а) Определение. Опухоли головы и шеи локализуются в слизистой оболочке ВДП и верхних отделах ЖКТ, околоносовых пазух, в структуре больших/малых слюнных желез, а также в структурах основания черепа, включая ЧМН. Более 95% случаев ЗНО полости рта, глотки, гортани и придаточных пазух носа приходится на наиболее распространенный гистологический тип — плоскоклеточный рак (рис. ниже).
Более 95% случаев злокачественных новообразований головы и шеи возникают на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей и верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В зависимости от анатомического участка локализации, опухоли характеризуются уникальной этиологией, в частности экологическими и вирусными факторами риска, современными системами стадирования и стандартными методами лечения. В силу этого терапевт должен иметь краткое представление о пяти основных анатомических участках локализации опухолей головы и шеи
В силу того что поверхность кожи волосистой части головы и лица подвергается воздействию солнечных лучей, немеланомный рак кожи, в частности базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак, также часто встречается среди ЗНО органов головы и шеи. К другим, менее распространенным новообразованиям, возникающим в анатомических структурах головы и шеи, относятся меланома кожи/слизистых оболочек и саркома, лечение которых осуществляют в соответствии с принципами лечения этих мезодермальных ЗНО.
1. Полость рта. Границы ротовой полости простираются вверх от красной каймы верхней губы до места соединения мягкого и твердого нёба; вниз от красной каймы нижней губы до желобоватых сосочков и латеральнее к передним нёбным дужкам. Структуры полости рта включают слизистую оболочку губ, слизистую оболочку щек, альвеолярную часть нижней челюсти и альвеолярный отросток верхней челюсти, ретромолярный треугольник, дно полости рта, твердое нёбо и тело/подвижную часть языка. Современное стадирование опухолей полости рта включает глубину инвазии, размер опухоли и поражение прилежащих структур.
2. Носоглотка. Границы носоглотки начинаются спереди от хоаны и проходят вдоль верхней, задней и боковых стенок до условной плоскости между свободным краем мягкого нёба и задней стенкой глотки. Структуры носоглотки включают ямки Розенмюллера, верхнюю поверхность мягкого нёба, слизистые оболочки евстахиевой трубы и хоаны. Доминирующим фактором риска рака носоглотки является инфицирование ВЭБ, эндемичным для Юго-Восточной Азии, Северной Африки и коренного населения приполярных регионов. В силу особой биологии, моделей распространения и естественного течения для рака носоглотки разработана отдельная система стадирования TNM.
3. Ротоглотка. Границы ротоглотки простираются от плоскости верхней поверхности мягкого нёба до верхней поверхности валлекулы/подъязычной кости. Структуры ротоглотки включают основание/корень языка (язычную миндалину), нёбные миндалины, язычно-миндаликовую борозду, нижнюю поверхность мягкого нёба и нёбного язычка, переднюю и заднюю нёбные дужки и всю боковую и заднюю части стенки глотки.
Развитие ЗНО ротоглотки обусловлено экологическим и вирусным канцерогенезом. Орофарингеальная плоскоклеточная карцинома (ОФПКК), ассоциированная с ВПЧ, как правило, локализуется в богатых лимфоретикулярной тканью язычных и нёбных миндалинах. В силу различной биологии и более благоприятного прогноза течения ВПЧ-ассоциированной ОФПКК в 2017 г. было произведено разделение в классификации TMN опухолей данной локализации на р16-положительный и р16-отрицательный рак.
ВПЧ-отрицательная ОФПКК по своему течению аналогична раку полости рта/гортаноглотки в силу их общих этиологии, канцерогенеза, смежной анатомии и тенденции к более агрессивному течению заболевания, с которым сопряжены данные типы ЗНО.
4. Гортаноглотка. Границы гортаноглотки простираются от плоскости верхней границы валлекулы до плоскости нижней границы перстневидного хряща. Структуры гортаноглотки включают грушевидные синусы, боковую и заднюю стенки гортаноглотки, заперстневидную область. В рамках стадирования, выполняемого на основании размера опухоли и поражения смежных структур, рак гортаноглотки аналогичен ВПЧ-отрицательной ОФПКК.
