.
Кореподобные высыпания, или макулопапулезная экзантема, часто встречаются у пациентов с нейтропенией и у реципиентов трансплантатов. Они могут быть вызваны лекарственными реакциями, РТПХ и рядом вирусных инфекций. Появлением сыпи могут сопровождаться первичное инфицирование и реактивация вирусов, таких как ЦМВ и ВЭБ. Инфицирование ВГЧ-6, который сначала вызывает roseola infantum в детском возрасте, приводит к латентному течению и может обусловливать заболевание у ИКП в результате реактивации или первичного инфицирования.
Заболевание может сопровождаться лихорадкой сыпью, миелодепрессией и вовлекать другие системы органов (например, ЦНС). У ИКП аденовирусная инфекция может быть как первично приобретенной, обычно через ДП, так и возникшей в результате реактивации; вирус вызывает лихорадку, высыпания и заболевания, которые могут вовлекать различные системы органов (легкие, ЖКТ, почки, печень, ЦНС). У реципиентов гемопоэтических стволовых клеток совокупность лихорадки, высыпаний, диареи и гепатита может быть ошибочно принята за тяжелую РТПХ.
Инфекция, вызванная парвовирусом В19, может быть тяжелой у ИКП и сопровождаться лихорадкой, высыпаниями и проявлениями гемофагоцитоза, хотя существуют и другие инфекции, вызывающие гемофагоцитарный синдром. Характерная везикулярная сыпь в результате реактивации вируса ветряной оспы встречается достаточно часто у реципиентов с хроническим дефицитом Т-клеток после трансплантации стволовых клеток и паренхиматозных органов, особенно при отсутствии противовирусной профилактики.
Диссеминированная форма заболевания у пациентов с угнетением иммунитета связана с высокой летальностью, несмотря на оперативное начало противовирусной терапии.
Профилактическое назначение противовирусных ЛП реципиентам гемопоэтических стволовых клеток и паренхиматозных органов с высоким риском может уменьшить раннюю заболеваемость и позднюю летальность, связанные с ВПГ, вирусом ветряной оспы и ЦМВ, хотя при расчете соотношения преимущества и рисков не следует забывать об их токсичности.
Имеется множество причин появления высыпаний и поражения кожных покровов у ИКП, в частности ЛС-индуцированных синдромов гиперчувствительности, как средней тяжести, так и тяжелых, иногда развивающихся до жизнеугрожающего синдрома токсического эпидермального некролиза.
Синдром Свита, или острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, характеризуется поражением кожи с нейтрофильной инфильтрацией дермы. Он может развиться в ходе восстановления количества нейтрофилов, лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, может быть связан с приемом ряда ЛП или развиться как проявление паранеопластических процессов, особенно при злокачественных заболеваниях крови (чаще всего при остром миелобластном лейкозе). Биопсия с соответствующей окраской мазков и посевы крайне важны для ДД этих поражений с инфекционными причинами, гангренозной эктимой и другими диссеминированными инфекциями, например, вызываемыми микобактериями, Nocardia и грибами.
б) Респираторные синдромы. Пневмонию следует заподозрить у пациентов с такими респираторными симптомами, как кашель, одышка, боли в ГК и гипоксия, даже при отсутствии изначальных рентгенологических изменений. Хотя всегда следует учитывать оппортунистические инфекции, пневмония у ИКП чаще всего обусловлена внебольничными патогенами, такими как пневмококки и Hib, вызывающими долевую или диффузную пневмонию. У пациентов, находящихся на ИВЛ, повышен риск вторичной пневмонии, вызванной грам-отрицательными палочками или стафилококками.
Частота грибковых оппортунистических возбудителей среди причин легочной инфекции возрастает у пациентов с иммунодефицитом и нейтропенией, а также у реципиентов трансплантатов. Эпидемические микозы, такие как бластомикоз, кокцидиоидомикоз и гистоплазмоз у ИКП, могут проявляться через короткое время после контакта с патогеном как острая пневмония, что придает особое значение факту наличия в анамнезе путешествий. Несмотря на то что виды Candida часто образуют колонии на сосудистых или мочевых катетерах, кандидозная пневмония при отсутствии системного кандидоза встречается нечасто.
Хотя пневмоцистная пневмония классически ассоциируется с «интерстициальным паттерном» легочной инфильтрации, пневмония, вызванная Pneumocystis, может проявляться очагами консолидации и легочными узелками, представляя собой гранулематозное воспаление при патологоанатомическом исследовании. Мицелиальные грибы, включая Aspergillus, Zygomycetes, Fusarium и Scedosporium, представляют сложную задачу для терапии. Из первичного очага инфекция Aspergillus может распространиться через легочную сосудистую сеть, где могут происходить локальные кровоизлияния, вызывая симптом «гало» на КТ-снимках, а также инфаркты и некрозы.
