Женщинам с вазомоторными симптомами, причиняющими беспокойство, должна рекомендоваться гормональная терапия. Гормональная терапия включает эстрадиол, эстрогены и, когда у женщин есть матка, прогестин. Риски и побочные эффекты гормональной терапии зависят от способа введения, лекарственной формы гормонального ЛП, возраста, времени, прошедшего после менопаузы, наличия или отсутствия матки, а также сопутствующих заболеваний, таких как ССЗ, деменция и СД.
Неоплазия матки усиливается в условиях хронического воздействия свободного эстрогена у женщины с интактной маткой. Таким образом, основным показанием к терапии прогестинами во время менопаузы является профилактика эстрадиол-индуцированной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Обычно используемые прогестины включают медроксипрогестерона ацетат, норэтиндрона ацетат и микронизированный прогестерон (натуральный прогестерон). Прогестерон, вводимый по схеме, обеспечивает адекватную защиту эндометрия.
Тем не менее существуют дискуссии относительно того, защищает ли микронизированный прогестерон матку так же эффективно, как синтетический прогестерон.
Риск развития рака МЖ и гормональная терапия в период менопаузы описаны как в рандомизированных контрольных исследованиях, так и в наблюдательных исследованиях. Различные лекарственные формы для менопаузальной гормональной терапии, продолжительность и время начала лечения могут изменить и увеличить риск рака МЖ.
• Комбинированная терапия эстрогеном и прогестероном в период менопаузы: несколько эпидемиологических исследований сообщили, что, по сравнению с монотерапией эстрогеном, комбинация эстрогена и прогестерона увеличивает риск рака МЖ.
- Исследование Инициативы по охране здоровья женщин (WHI) сообщило о повышенном риске инвазивного рака МЖ в группе, получавшей конъюгированный лошадиный эстроген и медроксипрогестерона ацетат, по сравнению с группами, получавшими только плацебо и конъюгированный лошадиный эстроген. Незначительное увеличение риска впервые было отмечено через 3 года, стало значительным через 5 лет и более и оставалось высоким через 13 лет в постинтервенционном исследовании.
Риск рака МЖ выражается как 1 дополнительный случай на 1000 пользователей или 9 дополнительных случаев рака МЖ на 10 000 человеко-лет. Повышенный процент заболеваемости раком МЖ наблюдался среди женщин, принимавших лечение в связи с менопаузой до рандомизации. Эти данные предполагают связь между повышенным риском молочной железы и продолжительностью лечения и прогестином.
- Французское когортное исследование E3N, в котором изучалась взаимосвязь применения менопаузальной гормональной терапии с риском рака МЖ у 80 377 женщин в постменопаузе, заключило, что риск рака МЖ был значительно повышен у женщин, которые принимали прогестин, отличный от прогестерона или дидрогестерона, и у женщин, которые сообщали о продолжительности менопаузальной гормональной терапии >5 лет.
• Менопаузальная терапия в форме монотерапии эстрогенами имеет неоднозначные результаты в отношении риска рака МЖ.
- В исследовании Инициативы по охране здоровья женщин не наблюдалось повышенного риска инвазивного рака МЖ у женщин, получавших конъюгированный лошадиный эстроген, по сравнению с группой женщин, получавших плацебо. Вместо этого, по сравнению с женщинами, которые ранее получали гормональную терапию, женщины, получавшие конъюгированный лошадиный эстроген, демонстрировали значительно меньший риск инвазивного рака МЖ.
Эти результаты согласуются с рандомизированным клиническим контрольным исследованием «Эстрогены для предотвращения повторного инфаркта», разработанным для определения влияния свободного эстрадиола на смертность от всех причин и заболеваемость раком. Эти результаты контрастируют с крупным ретроспективным финским исследованием, направленным на определение того, изменяется ли риск рака молочной железы во время монотерапии эстрогенами в зависимости от дозы, состава и способа введения.
Финское исследование показало, что пероральное и трансдермальное применение эстрадиола в течение от 6 мес до <5 лет не было связано с раком МЖ. Однако риск изменился после >5 лет лечения и был эквивалентен трансдермальным и пероральным лекарственным формам эстрадиола. Исследователи также сообщили, что ни эстриол, ни вагинальный эстрадиол не были связаны с раком МЖ.
