Остеопороз — заболевание скелета, которое характеризуется ↓ прочности костей, приводящей к ↑ риска перелома. Клинические исходы этого заболевания включают переломы, боли в костях, потерю в росте и скелетные деформации. Это определение было разработано Национальными институтами здравоохранения (ЗО) в 2000 г., чтобы помочь врачам-клиницистам улучшить диагностику и лечение этого заболевания.
Концепция костной прочности является центральной в понимании патологического процесса, потому что у некоторых пациентов, перенесших остеопоротический или патологический перелом, показатели минеральной плотности костей могут не удовлетворять критериям остеопороза. ВОЗ определяет остеопороз как состояние, при котором значения минеральной плотности костей на 2 или более SD ниже среднего показателя пика костной массы (обычно для возраста 20-30 лет в зависимости от исследуемой области скелета).
Но хорошо известно, что большинство патологических переломов, определяемых как переломы, произошедшие при падении с высоты собственного роста, случаются у лиц с низкой (остеопения) или даже нормальной минеральной плотностью костей. (Остеопения, или низкая плотность костной ткани, определяется как состояние с минеральной плотностью костей ниже, чем у молодого среднестатистического человека, на величину от -1,0 до -2,5 SD.) Эти наблюдения не противоречат отсутствию определенного порога минеральной плотности костей, специфичного для перелома.
Если принимать их во внимание, очевидно, что имеются и другие факторы, значительно влияющие на риск переломов. Разумеется, падения и травматические повреждения являются достоверными, независимыми факторами риска переломов. Но если исключить падения и травмы, проведенные к текущему моменту исследования также выявили качественные факторы, обуславливающие прочность костей, включая микроархитектуру скелета, метаболизм костной ткани, накопление повреждений (например, микротрещины), а также характер или степень минерализации.
В настоящее время с целью улучшения нашего понимания того, как эти качественные изменения костей ↓ прочность скелета, разрабатываются новые технологии, включая периферическую количественную КТ высокого разрешения и МРТ высокого разрешения (рис. 1). Несмотря на свой интерес, эти новые методы не имеют широкого распространения. Еще более важно то, что до сих пор они не повысили точность оценки вероятности переломов по сравнению с известными факторами риска и определением минеральной плотности костей.
Рисунок 1. Периферическая компьютерная томография высокого разрешения (XtremeCT) дистального отдела голени у пациента с нормальной минеральной плотностью кости (А) и тяжелым остеопорозом (В). У пациента с остеопорозом нетрудно заметить повреждение трабекулярной архитектуры, которое сопровождается сокращением числа и истончением трабекул, увеличением промежутка между ними, генерализованным истончением кортикального слоя и увеличением пористости кортикального слоя
В действительности доступность и широкое распространение интернет-инструментов, таких как FRAX, включающий независимые факторы риска переломов с учетом или без учета минеральной плотности шейки бедра, позволяют использовать их для выявления пациентов из группы высокого риска, у которых в процессе лечения с наибольшей вероятностью можно достичь успеха в предупреждении патологических переломов.
а) Эпидемиология. У 50% белых женщин в течение жизни развивается связанный с остеопорозом перелом, что превышает общий риск развития рака МЖ, ИМ и инсульта. Кроме того, перелом также будет у каждого пятого мужчины. Ежегодно в США случается >2 млн переломов, общие прямые расходы на которые оцениваются в 17 млрд долларов. Почти 3/4 из них происходят у женщин, причем большая часть — у белых. Тем не менее отсутствуют какие-либо этнические исключения в развитии патологии. Наиболее распространенная локализация остеопоротического перелома — позвоночник, на который приходится >750 000 переломов в год.
На переломы проксимального отдела бедренной кости приходится 14% случаев переломов, при этом доля расходов на них несоразмерно превышает таковую при других остеопоротических переломах и составляет почти три четверти расходов. Дополнительные места перелома включают дистальное предплечье, проксимальный отдел плечевой кости и таз, причем последние в 2 раза чаще встречаются у лиц пожилого возраста. Риск перелома заметно ↑ с возрастом, хотя характер риска перелома все-таки зависит от локализации. До середины седьмого десятка лет жизни ↑, а затем выравнивается риск переломов лучевой кости в «типичном месте», тогда как риск переломов бедра у женщин ↑ в геометрической прогрессии после 65 лет.