Это может привести к образованию полостей. Инвазивный легочный аспергиллез обычно вызывается Aspergillus fumigatus и очень сложен для идентификации, особенно при использовании традиционных методов выявления грибковых инфекций. Многообещающим методом молекулярной диагностики может стать флуоресцентная гибридизация in situ. Эти микроорганизмы также могут быть причиной заболеваний ДП, проявляясь типичными признаками трахеобронхита с наличием или отсутствием соответствующих признаков при КТ. Особенно хорошо эта инфекция описана у реципиентов трансплантатов с возможным вовлечением бронхиальных анастомозов.
Существует высокий риск тяжелой легочной инфекции, вызванной реактивацией М. tuberculosis, у пациентов, получающих лечение биологическими модификаторами иммунного ответа, особенно антагонистами ФНО, на фоне аутоиммунных или других воспалительных заболеваний, таких как РА, псориаз и ВЗК. У этих же пациентов также повышен риск инвазивных грибковых инфекций, включая повторную активацию эндемичных инфекций, таких как гистоплазмоз, что требует усиленного контроля и особой настороженности в отношении этого заболевания.
Особенно часто возникает проблема пневмонита, вызванного реактивацией представителей семейства герпесвирусов, преимущественно ЦМВ, который возникает чаще всего при хронической Т-клеточной депрессии, связанной с трансплантацией. Респираторные вирусы, инфицирующие лиц с иммунодефицитом с такой же частотой, как и в общей популяции, чаще вызывают заболевания НДП и пневмониты у пациентов с угнетением клеточного иммунитета. Пациенты с нарушениями клеточного иммунитета обычно демонстрируют более высокую вирусную нагрузку и продолжительное выделение вируса, что вызывает опасения по поводу возникновения устойчивости и утраты контроля над инфекцией.
Неинфекционные причины легочных инфильтратов включают ранние осложнения XT (например, диффузное альвеолярное повреждение и кровотечение), а также поздние осложнения РТПХ и отторжение органа (бронхиолит, синдромы облитерации). Некоторые ЛП, такие как сиролимус, часто назначаемые этим группам пациентов, могут оказывать прямое токсическое действие на легкие.
в) Синдромы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Диарея у ИКП может иметь широкий ряд инфекционных и неинфекционных причин, включая традиционные кишечные патогены, такие как Salmonella, Shigella и Campylobacter. Пациенты в стационарах или с недавней госпитализацией в анамнезе, получающие курсы АБТ, часто инфицированы Clostridium difficile. У ИКП течение колита, вызванного С. difficile, может быть тяжелым и длительным. В последнее время норовирус проявил себя как значимая причина хронического гастроэнтерита у пациентов с иммунодефицитом, чей диагноз был, как правило, неясен и ошибочно отнесен к неинфекционным синдромам (например, РТПХ) с преимущественно плохим прогнозом. У ИКП с диареей связаны несколько обитающих в кишечнике простейших.
Три вида кислотоустойчивых к окрашиванию простейших, Cryptosporidium, Cystoisospora belli и Cyclospora cayetanensis, связаны с предрасполагающими к инвазиям нарушениями клеточного иммунитета. Giardia lamblia классически связана с гипогаммаглобулинемией. Микроспоридии относятся к семейству эукариотических облигатных внутриклеточных паразитов, которые ранее считались простейшими, но недавно были таксономически перемещены к грибам. Помимо способности вызывать диарею у пациентов с угнетением иммунитета, они различаются по способности вызывать внекишечное заболевание практически любого другого органа.
Поскольку острая и хроническая диарея у ИКП может быть вызвана широким рядом бактериальных, вирусных и протозойных патогенов с перекрывающейся симптоматикой, мультиплексные молекулярные панели для быстрой идентификации от одного до двух десятков потенциальных желудочно-кишечных патогенов за последние годы стали важным диагностическим инструментом. Однако интерпретацию результатов следует проводить осторожно, поскольку положительный результат может отражать как активную инфекцию, так и бессимптомную колонизацию.
Тонкий кишечник является основным местом размещения ингибиторов кальциневрина (циклоспорина, такролимуса), их абсорбции и метаболизма; повышенные концентрации ингибиторов кальциневрина до токсических уровней могут сопровождаться признаками энтерита как следствие нарушения лекарственного метаболизма, схожими, например, с энтеритом, вызванным ротавирусом или Cryptosporidium.
ЦМВ является основной причиной заболеваний ЖКТ у реципиентов после трансплантации, все более распознаваемым у пациентов с нарушениями клеточно-опосредованного иммунитета, не связанными с трансплантацией или СПИДом. Он может поражать весь пищеварительный тракт от пищевода до анального отверстия и проявляется, как правило, разнообразными симптомами и жалобами, включая лихорадку, недомогание и признаки угнетения функций костного мозга (например, мононуклеозоподобный синдром). Симптомы инфицирования ЦМВ включают гастрит, энтерит, тошноту, абдоминальный дискомфорт и диарею.
