а) Определение и эпидемиология. Менопауза определяется как устойчивое прекращение менструаций и является кульминацией процесса репродуктивного старения, которая обычно происходит на пятом-шестом десятилетии жизни, ее средний возраст — 52,5 года. Менопауза обычно определяется как аменорея длительностью не <12 мес.
Однако это определение подходит для женщин с регулярным менструальным циклом. Женщины в возрасте 45 лет и старше имеют 90% вероятность того, что после периода аменореи длительностью >12 мес их менструальный цикл больше никогда не возобновится. Напротив, у молодых женщин вероятность наступления последующих менструаций значительно выше. Финальному менструальному периоду чаще всего предшествуют несколько лет нестабильности менструального цикла и секреции гормонов, этот процесс называется менопаузальным переходом, и он обычно длится 4 года, с большой вариабельностью по этой медиане.
Женщины, у которых менопаузальный переход начинается раньше, как правило, имеют больше симптомов и более длительную его продолжительность, тогда как женщины, у которых менопаузальный переход начинается в более позднем возрасте, имеют более быстрый переход к финальному менструальному периоду.
У каждой отдельной женщины на время наступления менопаузы влияет множество факторов. Большую роль играют наследственные и семейные факторы. Определение возраста менопаузы у матери пациентки — достоверный предиктор того, когда финальный менструальный период наступит у самой пациентки. В табл. 1 приводятся известные генетические, экологические, расовые/этнические и гинекологические факторы, связанные с временем наступления менопаузы.
Менопаузальный переход относится к процессам репродуктивного старения, которые включают изменение менструального цикла, его нерегулярность и нарушение нормальных репродуктивных гормональных паттернов и механизмов обратной связи, которые характеризуют овуляторные циклы в возрасте среднего репродуктивного периода. Паттерны продукции половых гормонов изменяются таким образом, что циклы становятся короче и более спорадическими, а выработка прогестерона снижается. ФСГ время от времени увеличивается, поскольку оставшийся фолликулярный пул яичников (овариальный резерв) требует все большей и большей стимуляции для образования предовуляторного фолликула. В итоге ФСГ теряет возможность поддерживать фолликулогенез, и менструации начинают «пропускаться».
Поскольку во время менопаузального перехода овариальный резерв то увеличивается, то уменьшается, менструальный цикл не прекращается внезапно. Вместо этого случайным образом чередуются овуляторный и ановуляторный циклы. Это приводит к колебаниям гормонального фона, которые могут подрывать силы многих женщин. Следовательно, симптомы менопаузы не просто появляются во время финального менструального периода, они обычно присутствуют на протяжении всего менопаузального перехода, хотя могут усиливаться при приближении непосредственно самой менопаузы. У многих женщин появление симптомов начинается в начале менопаузального перехода и ухудшается в конце постменопаузального перехода и раннем постменопаузальном периоде. Стадии репродуктивного старения показаны в табл. 2.
Определение, когда же у женщины наступит менопауза, имеет важное значение для ее здоровья. Женщина с рано наступившей менопаузой проведет большую часть своей жизни в состоянии относительного дефицита эстрогена, что будет иметь последствия для здоровья ее костей и, возможно, для здоровья ее ССС. Женщины с более поздней менопаузой более склонны к эстроген-зависимым заболеваниям, таким как рак МЖ и рак эндометрия. Женщины, которые еще не перешагнули через рубеж аменореи в течение 12 мес, могут обратиться к врачу за информацией, когда они могут безопасно отменить контрацепцию. Наконец, многие женщины, имеющие клинические симптомы, могут захотеть узнать, как долго будут длиться эти симптомы.
К сожалению, не существует точного диагностического теста, который мог бы достоверно прогнозировать наступление менопаузы. Тем не менее надежным показателем овариального резерва является сывороточный уровень антимюллерова гормона — пептида семейства трансформирующего фактора роста бета, синтезируемого гранулезными клетками яичника. Если уровень антимюллерова гормона низкий, его можно использовать для приблизительного определения времени наступления менопаузы. Другие анализы, например ФСГ или ингибины, обычно не рекомендуются для этой цели отчасти потому, что, в отличие от антимюллерова гормона, уровни этих гормонов колеблются на протяжении менструального цикла.
Современные рекомендации по ведению женщин в период менопаузы сходятся во мнении, что для этого нормального периода жизни показано только симптоматическое лечение. Таким образом, вторая часть данной статьи и следующая статья на сайте будут посвящена распространенным симптомам менопаузы, эффективности гормональных и негормональных методов лечения, а также достижению оптимального соотношения «польза-риск», которое облегчает совместное принятие решения врачом и пациентом.
б) Биологические последствия менопаузы и менопаузального перехода. ГМ содержит большое количество эстрогеновых рецепторов, и предполагается, что передача сигналов через эти рецепторы опосредует множество ключевых процессов в ЦНС, включая, помимо прочего, нейротрофические эффекты и нейропротективное действие. Менопауза и пожилой возраст оказывают неблагоприятное воздействие на функционирование ЦНС.