Риск переломов позвоночника ↑ раньше, чем риск перелома бедра, хотя многие переломы осевого скелета клинически не выражены и устанавливаются только путем рентгенологического обследования. Несмотря на отсутствие симптоматики, такие переломы представляют значительный независимый риск для будущих переломов, особенно если они случились недавно. Мужчины также имеют не зависящий от возраста риск переломов, хотя рост заболеваемости обычно отстает по сравнению с женщинами на 5-10 лет (рис. 2). Причина гендерной разницы в частоте переломов, вероятно, связана с анатомическими различиями. В частности, несмотря на то что у мужчин и женщин одинаковая объемная плотность костной ткани в одних и тех же местах скелета, размер кости у мужчин больше, чем у женщин, что обеспечивает самостоятельную механическую защиту от перелома.
Рисунок 2. Зависящая от возраста и пола частота возникновения рентгенографических переломов позвонков, бедер и дистальных отделов предплечья
Тем не менее независимый вклад возраста в риск переломов неизбежно прогнозирует более высокую частоту развития остеопороза и связанных с ним расходов у мужчин старшего возраста так же, как и у женщин. Причем только в США к 2025 г. количество переломов возрастет до 3 млн, что приведет к росту годовых расходов до 25,3 млрд долларов США. Несмотря на эти угрожающие прогнозы, последние данные свидетельствуют о том, что всего у <1/3 женщин с низкотравматическим переломом бедра измеряется минеральная плотность костей или инициируется фармакологическая терапия, что подчеркивает необходимость значительного улучшения оказания МП в лечении остеопороза.
Существуют также значительные этнические и географические различия в частоте остеопоротических переломов. Афроамериканцы в течение всей жизни имеют более низкий риск развития остеопоротического перелома, примерно вдвое меньше, чем у белых. Различия в размере кости, микроархитектонике костей (более толстые трабекулы у афроамериканцев), составе тканей организма, усвоении кальция в молодости и ожидаемой продолжительности жизни являются возможными причинами этих данных.
Риск переломов американцев азиатского происхождения и латиноамериканцев составляет среднее значение между риском белых и афроамериканцев, несмотря на тот факт, что первые имеют минеральную плотность костей, значение которой обычно близко к значению белых. Действительно, риск перелома бедра у американских и азиатских мужчин на самом деле равен или ниже риска афроамериканцев в США. Данные США также соответствуют мировому опыту, поскольку частота переломов бедра в Китае ниже, чем в США, несмотря на одинаковую минеральную плотность костей бедра. В качестве возможных объяснений были предложены различия в геометрии бедра, физической активности и рационе.
Несмотря на это, в действительности частота переломов бедра на Дальнем Востоке ↑, а в США ↓ по непонятным причинам. Изменение привычек питания и ФН может быть причиной этого роста, хотя последние данные до сих пор остаются необъясненными. Но на основании самых последних данных имеются доказательства того, что наблюдаемое ↓ частоты переломов бедра в США достигло плато, возможно, отчасти из-за сопутствующего ↓ минеральной плотности шейки бедра.
б) Патофизиология:
1. Нормальная биология кости. Минеральная плотность костей у взрослых определяется величиной образования костной ткани в подростковом и юношеском возрасте и скоростью потери костной массы, происходящей с возрастом. Эти процессы обычно называют моделированием кости и ремоделированием соответственно. Врожденные факторы, включая пол и этническую принадлежность, составляют 60-80% вариабельности в развитии скелета в таких параметрах, как пиковая масса, размер и геометрия кости, хотя питание, образ жизни и другие факторы также оказывают существенное влияние. Большинство людей достигают пиковой костной массы к началу или к концу второго десятка жизни.
Различие в сроках зависит от локализации костей скелета (в возрасте от 18 до 20 лет — для проксимального отдела бедра, от 25 до 30 лет — для позвоночника). Моделирование скелета происходит в течение этого периода и представляет собой истинное ↑ массы кости и размера кости за счет эндохондрального окостенения осевого скелета и утолщения надкостницы добавочного скелета.