а) Менопаузальная гормональная терапия и влияние возраста на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Женщины в пременопаузе имеют более низкий риск осложнений со стороны ССС по сравнению с мужчинами того же возраста и женщинами в постменопаузе, что позволяет предположить, что эстрадиол может обуславливать кардиопротекцию, наблюдаемую у женщин в пременопаузе. Однако наблюдательные исследования и клинические испытания не всегда подтверждали гипотезу о том, что гормональная терапия обладает кардиопротективным действием.
В 1985 г. Исследование здоровья медицинских сестер (крупное проспективное наблюдательное исследование) опубликовало результаты после 4 лет наблюдений, которые позволяют предположить, что гормональная терапия оказывает кардиопротективное действие у женщин в постменопаузе. Напротив, во Фрамингемском исследовании сообщалось о нежелательных эффектах гормональной терапии для ССЗ. Тем не менее 10-летнее изучение отдаленных результатов, проведенное в 1991 г. на основании Исследования здоровья медицинских сестер, подтвердило его первоначальный вывод о том, что гормональная терапия обладает кардиопротективным действием.
Изучив результаты Исследования здоровья медицинских сестер, Исследования влияния заместительной терапии эстрогена/прогестерона на сердце (HERS), клинического исследования, предназначенного для изучения кардиопротективных эффектов гормональной терапии, не удалось получить данные, подтверждающие гипотезу о том, что эстрогены обладают кардиопротективным действием.
Исследование Инициативы по охране здоровья женщин, крупнейшее рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, было разработано для проверки предположения, что гормональная терапия оказывает кардипротективное действие у женщин в постменопаузе. Группа гормональной терапии в исследовании Инициативы по охране здоровья женщин преждевременно прекратила свое существование через 5,2 года, поскольку исследование выявило повышенное отношение рисков для ИБС (1,29), рака МЖ (1,26), инсульта (1,41) и ТЭЛА (2,13).
Кроме того, у женщин из группы гормональной терапии наблюдались повышенный риск когнитивной дисфункции, снижение заболеваний костной ткани и рака ЖКТ. Однако долгосрочное последующее наблюдение не выявило различий в общей смертности через 18 лет. Хотя исследование Инициативы по охране здоровья женщин изменило все представления о терапии в период менопаузы, многие исследователи выразили беспокойство по поводу применимости результатов, поскольку средний возраст женщин превышал 60 лет и многие участники исследования находились в постменопаузе >10 лет. Более того, эта возрастная группа женщин (женщины в перименопаузе) не является основной группой пациентов, которые используют или требуют назначить гормональную терапию.
Следовательно, был проведен вторичный анализ данных исследования Инициативы по охране здоровья женщин, сравнивающего плацебо с монотерапией эстрогеном, который показал, что женщины в 50-59 лет имели 19:10 000 человеко-лет осложнений со стороны ССС по сравнению с женщинами 70-79 лет, которые имели 51:10 000 человеко-лет осложнение со стороны ССС. Эти наблюдения привели к двум исследованиям, разработанным для определения того, повлияла ли постменопауза на эффективность гормональной терапии по снижению риска осложнений со стороны ССС, — гипотеза, известная как «временная» гипотеза.
• Исследование раннего назначения эстрогенов с целью профилактики «Кронос» (KEEPS): KEEPS было рандомизированным клиническим исследованием, в котором приняли участие 728 женщин в возрасте 42-58 лет, у которых постменопауза продолжалась 6-36 мес. KEEPS было разработано для определения, существует ли критический период, до которого риск развития ССЗ увеличивается или уменьшается при гормональной терапии. Пациенты получали конъюгированный лошадиный эстроген, трансдермальный эстрадиол или плацебо с последующим назначением микронизированного прогестерона или плацебо в течение 4 лет.
Предварительные результаты предполагают адекватное лечение вазомоторных симптомов без увеличения числа случаев венозной тромбоэмболии, осложнений со стороны ССС, рака МЖ или эндометрия. Исследователи также не обнаружили быстрого прогрессирования толщины комплекса интима-медиа сонной артерии или увеличения коронарного кальциевого индекса. Дальнейшие отдаленные наблюдения этой когорты дадут больше информации о важности выбора времени для гормональной терапии.
• Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE): ELITE — 5-летнее рандомизированное двойное слепое исследование 643 женщин в постменопаузе, разработанное с целью определения, отражает ли сердечно-сосудистый исход время, когда была начата менопаузальная гормональная терапия (<6 или >10 лет). Средний возраст для двух групп участников составлял 55,4 и 63,6 года. Как и во время KEEPS, первичными и вторичными критериями эффективности являлись изменения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии или увеличение коронарного кальциевого индекса с течением времени. Участники получали эстрадиол 1 мг плюс вагинальный прогестерон (45 мг) или плацебо.
По сравнению с плацебо менопаузальная гормональная терапия была связана с уменьшением прогрессирования субклинического атеросклероза (толщины комплекса интима-медиа сонной артерии), если она была начата в течение 6 лет после начала менопаузы. Напротив, когда гормональная терапия была начата более чем через 10 лет после начала менопаузы, клинической пользы от нее не было. Эти исследования являются неоднозначными, поскольку предполагают, что гормональная терапия может оказывать кардиопротективное действие. Однако необходимы дополнительные исследования для подтверждения предполагаемых исходов.
1. Венозные тромбоэмболические осложнения. Научно доказан повышенный риск венозной тромбоэмболии при пероральном приеме эстрогенов. Более того, риск венозной тромбоэмболии увеличивается у женщин, которые используют комбинированную терапию эстроген + прогестерон или гормональную монотерапию эстрогенами. Риск тромбоэмболии увеличивается с возрастом и зависит от способа применения и дозы эстрадиола.
При пероральном приеме эстроген попадает в энтерогепатическую циркуляцию и увеличивает выработку белков печени, участвующих в свертывании крови и связанных с воспалением. Эффекты «первого прохождения» эстрогена через печень объясняют, почему метаанализ наблюдательных исследований дает веские основания предполагать повышенный риск венозной тромбоэмболии при пероральном приеме эстрогенов по сравнению с трансдермальным применением. Венозная тромбоэмболия, как правило, возникает в течение первого года гормональной терапии, и риск увеличивается, если присутствует ранее существовавший фактор риска, такой как ожирение или тромбофилия. Не менее важно, что прогестерон также модулирует риск венозной тромбоэмболии.
Микронизированный прогестерон, медроксипрогестерона ацетат или норэтиндрон не оказывают существенного влияния на риск венозной тромбоэмболии, но его повышают производные норпрегнана.
Риск ишемического инсульта также увеличивается при применении гормональной терапии. Риск инсульта наиболее высок при пероральном приеме эстрогенов и у женщин с тромбофилией.
2. Когнитивная дисфункция. Наблюдательные исследования, изучающие влияние гормональной терапии на процессы познания, показали, что гормональная терапия положительно влияет на когнитивное функционирование. В отличие от этого, исследование памяти Инициативы по охране здоровья женщин сообщило о росте заболеваемости деменцией у женщин старше 65 лет, начинающих гормональную терапию. Точно так же, когда женщины 50-55 лет начинали гормональную терапию, снижения глобальной когнитивной функции не наблюдалось.
Однако клинические исследования, такие как KEEPS и ELITE, показывают, что гормональная терапия, принимаемая женщинами в ранней менопаузе, не оказывает отрицательного воздействия на когнитивное функционирование.
3. Вагинальные симптомы и местная терапия. В настоящее время местная терапия доступна в форме монотерапии эстрогеном или двух ЛП, не содержащих эстрогены, одобренных FDA. В отличие от приливов, симптомы вагинальной атрофии, включая раздражение МВП, вагинальный зуд и жжение, а также диспареуния (объединяемые в генитоуринарный менопаузальный синдром) не разрешаются со временем. Поэтому для сохранения качества жизни может потребоваться длительное лечение.
В табл. 4 перечислены распространенные лекарственные формы эстрогенов для местного лечения. Оспемифен — селективный модулятор рецептора эстрогена, который обладает свойствами стимуляции эстрогеновых рецепторов бета, применяется в качестве неэстрогенной терапии; однако он назначается системно. FDA недавно одобрило дегидроэпиандростерон* для вагинального применения при лечении диспареунии.
P.S. * В РФ не рекомендуется рутинное назначение дегидроэпиандростерона из-за ограниченности данных относительно его эффективности и безопасности. КР «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте» / под ред.: Г.Т. Сухих, В.П. Сметник, Е.Н. Андреева, 2015.