Исследования как на людях, так и на животных демонстрируют половые различия в структуре и функциях гиппокампа и височной доли, которые, как считается, связаны с различиями в активирующем и организующем влиянии эстрадиола на эффективность запоминания. Предполагается, что структурные различия гипоталамуса, опосредованные эстрогенами, приводят к более высокому исполнительному функционированию у женщин. Следовательно, тревожность и изменения настроения чаще встречаются у женщин в перименопаузе и во время недавно наступившей менопаузы, особенно у женщин, имевших в анамнезе нарушения настроения. Гипогонадизм в период менопаузы может служить причиной того, почему женщины в перименопаузе и в ранней постменопаузе часто жалуются на потерю памяти и невозможность сосредоточиться.
Однако исследования, проводимые у женщин в менопаузе, сообщают о противоречивых результатах относительно эффективности гормональной терапии для улучшения внимания и исполнительных функций, таких как непространственная и пространственная рабочая память, а также вербальная память. Более того, многие из этих исполнительных функций спонтанно восстанавливаются в течение нескольких лет после менопаузы. Наконец, предполагается, что возрастные изменения в уровне стероидов, синтезируемых мозгом, объясняют увеличение числа случаев деменции.
На здоровье костей в значительной степени влияют половые стероидные гормоны. В период менопаузального перехода концентрации эстрадиола и эстрона в сыворотке крови снижаются на 90%. Это снижение тесно связано с периодом ускоренной и прогрессирующей потери костной массы. Снижение передачи сигналов эстрогена в период менопаузы нарушает баланс сывороточных уровней лиганда активатора рецептора ядерного фактора кβ (повышенный) и остеопротегерина (пониженный), что в конечном итоге приводит к увеличению активности остеокластов, ускорению реабсорбции кости и снижению скорости ремоделирования кости. Следовательно, маркеры реабсорбции костной ткани и остеогенеза значительно увеличиваются в сыворотке крови и моче женщин в период менопаузы. В период ранней перименопаузы медленно начинаются изменения минеральной плотности костной ткани.
С наступлением ранней постменопаузы потеря минеральной плотности костной ткани ускоряется с ежегодными темпами потери костной ткани ~1,8-2,3% в позвоночнике и 1,0-1,4% в ТБС, а также с 30% потерей трабекулярной и 10% кортикальной костной массы в течение 6-10 лет, включая периоды перименопаузы и ранней менопаузы. Изменение физиологии костей приводит к увеличению риска остеопороза и повышению распространенности переломов от 50 до 100%. Эстроген снижает потерю костной массы дозозависимым образом.
Увеличение веса и изменение распределения жировой клетчатки — распространенная жалоба женщин в перименопаузе и менопаузе, которая возникает независимо от расовой принадлежности и социально-экономического статуса. Женщины среднего возраста обычно набирают 680 г. Следует особо отметить, что жировая ткань, эндокринный орган, экспрессирует рецепторы эстрогена, и предполагается, что эстроген усиливает липолиз адипоцитов. Таким образом, разумно предположить, что менопауза может стимулировать патофизиологические изменения жировой ткани.
Повышенное центральное ожирение, физиологическое состояние, характеризующееся хроническим неспецифическим воспалением, также является распространенной жалобой женщин среднего возраста. Центральное/метаболическое ожирение ассоциируется с метаболическим синдромом и более высоким риском общей смертности, с более чем четырехкратным увеличением риска смерти от ССЗ. Кроме того, женщины с ожирением в перименопаузе и в ранней менопаузе испытывают более частые и тяжелые приливы, а также сексуальную дисфункцию. Изменения в распределении жировой клетчатки могут частично способствовать увеличению риска осложнений со стороны ССС у женщин в период менопаузы.
в) Симптомы менопаузы. Несмотря на то что женщины сообщают о многих симптомах во время наступления менопаузы, сложно дифференцировать симптомы, связанные со старением, от тех, которые связаны с менопаузой как таковой. Есть четыре основных симптома, которые считаются непосредственно обусловленными менопаузой, основываясь на их связи с менопаузальным переходом и эффективностью гормональной терапии. К ним относятся вазомоторные симптомы/приливы, сухость во влагалище, нарушения сна и проблемы с настроением/когнитивные нарушения.
Вазомоторные симптомы — одни из основных симптомов менопаузы, с которым сталкиваются до 80% женщин. В мультиэтническом продольном когортном исследовании менопаузального перехода средняя продолжительность вазомоторных симптомов — 7,4 года, с их персистенцией в среднем в течение 4,5 года после последней менструации. Однако дальнейший сбор клинического анамнеза может помочь спрогнозировать продолжительность вазомоторных симптомов с большей точностью. Знание начала вазомоторных симптомов у женщины и их взаимосвязи с менопаузальным переходом является важным, потому что у женщин с более ранним началом вазомоторных симптомов, на ранней стадии менопаузального перехода, эти симптомы будут длиться дольше, а у некоторых женщин их общая продолжительность составит >10 лет.
Приблизительно 50% женщин с вазомоторными симптомами, начавшимися еще до менопаузального перехода, имеют их персистенцию в течение 10 или более лет после наступления менопаузы.