ЦМВ-инфекция также вызывает умеренное повышение печеночных ферментов и крайне редко скоротечный гепатит или панкреатит, обычно в контексте первичной инфекции после трансплантации печени или почек. Для установления диагноза ЦМВ при заболеваниях ЖКТ большинство лабораторий используют молекулярные исследования (МАНК или исследование антигенемии рр65). Однако чувствительность этих тестов иногда бывает очень низкой, так как вирус фиксирован в тканях. В таких случаях для установления диагноза требуется эндоскопия.
Действительно, поскольку колит и диарея у ИКП могут иметь множество причин, включая различные инфекции, связанные с ВЭБ посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, РТПХ, лекарственную токсичность, неуточненный диагноз или неэффективность выбранной терапии, они требуют дальнейшей оценки с помощью ФКС.
У пациентов, получавших длительные курсы XT, облучения или АБТ, часто развивается избыточный рост Candida на слизистых оболочках полости рта и пищевода. ВПГ и ЦМВ могут вызывать симптомы, идентичные таковым при эзофагите, вызванном Candida. У пациентов с тяжелой нейтропенией анаэробные стрептококки и грамотрицательные патогены, такие как Р. aeruginosa, могут вызывать тяжелые мукозиты и фарингиты. У пациентов с онкологической патологией эти микроорганизмы лидируют по токсическим эффектам XT, способствуя отслойке слизистых оболочек, тем самым повышая вероятность присоединения инфекции.
У пациентов с нейтропенией также возможно развитие энтероколита смешанного аэробного и анаэробного происхождения. Нейтропенический энтероколит, также известный как тифлит, или илеоцекальный синдром, развивается в результате XT-повреждения слизистой оболочки кишечника в условиях нейтропении. Клинические проявления обычно включают лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и диарею. Поскольку нейтропенический колит способен быстро прогрессировать с развитием кишечной перфорации, сепсиса и СПОН, требуются быстрая диагностика и активное медикаментозное или хирургическое лечение.
г) Неврологические синдромы. У ИКП абсцесс ГМ и менингит могут вызываться грамположительными или грамотрицательными бактериями, а также анаэробами. Наиболее частой причиной менингита у таких пациентов является Listeria monocytogenes. Инкапсулированные бактерии, такие как пневмококки и стафилококки, могут вызывать очаговые заболевания ЦНС и менингит. У пациентов с нарушениями клеточно-опосредованного иммунитета С. neoformans является наиболее вероятной причиной инфекции ЦНС, обычно представленной криптококковым менингитом или менингоэнцефалитом, а иногда парехиматозными новообразованиями ГМ.
Виды Aspergillus могут воздействовать на ЦНС в результате прямого проникновения в синусы или гематогенного распространения. У пациентов с нарушениями клеточного иммунитета инфекции ЦНС могут быть обусловлены Toxoplasma gondii, М. tuberculosis, Н. capsulatum или Nocardia, которые проявляются тяжелой инфекцией, вызванной латентными микроорганизмами, в результате их реактивации. Также для пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета следует учитывать возможность сифилитического поражения ЦНС.
Среди множества этиологических вариантов возникновения менингоэнцефалита у пациентов с нарушениями иммунитета — энтеровирусы, вирус кори, нейротропные вирусы (ВПГ-1, ЦМВ, вирус опоясывающего герпеса) и ВГЧ-6. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызванная полиомавирусом Джона Каннингема, может возникнуть как у пациентов с хронической CD4-лимфоцитопенией, у реципиентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов, так и у пациентов на фоне лечения натализумабом, ритуксимабом и, возможно, другими иммуномодулирующими моноклональными АТл. Для реципиентов трансплантатов также повышен риск менингоэнцефалита, обусловленного вирусом Западного Нила.
У пациентов с ранними симптомами поражения ЦНС, развившимися вскоре после трансплантации, можно предположить тяжелые инфекции, полученные от донора, включая вирусы Западного Нила, бешенства, ВИЧ, вирус лимфоцитарного хориоменингита и другие вирусы, передающиеся от доноров.
В дополнение к оппортунистической инфекции у ИКП следует учитывать неинфекционные причины неврологической симптоматики, включающие лекарственную токсичность, иммунологические нарушения, паранеопластический синдром и синдром Гийена-Барре. PRES должен служить объектом ДД неврологических осложнений у реципиентов после трансплантации, при аутоиммунных заболеваниях, у онкологических пациентов, получавших высокодозную XT, особенно когда клиническая картина включает внезапное появление «громоподобной» головной боли, судорог, помутнения сознания и нарушения зрения. PRES может быть подтвержден данными КТ или МРТ, свидетельствующими о преобладающем отеке заднего отдела ГМ, и при ангиографических признаках обратимой вазоконстрикции.
PRES может быть индуцирован нарушениями эндотелия, спазмом сосудов или отеком, вызываемым некоторыми ЛС, такими как ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин, такролимус).