Недавние неконтролируемые исследования предположили, что лазерное омоложение влагалища может облегчить симптомы генитоуринарного менопаузального синдрома; в настоящее время имеется недостаточно информации, чтобы рекомендовать этот подход.
б) Долгосрочная гормональная терапия. Женщины, которые >5,6 года использовали комбинированную гормональную терапию эстрогены + прогестины, продемонстрировали повышенный риск инвазивного рака МЖ в когорте исследования Инициативы по охране здоровья женщин. Женщины, которые продолжают использовать эту терапию >4-5 лет, должны находиться под пристальным наблюдением врача. Однако у многих здоровых женщин можно не отменять гормональную терапию, пока она продолжает служить определенной цели. Это особенно верно для женщин, которые продолжают иметь тяжелые симптомы, находясь на гормональной терапии 5-10 лет.
Таким женщинам могут быть назначены негормональные ЛП; если не представляется возможным отменить гормональную терапию, может потребоваться ее длительный прием для сохранения качества жизни.
в) Отмена гормональной терапии. Многие женщины предпочитают прекращать прием гормональных ЛП после разрешения самых тяжелых симптомов менопаузы. Симптомы, по-видимому, субъективно хуже всего ощущаются за год до менопаузы и до 2 лет после нее. Для большинства женщин дозы гормонов могут быть уменьшены, или они могут попытаться прекратить прием гормональных ЛП либо путем их медленной отмены, либо методом «холодной индейки» (немедленная отмена). Существуют ограниченные доказательства того, что стратегия отказа от применения гормональной терапии имеет меньше осложнений, но она не обязательно приводит к увеличению доли женщин, которые успешно прекращают гормональную терапию.
Небольшая часть женщин, по оценкам 3-15%, будут иметь персистирующие тяжелые симптомы, и им потребуется постоянный прием гормональных или негормональных ЛП.
Негормональное лечение симптомов менопаузы может включать поведенческую терапию, немедикаментозные и медикаментозные методы. При легких и умеренных симптомах методами выбора могут являться поведенческая терапия и немедикаментозное лечение. Но при более тяжелых симптомах может потребоваться медикаментозное лечение.
г) Поведенческая терапия и немедикаментозные методы лечения приливов:
1. КПТ продемонстрировала эффективность в лечении приливов у женщин с раком МЖ. В экспериментальной группе наблюдалось снижение субъективной «оценки проблемы» приливов на 50% по сравнению с исходным уровнем и примерно на 15% в группе сравнения (женщины, которые получали стандартное лечение без шести сеансов КПТ). Учитывая крайне незначительный потенциал вреда от КПТ, ее можно уверенно рекомендовать. Это вмешательство ограничено программами, которые проводит специалист по КПТ.
2. Женщины могут испытывать «триггерные» приливы из-за употребления кофеина или алкоголя, и это, соответственно, можно модифицировать. Снижение температуры окружающей среды в помещении и уменьшение слоев одежды для адаптации к внезапным изменениям восприятия тепла также могут быть полезны, но эти рекомендации не основаны на медицинских данных.
3. Акупунктура имеет некоторые доказательства эффективности, которые тем не менее были продемонстрированы не во всех исследованиях.
4. Потеря веса показала некоторую эффективность в поисковых и наблюдательных исследованиях.
5. Йога, физические упражнения и потребление цимицифуги и жирных кислот омега-3 показали свою неэффективность в нескольких рандомизированных исследованиях.
Существует ряд негормональных рецептурных ЛС, показанных для лечения приливов у женщин, которые не могут или не хотят принимать гормоны. Хотя многие из этих методов лечения подтверждены хорошо проработанными рандомизированными клиническими исследованиями, на момент написания этой статьи FDA одобрило только пароксетин мезилат. В табл. 4 обобщены известные негормональные методы лечения приливов с имеющимися подтверждающими данными, а также текущий статус одобрения FDA.
Вариантов лечения для вагинальных симптомов или генитоуринарного менопаузального синдрома меньше. Рекомендуемые негормональные методы лечения включают увлажняющие средства для влагалища (которые необходимо использовать регулярно для достижения эффективности) и вагинальные лубриканты, которые особенно полезны во время полового акта. Точному составу ЛП, отпускаемых без рецепта, уделялось мало внимания. Недавний обзор рекомендовал женщинам выбирать продукты со сбалансированным pH (то есть относительно кислым) с физиологической осмоляльностью.