Для лучшего понимания патофизиологии остеопороза необходимо сначала сформировать достаточное представление о концепции ремоделирования кости. Ремоделирование скелета представляет собой четко скоординированный процесс резорбции и последующего образования кости. Это необходимая физиологическая функция, результат которой — восстановление поврежденной кости и перераспределение скелета с целью адаптации к изменениям механического напряжения, а также обеспечения системного обмена кальция для жизненно важных клеточных процессов. Последние данные свидетельствуют о том, что остеоцит, на долю которого приходится 90-95% всех костных клеток, является важнейшей клеткой, регулирующей как резорбцию, так и костеобразование.
Остеоциты возникают из остеобластов, которые встроены в костный матрикс. В течение фазы созревания этот «остеоид-остеоцит» активно секретирует и кальцифицирует материал костного матрикса. Кроме того, зрелые остеоциты в кости содержат дендритные отростки, которые могут непосредственно регулировать рекрутинг остеобластов и костеобразование. Недавние исследования также показывают, что зрелые остеоциты могут образовывать новые кости в пределах их лакун. Кроме того, остеоциты синтезируют белки, регулирующие минерализацию, включая положительные (PHEX, DMP-1) и отрицательные (фактор роста фибробластов 23) факторы.
Остеоциты также регулируют резорбцию кости как непосредственно путем апоптоза вблизи скелетных микротрещин или стрессового перелома, требующего восстановления, так и косвенно, посредством стимулирования развития предостеобластных или мезенхимальных стромальных клеток. (Мезенхимальные стромальные клетки могут также развиваться в адипоциты, хондроциты и мышечные клетки в зависимости от стимулов развития.)
Эти явления приводят к продукции, экспрессии и высвобождению цитокинов, важных для рекрутинга и развития остеокластов, включая IL-1, IL-6, остеопротегерин и лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL). RANK, родственный для RANKL рецептор, экспрессируется на поверхности развивающегося и зрелого остеокласта, который сам является производным клеток моноцитарно-макрофагальной линии. RANKL является важной детерминантой рекрутинга, развития и выживания остеокластов, так что прерывание сигнального пути RANKL приводит к нарушениям в виде хрупкости костей с высокой минеральной плотностью (например, остеопетрозу).
Преостеобласты вырабатывают также OPG, рецептор-ловушку для RANK, который связывается с RANKL, препятствуя связыванию RANKL с RANK, и, таким образом, служит эндогенным супрессором функции остеокластов. По сути, RANKL/OPG представляют собой парадигму «инь и ян», в которой происходят неразрывная регуляция и контроль биологии остеокластов и резорбции кости (рис. 3).
Рисунок 3. RANKL, экспрессируемый клетками линии остеобластов, связывается с RANK на поверхности преостеокластов и зрелых остеокластов, что приводит к усилению костной резорбции за счет ↑ дифференцировки, активности и продолжительности жизни остеокластов. Остеопротегерин (OPG) — рецептор-ловушка, также вырабатываемый остеобластами, который связывается с RANKL, предотвращая связывание RANKL с RANK и тем самым ингибируя остеокластическую резорбцию кости. Именно баланс RANKL и OPG определяет предельную скорость резорбции кости
2. Факторы, влияющие на пиковую костную массу и ремоделирование. Как уже упоминалось, пиковая костная масса достигается к третьему десятилетию. Пролонгированные исследования у детей и подростков показывают, что в этом процессе важны ФН, гормональные, пищевые и генетические факторы. Влияние наследственности — наиболее важная детерминанта, и на сегодняшний день оно меньше всего изучено. Гормон роста и половые гормоны играют решающую роль в росте добавочного (длинные кости) и осевого (позвонки) скелета, причем первый созревает раньше, чем второй (конец полового созревания и юношеский период соответственно). У мужчин кости больше вследствие большего ↑ надкостницы (наружной поверхности кости), чем у женщин. Современные данные подтверждают положительное влияние упражнений и ФН на размер костей и минеральную плотность кости, хотя их потенциальная эффективность в плане предотвращения переломов в более позднем возрасте не доказана.
