а) Мультидисциплинарная команда. ПККГШ сама по себе, а также ее лечение, как правило, увеличивают риск длительного (а иногда и постоянного) нарушения жизненно важных функций человека, включая речь, питание и дыхание. Лечение, осуществляемое мультидисциплинарной командой, в состав которой входят хирурги, клинические онкологи и онкологи-радиологи, специализирующиеся на лечении рака головы и шеи, позволяет достичь оптимальных результатов с сохранением функционального статуса пациента.
Достижению оптимальных результатов также способствует ранняя реабилитация больного такими специалистами, как стоматологи, нутрициологи и логопеды. Учитывая социальные и поведенческие факторы риска ВПЧ-отрицательной ПККГШ, привлечение в команду ведения пациента кураторов, социальных работников и специалистов по поведенческой медицине может быть особенно полезным в рамках решения проблем социальной изоляции, соблюдения предписанного режима лечения и пагубных привычек.
Поскольку у >90% пациентов ПККГШ диагностируют на стадии l-IVa, первичное лечение в большинстве случаев может носить радикальный характер*.
P.S. * Согласно всем КР, в том числе и российским, радикальному лечению поддаются стадии I-IVA. Стадия IVB является стадией с неоперабельным первичным опухолевым очагом (Т4b)/неоперабельным метастатическим ЛУ на шее (N3).
Задача мультидисциплинарной команды специалистов заключается в оптимальной комбинации трех основных методов лечения: хирургического вмешательства, лучевой терапии и системной XT. Основными методами лечения ПККГШ являются хирургическое вмеша-тельство/лучевая терапия, а XT выступает в качестве дополнения к лучевой терапии/комбинированному лечению (хирургическое вмешательство + лучевая терапия). Выбор конкретного плана комплексного лечения зависит от локализации первичной опухоли, стадии процесса, функциональной сохранности органа и целей лечения.
Более 95% случаев злокачественных новообразований головы и шеи возникают на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей и верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В зависимости от анатомического участка локализации, опухоли характеризуются уникальной этиологией, в частности экологическими и вирусными факторами риска, современными системами стадирования и стандартными методами лечения. В силу этого терапевт должен иметь краткое представление о пяти основных анатомических участках локализации опухолей головы и шеи
б) Методы лечения. В последнее десятилетие наблюдаются значительные клинические достижения в области оперативного лечения, лучевой и системной терапии. В случае хирургического вмешательства в целях лечения рака головы и шеи минимально инвазивные эндоскопические процедуры, включающие трансоральную лазерную микрохирургию с применением CO2-лазера или роботизированную хирургию, значительно снижают риск развития осложнений хирургического вмешательства (в том числе обусловленных и хирургическим доступом).
Применение трансорального доступа, сохраняющего структуры мягких тканей головы и шеи, включая мышцы, связки и кости, сокращает время пребывания пациента в больнице, позволяет достичь лучшего функционального статуса и сопряжено с лучшим косметическим результатом по сравнению с процедурами, выполняемыми в прошлом посредством открытого доступа. В некоторых клинических ситуациях лучевая терапия в режиме гиперфракционирования может быть предпочтительнее традиционной лучевой терапии.
Аналогичным образом распространение методов лучевой терапии с модулированной интенсивностью и визуальным контролем способствует повышению точности и тщательности подведения необходимой дозы лучевой терапии к опухоли и региональным ЛУ с сохранением сложных и уязвимых структур головы и шеи. В литературе встречается достаточное количество данных, что лучевая терапия с модуляцией интенсивности снижает риск развития ксеростомии. Современное понимание патобиологии рака головы и шеи, в частности аберрантных молекулярных путей и дисрегулируемой иммунной микросреды, привело к успехам и в системной терапии.
Цетуксимаб, химерное (синтезированное из Ig человека и Ig мыши) моноклональное АТл против EGFR, стал первым таргетным молекулярно-ориентированным ЛП, одобренным FDA для лечения ПККГШ. Цетуксимаб способствует увеличению частоты объективного ответа и выживаемости при добавлении его к первой линии лекарственной терапии к стандартному дуплету ЛП платины и 5-фторурацила, а также улучшает показатели локорегионального контроля и общей выживаемости при добавлении его к радикальной лучевой терапии. В 2016 г. два моноклональных АТл против PD-1 были одобрены FDA для лечения пациентов с рецидивирующей/метастатической ПККГШ, рефрактерной к ЛП платины. Ниволумаб и пембролизумаб представляют новый класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
1. Системная терапия. Методы системной терапии, применяемые в рамках лечения ЗНО головы и шеи, включают цитотоксическую XT, молекулярную таргетную терапию и иммунотерапию. Основные цитотоксические ХТ-ЛП, используемые в рамках лечения ПККГШ, включают цисплатин, 5-фторурацил, доцетаксел; в РФ помимо этого применяются паклитаксел и карбоплатин*.