5. Гортань. Строение гортани выглядит следующим образом: спереди — гортанная поверхность надгортанника, щитовидный хрящ и дуга перстневидного хряща; сзади и по бокам — черпалонадгортанные связки и черпаловидные хрящи; спереди и по бокам — верхушка и боковые границы надгортанника; снизу — плоскость нижней границы перстневидного хряща. К структурам гортани относятся надгортанник и ложные голосовые складки (верхняя часть надгортанника), истинные голосовые связки (голосовая щель) и хрящи гортани. В рамках стадирования рака гортани отдельно выполняют оценку подвижности голосовых связок, при этом фиксация голосовых связок представляет собой опухоль Т3 вне зависимости от ее размера.
6. Слюнные железы. Слюнные железы включают три пары больших (околоушные, подчелюстные и подъязычные) и малые (располагаются на слизистой оболочке придаточных пазух носа, полости рта, ротоглотки и гортани) слюнные железы. Примерно 6-8% случаев ЗНО головы и шеи локализуется в слюнных железах. Несмотря на единую биологическую функцию слюнных желез, которая заключается в производстве и секреции слюны, опухоли слюнных желез демонстрируют широкое разнообразие с точки зрения гистологии, генетики и прогноза. В Е-табл. 1 представлены основные классы злокачественных и доброкачественных эпителиальных опухолей слюнных желез в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ.
Три наиболее распространенные гистологические формы включают мукоэпидермоидную карциному, аденоидно-кистозную карциному и протоковую карциному, которые могут возникать de novo/из уже существовавшей плеоморфной аденомы.
б) Эпидемиология. Факторы риска. Развитие значительного количества случаев плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта обусловлено наличием предопухолевых заболеваний, которые, согласно определению ВОЗ, обозначают термином «потенциально злокачественные заболевания». Выделяют следующие потенциально злокачественные заболевания: генетические приобретенные — лейкоплакия (белые пятна/бляшки на слизистой оболочке, которые не поддаются удалению) и эритроплакия; обусловленные воздействием табака — подслизистый фиброз полости рта; обусловленные обратным курением (когда горящий конец сигареты вставляют в рот) — нёбный кератоз; иммуноопосредованные — красный плоский лишай полости рта и дискоидная красная волчанка; а также генетически наследуемые — врожденный дискератоз и буллезный эпидермолиз.
1. Канцерогены окружающей среды. Опухоли головы и шеи являются шестым по частоте встречаемости видом ЗНО в мире. Из почти 700 000 случаев ненаследственной плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи (ПККГШ), зарегистрированных в 2017 г., значительное большинство обусловлено отрицательным воздействием канцерогенов окружающей среды на слизистую оболочку ВДП и верхних отделов ЖКТ. Развитие опухолей данной группы обусловлено факторами риска, которые зависят от индивидуума и поддаются модификации посредством изменения привычек (возможность оказывать влияние на воздействие канцерогенов из табака, алкоголя и орехов арека).
В зависимости от региона мира 1/2 случаев ЗНО головы и шеи, приписываемых факторам риска, приходятся на основные модифицируемые экологические факторы риска. Независящие от индивидуума и не поддающиеся модификации факторы риска окружающей среды представляют собой серьезную проблему в развивающихся странах, где люди с низким социально-экономическим статусом неизбежно подвергаются воздействию вторичного табачного дыма, промышленного загрязнения, эпидемий и войн. Частота заболеваемости ЗНО головы и шеи, вызванными канцерогенезом в окружающей среде, различается в зависимости от характера воздействия.
Например, среди населения США и Китая заболеваемость ПККГШ, обусловленной воздействием окружающей среды, снижается параллельно снижению общего употребления табака.
Риск возникновения ПККГШ, обусловленной воздействием окружающей среды, увеличивается с возрастом. Средний возраст постановки диагноза — 66 лет.