Неполноценное питание и сопутствующие заболевания могут также влиять на наращивание костной ткани в первую очередь из-за задержки наступления прогрессирования полового созревания, хотя исследования подтверждают потенциал «догоняющего» роста, который зависит от тяжести расстройства и срока его разрешения.
Несмотря на важность всех этих условий, оказывается, 60-80% отклонения пиковой минеральной плотности костей от нормы составляют генетические факторы. Исследования с полногеномным ассоциативным сканированием выявили 62 различных локуса, которые существенно ассоциированы с величиной минеральной плотности костей. Кроме того, стало очевидно, что генетическая обусловленность минеральной плотности костей зависит от участка скелета (рис. 4). С помощью полногеномного поиска ассоциаций были обнаружены три облигатных пути метаболизма костной ткани, а именно Wnt, RANK-RANKL-OPG и эндохондральное окостенение. Описание пути RANK приведено выше. Сигнальный путь Wnt — облигатный для костеобразования ввиду своей роли в пролиферации и дифференцировке остеобластов.
Рисунок 4. Наиболее важные гены, связанные с отклонением минеральной плотности кости от нормы. Это ключевые гены, идентифицированные на сегодняшний день в различных полногеномных ассоциативных сканированиях, связанные с минеральной плотностью кости различных участков скелета: поясничного отдела позвоночника, бедра, запястья или лучевой кости, пяточной кости и шейки бедра
Эндохондральное окостенение — процесс, который включает в себя формирование хрящевой пластинки роста и последующее окостенение хрящевого скелета. Оно зависит от факторов транскрипции (SOX6, RUNX2) и белков (паратгормонподобный пептид, костный сиалопротеин 2 и остеопонтин), которые необходимы для развития эпифизарной пластинки, минерализации костного матрикса и дифференцировки остеобластов. Все три пути в настоящее время — мишени существующих и разрабатывающихся методов лечения остеопороза.
У взрослых людей ремоделирование кости — физиологический процесс, посредством которого происходят восстановление скелета и адаптация к изменениям, возникающим при биомеханическом стрессе. Цикл ремоделирования кости происходит в базисной многоклеточной единице, которая сама состоит из резорбирующих костную ткань остеокластов, костеобразующих остеобластов, выстилающих клеток и встроенных остеоцитов и представляет собой аппарат, который поддерживает ремоделирование (рис. 5).
Рисунок 5. Базисная многоклеточная единица движется в костной ткани. Вначале от 10 до 20 остеокластов резорбируют старую или поврежденную ткань; затем они рекрутируют от 1000 до 2000 остеобластов, которые вырабатывают новый костный матрикс. Базисная многоклеточная единица движется со скоростью от 20 до 40 мкм/сут и существует до 6 мес.
После 30-летнего возраста этот процесс достаточно сбалансирован, что приводит к потере костной массы всего от 0,3 до 0,5% в год с третьего по пятое десятилетие жизни. По мере старения людей дисбаланс в ремоделировании костей вследствие сокращения роста, либо увеличения резорбции, либо комбинации того и другого приводит к более высоким показателям потери костной массы. Этому дисбалансу могут способствовать биологические изменения, такие как менопауза и старение, системные заболевания, персональные вредные привычки и прием ЛП (особенно ГКС). Кроме того, существуют доказательства того, что генетические факторы влияют на частоту потери костной массы и переломов, несмотря на то что существующей информации недостаточно для адекватного генетического профилирования.
3. Механизмы потери костной массы:
3.1 «Естественная» и связанная со старением потеря костной массы. Скорость потери костной массы в последние десятилетия ↑ вследствие ряда факторов. Возможно, наиболее важным для женщин является то, что показатели потери костной массы значительно ↑ в перименопаузальный и в ранний постменопаузальный период, составляя 1-5% в год. К сожалению, в настоящее время отсутствуют биологические маркеры, которые помогли бы определить, каких женщин априори можно отнести к «быстро теряющим». У тучных женщин потеря костной массы происходит медленнее, вероятно, из-за более высокого уровня эстрогена, продуцируемого посредством ароматизации в жировой ткани. ↓ циркулирующего эстрогена в первую очередь отвечает за потерю костной массы после естественной и хирургической менопаузы, что обусловлено главным образом повышающей регуляцией цитокинов (прежде всего RANKL) и, как следствие, увеличением числа, активности и глубины участков резорбции, опосредованных остеокластами.