P.S. * См.: КР «Рак гортани», «Рак гортаноглотки», «Рак губы», «Рак носоглотки», «Рак ротоглотки», «Рак слизистой оболочки полости рта». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2020. Цисплатин представляет собой неорганическую молекулу, которая подвергается внутриклеточному гидролизу с образованием высокореакционноспособного заряженного соединения платины, вступающего в реакцию с ДНК с образованием аддуктов, внутринитевых поперечных сшивок и уникальных летальных межнитевых поперечных сшивок. 5-фторурацил, структурный аналог азотистого основания урацила, представляет собой антиметаболит, который ингибирует тимидинсинтетазу, препятствуя нормальному синтезу РНК.
Доцетаксел представляет собой органическое полусинтетическое ХТ-ЛП, которое прочно связывается с микротрубочками и нарушает митоз. Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное АТл lgG1, синтезированное из lg мыши и человека, блокирующее EGFR человека. Он обладает двойным механизмом действия, ингибируя онкогенную передачу сигналов EGFR и вызывая АТл-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. Ниволумаб и пембролизумаб представляют собой моноклональные АТл класса lgG4 против PD-1 (рецептора программируемой клеточной гибели 1-го типа), контрольной точки иммунного ответа, которая естественным образом снижает ответ Т-клеток после стимуляции рецептора Т-клеток, чтобы минимизировать аутоиммунное разрушение нормальной ткани во время инфекции.
Поскольку при ПККГШ опухолевой клеткой используется сигнальный путь PD-1 с целью избежать иммунного обнаружения, ингибирование PD-1 восстанавливает противоопухолевый иммунитет.
в) Рак ротовой полости. Рак ротовой полости в большинстве случаев обладает резистентностью к лучевой терапии, в силу чего предпочтительным методом его лечения является первичное хирургическое вмешательство, в рамках которого обычно выполняют лимфодиссекцию. Развитие современных методов реконструкции, включая использование реваскуляризированных трансплантатов, улучшило результаты лечения с точки зрения косметического эффекта/сохранения функционального статуса. Рекомендации относительно адъювантной лучевой терапии основаны на наличии неблагоприятных патологических признаков, включая экстракапсулярное распространение узлов, положительный хирургический край резекции (R1), первичную опухоль рТЗ-Т4, объем поражения регионарного ЛУ в объеме N2-N3 и периневральную/лимфососудистую инвазию.
Добавление к адъювантной лучевой терапии одновременной XT на основе цисплатина улучшает показатели локорегионального контроля и выживаемости у пациентов с ПККГШ высокого риска, определяемой как наличие экстракапсулярного распространения узлов/положительного хирургического края. В рамках клинических исследований пациентам из подгруппы рака ротовой полости цисплатин в данных целях назначали наиболее часто. В ряде случаев, пациентам с местно-распространенными стадиями заболевания (III-IVB) возможно назначение индукционной XT комбинацией доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил перед проведением хирургического или радикального одновременного химии-лучевого или лучевого лечения.
г) Орофарингеальная плоскоклеточная карцинома, негативная по вирусу папилломы человека, и рак гортаноглотки. Большинство случаев ВПЧ-отрицательной орофарингеальной плоскоклеточной карциномы и рака гортаноглотки проявляются в виде местнораспространенного заболевания, а их лечение осуществляют на основе органосохраняющих методов, то есть с помощью первичной лучевой терапии. Назначение пациентам с заболеванием стадии >Ш одновременной химио-лучевой терапии на основе цисплатина/цетуксимаба (моноклональных АТл против EGFR) способствует улучшению показателей локорегионального контроля и выживаемости.
Добавление одновременного приема карбоплатина и 5-фторурацила к комбинации [цетуксимаб + лучевая терапия] улучшает показатели выживаемости без прогрессирования и локорегионального контроля без статистически значимого улучшения показателей общей выживаемости. Однако ингибитор контрольной точки PD-1 пембролизумаб имеет лучшие показатели ответа и выживаемости, а также обладает более благоприятным профилем безопасности по сравнению с этой комбинированной терапией. Однако зарегистрированным стандартом химиолучевой терапии является комбинация [лучевая терапия + цисплатин], реже с карбоплатином/цетуксимабом**.
P.S. ** КР «Рак гортаноглотки». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2020.