2. Вирус папилломы человека (ВПЧ). В настоящее время многочисленные клинические, молекулярные и эпидемиологические данные подтверждают, что стойкая инфекция полости рта, вызванная ВПЧ высокого риска, является основной причиной, обусловливающей эпидемический рост заболеваемости ОФПКК. ВПЧ — член группы вирусов семейства Papillomaviridae, представляет собой эпителиотропный двухцепочечный кольцевой ДНК-вирус с >170 различными генотипами. Представители рода альфа инфицируют слизистую оболочку, а генотипы высокого риска, поражающие аногенитальную область, включая ВПЧ 16-го и 18-го типов, являются установленной причиной развития рака шейки матки.
Генотип ВПЧ-16 также демонстрирует склонность к поражению лимфоидной слизистой оболочки ротоглотки, и его выявляют в >95% ДНК, выделенной из образцов ОФПКК. В США наблюдается значительное увеличение доли пациентов с ОФПКК, инфицированных ВПЧ. Аналогичные уровни ОФПКК, обусловленные инфицированием ВПЧ, наблюдаются в Западной Европе, Австралии, Китае и Японии, однако при этом отмечается наличие значительных региональных, расовых и этнических различий, о чем свидетельствует более низкий уровень распространенности ОФПКК данного типа в Центральной Европе, Латинской Америке и среди афроамериканского населения США. В 2016 г. заболеваемость ВПЧ-ассоциированной ОФПКК в США превысила заболеваемость раком шейки матки.
Средний возраст людей на момент постановки диагноза «ВПЧ-ассоциированная ОФПКК» — 58 лет, что является гораздо более молодым возрастом, нежели возраст общей когорты больных ПККГШ, обусловленной воздействием канцерогенных факторов окружающей среды.
3. Пол. Среди мужчин наблюдается значительно более высокий риск развития ВПЧ-отрицательной/ВПЧ-положительной ПККГШ. Заболеваемость М/Ж при ВПЧ-отрицательной ПККГШ демонстрирует непосредственное соответствие распространенности употребления табака, алкоголя и орехов арека в данном географическом регионе. Например, скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости раком ротовой полости колеблется в диапазоне 1-16:100 000 среди мужчин по сравнению с 0-10:100 000 среди женщин. Следует отметить, что, несмотря на аналогичную распространенность ВПЧ-инфекции аногенитальной области у взрослых мужчин и женщин, среди мужчин наблюдаются значительно более высокие показатели оральной ВПЧ-инфекции.
Согласно данным популяционного одномоментного обсервационного исследования, проведенного в США, оральную ВПЧ-инфекцию с регистрацией ВПЧ 16-го типа перенесли 1,6% мужчин и 0,3% женщин. Различие в заболеваемости оральной ВПЧ-инфекцией соответствующим образом отражается в уровне заболеваемости ВПЧ-ассоциированной ОФПКК, с М/Ж 2,7:5,7. Возможные причины такого различия могут быть обусловлены двумя причинами, основанными на биологических характеристиках самого пациента: 1) оральные ВПЧ-инфекции у мужчин элиминируются медленнее; 2) у мужчин прослеживается уникальная линейная зависимость доза-ответ между количеством половых партнеров в течение жизни и распространенностью оральной ВПЧ-инфекции, что дает основания предполагать, что у мужчин реже вырабатываются защитные АТл против ВПЧ при контакте с ВПЧ аногенитальной области, нежели у женщин.
4. Воздействие на рабочем месте. Международное агентство по изучению рака выделяет группу канцерогенов для человека (группа 1), оказывающих воздействие на рабочем месте, в которую входят растворители, полициклические ароматические углеводороды и тяжелые металлы. Несмотря на отсутствие достоверных доказательств, выполнен ряд популяционных исследований методом случай-контроль, посвященных связи воздействия химических канцерогенов группы 1 с риском развития ЗНО головы и шеи. Наиболее убедительные данные указывают на следующие возможные взаимосвязи: формальдегид и рак носоглотки; полициклические ароматические углеводороды и рак гортани; хлорированные растворители и все анатомические участки локализации ПККГШ; древесная пыль и рак носовых пазух.