Афроамериканские женщины также чаще страдают от персистенции вазомоторных симптомов по сравнению с другими расовыми/этнически-ми группами, 40% женщин сообщают об их персистенции после последней менструации в течение 10 или более лет. Дополнительные факторы, которые могут привести к более длительной продолжительности вазомоторных симптомов, включают более низкий уровень образования, стресс, чувствительность к симптомам, более тяжелые симптомы депрессии и наличие тревожного расстройства на момент первого сообщения о вазомоторных симптомах.
Наконец, в то время как более высокий ИМТ во время ранней менопаузы связан с более выраженными вазомоторными симптомами, более высокий ИМТ во время поздней менопаузы связан с менее выраженными вазомоторными симптомами. Принятие во внимание этих дополнительных факторов может облегчить совместное принятие решения врачом и пациентом о методе и продолжительности лечения.
Сухость во влагалище, диспареуния и урогенитальные симптомы встречаются реже, чем вазомоторные симптомы, но все же они широко распространены. В зависимости от исследуемой выборки и способа опроса от 25 до 57% женщин в менопаузе сообщают о симптомах урогенитальной атрофии. Есть доказательства того, что для облегчения этих симптомов адекватное лечение не назначается. Новая терминология объединяет симптомы вагинальной сухости независимо от полового акта, диспареунии и связанных с ними симптомов со стороны нижних МВП под термином «генитоуринарный менопаузальный синдром».
Женщины могут сообщать о сухости, хроническом раздражении или жжении как влагалища, так и вульвы, у тех, кто ведет половую жизнь, могут присутствовать вагинальная сухость во время полового акта, боль во время полового акта или кровотечение после полового акта. Также могут наблюдаться частое мочеиспускание, уретрит и частые ИМП.
Считается, что все эти симптомы отражают гипогонадизм и отсутствие воздействия эстрогена на эпителий влагалища и МВП. В отличие от вазомоторных симптомов, симптомы генитоуринарного менопаузального синдрома не проходят спонтанно со временем. Поэтому лечение лучше всего рекомендовать как долгосрочное.
Нарушения сна встречаются у женщин в период менопаузы, но сон также нарушается в пожилом возрасте. Поэтому сложно дифференцировать изменения, связанные со старением, и изменения, вызванные менопаузой. В то время как некоторые эпидемиологические исследования показывают, что менопаузальный переход усугубляет ранее существовавшие проблемы со сном и связан с ухудшением сна, в других наблюдалось незначительное независимое влияние недостаточности функции яичников на сон, за исключением небольшой восприимчивой подгруппы женщин с относительно плохим сном на исходном уровне. Исследования женщин в период пременопаузы, получавших агонисты ГнРГ для достижения эффекта острого дефицита эстрогена, указывают на значительные нарушения сна, в основном связанные с субъективным, а в меньшей степени — с объективным измерением ночных приливов.
Вазомоторные симптомы, по-видимому, опосредуют нарушение сна у женщин в период менопаузы, вызывая у некоторых женщин ночные пробуждения. Исследования архитектуры сна у женщин в менопаузе демонстрируют более выраженные нарушения сна во второй половине ночи в связи с нарушением стадии быстрого сна.
Дополнительной проблемой во время определения роли менопаузы в развитии нарушений сна является вероятность наличия сопутствующих приобретенных нарушений сна. К ним относятся СОАС и синдром беспокойных ног. СОАС диагностируется путем оценки ночного сна. Как правило, заполнение опросника проводится заранее, чтобы выявить женщин, у которых в анамнезе есть храп, дневная сонливость и беспокойный сон. Диагностические критерии синдрома беспокойных ног включают: 1) непреодолимое желание пошевелить ногами; 2) симптомы, присутствующие в состоянии покоя; 3) непреодолимое желание пошевелить ногами стихает во время движения ими; и 4) пик симптомов ночью или вечером.
Бессонница может появиться во время менопаузального перехода, но она также может и длительно персистировать. Женщины в возрасте 35 лет и старше, страдающие бессонницей, имеют самый высокий уровень персистенции этого состояния. В табл. 3 представлены краткие диагностические критерии оценки распространенных проблем со сном.
Негативное настроение имеет сложную взаимосвязь с наступлением менопаузы. Резкий дефицит эстрогенов, вызванный применением агонистов ГнРГ у женщин в пременопаузе, приводит к ухудшению настроения. Симптомы депрессии связаны с ночными приливами и нарушением сна, что указывает на тесную взаимосвязь между сном и настроением. Многочисленные когортные исследования определили позднюю стадию менопаузального перехода как период особой восприимчивости к депрессии у женщин среднего возраста. Женщины в 2-4 раза чаще испытывают впервые возникший большой депрессивный эпизод во время менопаузального перехода по сравнению с женщинами в перименопаузе или после наступления менопаузы.
Сопутствующее тревожное расстройство и приливы являются предикторами большого депрессивного эпизода в этот период жизни. Хотя абсолютные уровни гормонов не имеют четкой взаимосвязи с большим депрессивным эпизодом или симптомами депрессии, большая вариабельность ФСГ, ЛГ и эстрадиола связана с симптомами депрессии.