Кроме того, ↓ выработка OPG, что еще больше ↑ резорбцию кости, но замещение эстрогена может восстановить выработку OPG при одновременном ↓ экспрессии RANKL и тем самым помочь ↓ потерю костной массы в течение этого периода. Хотя на протяжении этого периода резорбция и образование кости происходят последовательно, из-за высвобождения потенцирующих растворимых цитокинов резорбция опережает костеобразование, что приводит к значительному разрыву между ремоделированием кости и ускоренной потерей костной массы. К счастью, у большинства женщин этот этап быстрой потери костной массы обычно ограничивается 5-7 годами. Наконец, имеются обнаруженные факты регуляции связи между образованием кости и ее резорбцией другими факторами в костной микросреде (например, трансформирующим фактором роста-β1, сфингозин-1-фосфатом), которые в будущем можно было бы использовать в терапевтических целях для благоприятного воздействия на скелет.
3.2 Вторичные причины и клинические условия потери костной массы. Потеря костной массы также развивается в результате вторичных процессов, таких как болезни и прием ЛП. В действительности такие процессы выявляются более чем у четверти пациентов с остеопорозом и могут быть более вероятными с ↑ степени дефицита скелета. Подробный перечень вторичных причин остеопороза с использованием системного подхода представлен в табл. 1. Как и ожидалось, среди них преобладают эндокринные расстройства, включая гипогонадизм и синдром Кушинга. Тем не менее потеря костной массы при некоторых состояниях косвенно опосредована сопутствующим влиянием на метаболизм витамина D (например, мальабсорбция, хроническое заболевание печени) так же, как и при приеме некоторых ЛП (противоэпилептических ЛП фенитоина и фенобарбитала).
В случае дефицита витамина D недостаточность минерализации кости может исказить клиническую картину потери костной массы и должна быть рассмотрена в первую очередь до начала приема активных в отношении костного метаболизма ЛП.
В редких случаях ЗНО могут быть основной причиной остеопороза, и самым подходящим примером является множественная миелома. Миелома вызывает потерю костной массы по причине разобщения резорбции и образования кости. ЛП также становятся причиной потери костной массы как через активацию остеокластов, так и через ингибирование остеобластов. ↓ костеобразования является механизмом, через который ГКС приводят к потере костной массы как посредством экзогенного введения, так и ↑ эндогенной выработки. Предыдущие работы подтвердили ↓ функции и выживания остеобластов и остеоцитов как основной механизм стероидного остеопороза. Нервная анорексия, вероятно, влияет на костный метаболизм через анаболическое действие инсулиноподобного фактора роста 1.
Избыток алкоголя, по-видимому, подавляет функцию остеобластов, возможно, как прямо, так и косвенно по причине недоедания, но он также может вызывать потерю костной массы посредством гипогонадизма, что приводит к ускоренному обмену костной ткани.
Наконец, относительно редкие заболевания соединительной ткани, такие как несовершенный остеогенез и синдром Марфана, ↑ ломкость скелета скорее за счет нарушений скелетного матрикса и механической целостности, нежели изменения ремоделирования кости.
Результирующее влияние клинических условий на процесс потери костной массы и его персистенцию зависит от ряда факторов, как потенциально модифицируемых, так и немодифицируемых. Возраст, в котором развился процесс потери костной массы (например, в молодом возрасте в сравнении с 80-летним), влияет на способность восстановления минеральной плотности костей после нормализации или лечения патологического состояния (у более молодых людей более устойчивое восстановление, чем у пожилых), а также, по-видимому, на поддерживание состояния ускоренной резорбции кости (например, иммобилизация) или ↓ образования кости (например, прием ГКС). Согласно этим наблюдениям, ответ минеральной плотности костей на лечение в целом выражен сильнее у людей с более высокой активностью костного ремоделирования, что, вероятно, отражает в некоторой степени «заполнение» зон ремоделирования кости.