5. Факторы, обусловленные питанием. Богатая фруктами и овощами (в частности, семейства крестоцветных Brassica) диета способствует снижению риска развития ПККГШ. Крестоцветные овощи богаты изотиоцианатами, фитохимическими веществами, которые индуцируют активность цитопротекторных ферментов, способных смягчить воздействие канцерогенов окружающей среды, включая бензол, полициклические ароматические углеводороды и мутагенные альдегиды, обнаруженные в табачном дыме и загрязненном воздухе. У больных ПККГШ, развитие которой обусловлено воздействием окружающей среды, наблюдаются более низкие уровни ряда микронутриентов в сыворотке крови, в частности витамина А и β-каротина, что может являться результатом меньшего потребления фруктов и овощей.
6. Ионизирующее излучение. Впервые ионизирующее излучение признали в качестве фактора риска развития доброкачественных опухолей и ЗНО слюнных желез во время длительного когортного исследования выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в Японии. Повышенная вероятность развития опухолей слюнных желез наблюдается у людей, получавших лучевую терапию в терапевтических целях в детстве, причем доказана связь зависимости риска от полученной дозы. В отличие от ПККГШ, опухоли слюнных желез (за исключением доброкачественной опухоли Уортина) не обусловлены воздействием табака.
7. Вирус иммунодефицита человека. Стандартизованная по возрасту частота развития ВПЧ-отрицательной и ВПЧ-положительной ПККГШ среди ВИЧ-инфицированных в 3 раза выше, нежели в общей популяции США. На фоне снижения частоты развития типов рака, обусловленных воздействием табака, вероятно, из-за снижения его потребления, наблюдается увеличение частоты случаев ВПЧ-ассоциированной ПККГШ. В отличие от рака шейки матки, ВПЧ-ассоциированную ОФПКК не относят к ВИЧ-индуцированному онкологическому заболеванию. Тем не менее распространенность оральной ВПЧ-инфекции среди ВИЧ-инфицированной молодежи обратно пропорциональна количеству CD4+ Т-клеток, что дает основание полагать, что вызванная ВИЧ иммуносупрессия и связанная с ней неспособность контролировать онкогенные ВПЧ являются основными факторами роста показателей заболеваемости.
К счастью, ВПЧ-инфекция не увеличивает риск смерти от ВПЧ-ассоциированной ОФПКК, и лечение таких пациентов сопряжено с благоприятным прогнозом течения заболевания.
в) Патофизиология:
1. Канцерогенез в окружающей среде. Трансформация клеток эпителия ВДП и верхних отделов ЖКТ канцерогенами окружающей среды основана на принципе многоступенчатого канцерогенеза, когда накопление структурных и функциональных повреждений ДНК приводит к постепенной клональной эволюции. Для моделирования трансформации в ЗНО в рамках научного исследования была выполнена количественная оценка потери гетерозиготности, также обозначаемой термином «аллельный дисбаланс», всех типов гистопатологических изменений в виде гиперплазии, дисплазии и карциномы in situ. По сути, обусловленная воздействием окружающей среды ПККГШ характеризуется потерей функции генов-супрессоров опухолей.
Центральным ранним молекулярным событием является потеря гетерозиготности на 9р21, где ген CDKN2A кодирует р16, супрессор опухоли, регулирующий переход клеточного цикла от G1 к S-фазе.