Негормональное лечение плохого настроения включает психотерапию и прием антидепрессантов, с приемом седативных средств по показаниям. При умеренных и тяжелых расстройствах настроения гормональная терапия не должна использоваться в качестве терапии первой линии.
Проблемы со сном можно решить с помощью поведенческой терапии. Недавнее исследование КПТ, проводимой по телефону у женщин в менопаузе, показало, что у 84% женщин с умеренной бессонницей при скрининге состояние улучшилось до отсутствия бессонницы после лечения. Доступно приложение для организованной самопомощи для смартфона, позволяющее пациентам быстро начать лечение. Для пациентов, которые хотят использовать безрецептурные ЛП, низкие дозы дифенгидрамина или гидроксизина могут облегчить засыпание. Низкие дозы мелатонина могут быть эффективными в сокращении времени засыпания, хотя достоверные клинические исследования для популяции женщин в менопаузе отсутствуют.
Для лечения расстройств сна доступно большое количество снотворных ЛС и агонистов рецепторов мелатонина; исчерпывающий обзор выходит за рамки данной статьи на сайте. Обоснованное, кратковременное применение этих ЛП может быть полезным для женщин, находящихся в периоде менопаузы.
Расстройства настроения и сна часто взаимосвязаны, и лечение, направленное на одно из этих состояний, вероятно, улучшит симптомы другого, это еще более усложняет ситуацию. Приливы или ночная потливость, нарушающие сон, могут быть фактором, способствующим ухудшению как настроения, так и сна. В недавнем небольшом клиническом исследовании по сравнению венлафаксина и циталопрама было обнаружено относительно большее влияние циталопрама на уменьшение приливов, но относительно большая эффективность венлафаксина в улучшении симптомов депрессии. Бывает достаточно трудно дифференцировать эти накладывающиеся друг на друга факторы, способствующие расстройствам настроения в определенных клинических условиях.
Когда симптомы являются сочетанными, вместо назначения нескольких ЛП, специфичных для лечения приливов, расстройств сна и настроения, если возможно, следует провести краткий курс гормональной терапии; он может являться наиболее эффективным способом для определения того, какие симптомы связаны с менопаузальным переходом, а какие возникают независимо от него.
д) Резюме. Менопауза — это один из периодов жизни женщины, и его протекание варьирует в зависимости от состояния здоровья женщины. Наступление менопаузы и одновременное прекращение выработки стероидных половых гормонов оказывают выраженное влияние на различные системы органов женщин, что приводит к повышенному риску таких заболеваний, как остеопороз, деменция и ССЗ. Наблюдательные и рандомизированные клинические исследования показывают, что риск заболеваемости увеличивается в пожилом возрасте и с момента наступления менопаузы.
Кроме того, польза и риск гормональной терапии варьируют в зависимости от системы органов, лекарственных форм для гормональной терапии и времени, прошедшего после наступления менопаузы.
Наблюдательные, а также рандомизированные клинические исследования также предполагают, что гормональная терапия, проводимая в течение первых 5 лет после наступления менопаузы, ослабляет некоторые, но не все нежелательные эффекты гипогонадизма, связанного с менопаузой.
Симптомы, наиболее часто связанные с менопаузой, включают приливы, дисфункцию сна, расстройства настроения и генитоуринарный менопаузальный синдром, они легко корректируются с помощью гормональной терапии. Тем не менее страх перед гормональной терапией привел к повсеместному недостаточному лечению симптомов и распространению не имеющих строгой проверки безопасности и эффективности, но тем не менее достаточно популярных методов лечения, таких как гомеопатия, индивидуально подобранная биоидентичная гормональная терапия и большое количество разнообразных растительных продуктов.
Клиницисты должны оценить симптомы пациента и предложить лечение методами с доказанной эффективностью, с периодическим повторным обследованием с целью определения необходимости лечения. В то время как потребность в лечении приливов, проблем со сном и расстройств настроения, скорее всего, исчезнет с течением времени, у небольшого числа женщин по-прежнему будут наблюдаться тяжелые симптомы, и им потребуется длительная гормональная терапия или негормональная терапия. Генитоуринарный менопаузальный синдром может продолжаться долгое время, поэтому женщинам может потребоваться длительное лечение.