Период постменопаузы у женщин также влияет на скорость потери костной массы, как описано ранее, причем более высокие темпы ↓ происходят в течение первых 5-7 лет после прекращения менструаций. Сопутствующий дефицит витамина D и последующий вторичный гиперпаратиреоз также ↑ частоту потери минеральной плотности костей, особенно у пожилых людей. Считается, что это основной фактор ↑ частоты переломов бедра в этой группе. Злоупотребление табаком и алкоголем также может ускорить потерю костной массы вследствие общих эффектов, которые включают ↓ половых гормонов, изменение метаболизма кальция, а также потерю МТ и слабость, что приводит к разобщению процессов ремоделирования костей. Следовательно, четкое понимание клинического контекста имеет решающее значение для определения надлежащего диагностического и терапевтического подхода к пациентам с остеопорозом.
Несмотря на критическую необходимость более глубокого понимания генетического влияния на накопление и последующую потерю костной массы, возможно, более важно расширить эти исследования, включив в анализ соответствующий клинический исход этого заболевания — перелом. Это также подтверждается ранее описанным значительным необъяснимым расхождением между минеральной плотностью кости и риском перелома. К сожалению, такие работы на сегодняшний день дали неутешительные результаты, вероятно, отчасти потому, что влияние наследственности на риск переломов значительно ↓ с возрастом.
Кроме того, вклад отдельных вариантов гена в риск перелома довольно мал и при изучении может оказаться ложноотрицательным. Несмотря на предварительные данные о том, что моделирование генетического профиля с использованием большого количества вариантов генов может ↑ дискриминационную способность существующих моделей прогнозирования переломов и значительно рестратифицировать лиц, которые нуждаются или не нуждаются в лечении переломов, более поздние данные свидетельствуют о минимальной дополнительной пользе, не превосходящей таковую от минеральной плотности кости, возраста, роста и МТ.
Современные данные подтверждают ключевую роль ↓ уровня эстрогена у мужчин в потере костной массы, возможно, вследствие ↓ активности ароматазы в жировой ткани. Снижение уровня циркулирующего инсулин-подобного фактора роста I также происходит при старении, которое может ингибировать выработку мезенхимальных стромальных клеток и преостеобластов, помимо ограничения периостального остеогенеза. Последнее представляет собой нормальный адаптационный процесс старения, который ↑ размер кости в большей степени у мужчин, чем у женщин, несколько ослабляя наблюдаемый рост риска переломов с возрастом.
Потеря костной массы в последующие десятилетия жизни также вызвана ↓ уровня 25-гидроксивитамина D [25(OH)D], что связано с ограниченным воздействием солнца и ↓ способности генерировать превитамин D в коже при старении, а также с ограниченным потреблением витамина D и кальция. Действительно, >75% людей в США страдают либо дефицитом, либо недостаточностью витамина D [25(OH)D <30 нг/мл].
Низкий уровень витамина D приводит к вторичному гиперпаратиреозу, который ускоряет потерю кортикальной костной ткани, а также ↑ риск падений. Степень жировой дегенерации костного мозга также имеет достоверную обратную корреляцию с ассоциированной с возрастом потерей костной массы. Этот процесс, вероятно, ↓ интенсивность костеобразования за счет снижения формирования ранних предшественников остеобластов, которые имеют общую линию мезенхимальных стволовых клеток с адипоцитами. Вероятно, это также является результатом повышенной активации рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом гамма (PPARG), который направляет дифференцировку стволовых клеток в сторону адипоцита вместо остеобластов.
Кроме того, синтезируемые жировой тканью адипокины (адипонектин и лептин) могут отрицательно влиять на ремоделирование кости посредством связи «кость-жир» через ↓ образования кости, что еще больше усугубляет потерю костной массы.
Наконец, ↓ МТ и мышечной массы (саркопения) связаны с потерей костной массы, что подтверждает недавно выявленный общий фактор (миостатин), который может дать представление об этом мышечно-костном взаимодействии.