Мутация гена ТР53 представляет собой более позднее молекулярное событие. Супрессор опухоли — белок р53 — считается хранителем генома, так как именно он при обнаружении повреждения ДНК запускает остановку клеточного цикла и апоптоз. Мутации генов CDKN2A и ТР53 являются наиболее частыми генетическими изменениями при ВПЧ-отрицательной ПККГШ, наблюдаемыми в 57 и 84% случаях соответственно. Более того, у 30% пациентов наблюдается потеря экспрессии р16 из-за эпигенетического выключения, в силу чего в классификации ВПЧ-отрицательной ПККГШ на основе гистопатологии выделяют р16-отрицательный тип. PIK3CA, кодирующий α-субъединицу фосфоинозитид-3-киназы, является наиболее часто мутирующим онкогеном при ВПЧ-отрицательной ПККГШ, который наблюдается у 34% больных.
Кроме того, при трансформации эпителия ВДП и верхних отделов ЖКТ наблюдается увеличение негеномной активации рецептора эпидермального фактора роста 1 типа (EGFR) и ЦОГ-2, оба индуцируемые табачным дымом. Аберрантная активация фосфоинозитид-3-киназы, EGFR и ЦОГ-2 способствует неконтролируемой клеточной пролиферации, подрывая при этом соответствующий апоптотический ответ на повреждение ДНК.
2. Вирусный канцерогенез. В настоящее время установлено, что оральная ВПЧ-инфекция, особенно ВПЧ типа 16, является основной причиной продолжающейся эпидемии ОФПКК, которая по всему миру встречается преимущественно у мужчин. Оральная ВПЧ-инфекция передается половым путем, и ее передача сопряжена с оральной формой сексуального поведения, включая оро-оральные, орально-генитальные и орально-анальные сексуальные контакты. В частоте развития оральной онкогенной ВПЧ-инфекции среди мужчин прослеживаются два четко выраженных пика: в 25-30 и 55-60 лет, со средним возрастом постановки диагноза «ВПЧ-ассоциированная ОФПКК» 63 года. Таким образом, предполагаемый латентный период между первичной оральной ВПЧ-инфекцией и развитием ОФПКК составляет 10-30 лет.
Генотипы α-ВПЧ инфицируют базальные кератиноциты многослойного эпителия слизистой оболочки. Жизненный цикл вируса в высокой степени зависит от программы клеточной дифференцировки кератиноцитов, а экспрессия вирусного онкогена согласована с клеточным делением и стратификацией. В частности, ранние гены Е6 и Е7 транскрибируются в базальном и парабазальном слоях клеток. Онкобелки Е6 и Е7 разрушают два критических супрессора опухолей — р53 и ретинобластому соответственно. Ретинобластома представляет собой ядерный белок, служащий главной контрольной точкой G1 в регуляции клеточного цикла. Функциональная потеря ретинобластомы и р53 приводит к безудержной клеточной пролиферации.
По мере формирования кератиноцитами остистого эпителия происходит экспрессия поздних вирусных генов, в том числе капсидных белков L1 и L2. В конечном итоге происходят инкапсуляция и высвобождение вирионов-предшественников из безъядерных ороговевших кератиноцитов. При ЗНО, возникающих в результате трансформации ВПЧ, происходит потеря способности экспрессии позднего вирусного гена, в силу чего вирус не способен завершить свой жизненный цикл. При этом сохраняются онкобелки Е6 и Е7, которые необходимы для поддержания трансформированного фенотипа.
Спектр мутаций ВПЧ-положительной ОФПКК отличается от спектра мутаций ВПЧ-отрицательной формы данного заболевания. Несмотря на то что дисфункция р53, по-видимому, является универсальным условием для трансформации плоского эпителия, при ВПЧ-положительной ОФПКК это функционально достигается за счет разложения белка р53 онкобелком Е6. Таким образом, в ВПЧ-инфицированных клетках, имеется редкое селективное количество мутаций гена ТР53, которые редко выявляются в этих условиях. Аналогичным образом не наблюдается каких-либо геномных изменений в CDKN2A. Фактически как следствие ингибирования отрицательной обратной связи происходит повышение экспрессии р16, так как Е7 разрушает ретинобластому, в силу чего в классификации ВПЧ-положительной ОФПКК на основе гистопатологии выделяют р16-положительный тип.
Диффузное ядерное и цитоплазматическое иммуногистохимическое окрашивание белка р16 является общепринятым идентификатором ВПЧ при ОФПКК.
Наиболее частым геномным изменением при ВПЧ-ассоциированной ОФПКК является мутация/амплификация онкогена PIK3CA, обнаруживаемые в 56% случаев. Отбор по изменениям в PIK3CA с приобретением функции приводит к гиперактивной передаче сигналов по сигнальному пути фосфоинозитид-3-киназы, и связанный с ним пролиферативный антиапоптотический фенотип способен первоначально увеличивать жизненный цикл вируса.
- Иммунология. Вне зависимости от того, обусловлено ли развитие ПККГШ канцерогенами окружающей среды/онкогенами ВПЧ, данное заболевание обладает несомненным супрессивным иммунным профилем. Несмотря на наличие иммуногенных опухолевых АГн у больных ПККГШ, подтверждаемое на основании циркулирующих Т-лимфоцитов, специфичных для р53 и онкобелков Е6/Е7, иногда не удается распознать ПККГШ в силу избирательной потери HLA класса I, а также механизма процессирования АГн. При ПККГШ наблюдается характерный цитокиновый профиль, способствующий росту опухоли, при котором иммуносупрессивные цитокины (TGF-β, IL-6 и VEGF) преобладают над иммуностимулирующими (IFN-γ/IL-12).
При ПККГШ имеют место критические дефекты в иммунных эффекторных клетках. Для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, характерны низкая экспрессия костимулирующих Т-клеточных рецепторов (ОX40 и CD-137) и высокая экспрессия коингибиторных рецепторов (контрольные точки иммунного ответа, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный АГн-4 и рецептор программируемой клеточной гибели 1-го типа).
4. Генетический ландшафт рака слюнных желез. Секвенирование нового поколения с целью уточнения мокулярно-генетического профиля аденогенных раков слюнных желез позволило получить важные сведения относительно их генетики, которые представляют ценность в рамках расширения морфологической классификации данного типа опухолей и определяют основные направления разработки таргетных ЛП. У 90% пациентов с мукоэпидермоидной карциномой — наиболее распространенным ЗНО слюнных желез — наблюдается слияние генов MECT1-MAML2, что в настоящее время считается геномным признаком и используется для установления патологического диагноза.
У большинства пациентов с аденокистозной карциномой наблюдается реаранжировка гена с фактором транскрипции NFIB, включая MYB-NFIB, которая обусловлена гиперэкспрессией рецептора инсулиноподобного фактора роста 1, против которой в настоящее время разрабатывают несколько ЛП направленного действия. Секреторная карцинома МЖ обусловлена слиянием генов ETV6-NTRK3; опубликованы отчеты о клинических случаях, в которых сообщается об исключительном ответе на таргетное блокирование NTRK при лечении рецидивирующего/метастатического аденогенного рака слюнных желез. Почти во всех случаях протоковой карциномы слюнных желез наблюдается экспрессия рецептора андрогенов, и использование антиандрогенных ЛП позволяет в большинстве случаев достичь значимых клинических результатов. В РФ терапия антиандрогенами является стандартом лечения опухолей такого биологического профиля*.
P.S. * КР «Злокачественные опухоли слюнных желез». Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», Общероссийская общественная организация «Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи», 2022.
В прочих случаях протоковой карциномы следует говорить о различных генетических ее отличительных особенностях, в зависимости от того, возникла ли она de novo/ee развитию предшествовало появление плеоморфной аденомы. Протоковая карцинома de novo часто сопровождается соматическими мутациями в генах HRAS, PIK3CA/обоих генах, тогда как при протоковой карциноме из уже существовавшей плеоморфной аденомы обычно наблюдаются амплификация/гиперэкспрессия HER/2neu, в силу чего такие опухоли могут хорошо отвечать на трастузумаб/другие клинически доступные ингибиторы HER2. Существование множества уникальных слияний генов при раке слюнных желез повышает перспективы иммунотерапии, направленной против пептидных нео-АГн, транслируемых с этих участков слияния.