Решение относительно одновременного назначения пациенту данной системной терапии зависит от оценки состояния пациента с точки зрения функционального статуса, так как она сопряжена с более сильной острой и поздней токсичностью. Несмотря на то что одновременный прием цисплатина улучшает показатели локорегиональ-ного контроля у людей >70 лет, он не улучшает показатели выживаемости, что, вероятно, обусловлено наличием у пациентов серьезных сопутствующих заболеваний/поздним токсическим эффектом, таким как аспирационная пневмония. Более того, результаты ретроспективного подгруппового анализа свидетельствуют о том, что цетуксимаб демонстрирует неопределенную эффективность в рамках лечения пожилых пациентов с ПККГШ.
Вопреки существующим спорам относительно целесообразности одновременного назначения системной терапии пациентам данной возрастной группы, более благоприятный профиль токсичности цетуксимаба способствовал изменению клинического подхода, и в настоящее время пациентам пожилого возраста в рамках лечения местнораспространенной ПККГШ при наличии противопоказаний к [лучевая терапия + высокие дозы цисплатина] чаще назначают [лучевая терапия + цетуксимаб], нежели только лучевую терапию. В ряде случаев пациентам с местно-распространенными стадиями заболевания (Ill-IVb) возможно назначение индукционной XT комбинацией доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил перед проведением хирургического или радикального одновременного химии-лучевого или лучевого лечения.
д) Орофарингеальная плоскоклеточная карцинома (ОФПКК), положительная по вирусу папилломы человека. ВПЧ-позитивная ОФПКК характеризуется значительно лучшим прогнозом, нежели ВПЧ-отрицательная, независимо от того, включало ли первичное лечение пациента хирургическое вмешательство/лучевую терапию. Стандарты лечения включают радикальную лучевую терапию ± ХТ/минимально инвазивную трансоральную операцию с последующей адъювантной лучевой терапией ± XT. Несмотря на то что в настоящее время стандарты лечения ВПЧ-отрицательной и ВПЧ-положительной ОФПКК являются аналогичными, эти парадигмы мультимодального лечения были разработаны в эпоху ВПЧ-отрицательной ПККГШ и могут представлять собой чрезмерную терапию больного с развитием длительных токсических эффектов у пациентов из группы благоприятного риска.
Признание факта возможной чрезмерной терапии стало основанием для проведения первых двух РКИ фазы III по деинтенсификации терапии ВПЧ-ассоциированной ОФПКК по сравнению эффективности цетуксимаба и цисплатина в сочетании с лучевой терапией. Вопреки гипотезе, в обоих исследованиях схема [цетуксимаб + лучевая терапия] продемонстрировала меньшую эффективность, нежели схема [цисплатин + лучевая терапия], которая остается стандартом лечения. В настоящее время все еще ведутся исследования альтернативных стратегий деэскалации, включающие индукционную XT с последующей лучевой терапией в более низких дозах, минимально инвазивное хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией в более низких дозах против стандартной адъювантной лучевой терапии и только фазы акселерации лучевой терапии против лучевой терапии в низких дозах с одновременным приемом цисплатина.
е) Рак гортани. Важным общим принципом лечения рака гортани является сохранение не только гортани как органа, но и сохранение его функции, то есть сохранение функциональной гортани. Сохранение гортани без возможности выполнения трех ее ключевых функций (проведение воздуха, участие в глоточной фазе глотания и голосообразование) - не адекватная цель органосохраняющей терапии. В случае лечения больных раком гортани ранней стадии Т1-Т2 лечение с применением одного метода воздействия (лучевая терапия/хирургическое вмешательство в целях сохранения гортани) способствует достижению 90% долгосрочной выживаемости без ларингэктомии. В случае лечения больных местнораспространенным раком гортани предпочтительным подходом в рамках органосохраняющей тактики является комбинация лучевой терапии и XT.
Два научно обоснованных стандарта включают индукционную XT комбинацией доцетаксел+цисплатин+5-фторурацил перед проведением хирургического или радикального одновременного химии-лучевого или лучевого лечения. Согласно классическим принципам, пациентам с опухолями гортани стадии Т4 нецелесообразно предлагать сохранение гортани, вместо этого проводят тотальную ларингэктомию. В настоящее время мультидисциплинарные рекомендации относительно тотальной ларингэктомии в меньшей степени основаны на стадиях опухолевого процесса как такового, так как результаты многих клинических исследований и серии клинических случаев демонстрируют возможность сохранения гортани у некоторых пациентов с опухолями Т4-стадии. Скорее, больше внимания следует уделять исходной и ожидаемой функции гортани, а также соответствию пациента длительным схемам лучевой терапии.
Определенные подгруппы пациентов, вероятно, являются более подходящими кандидатами на непосредственную тотальную ларингэктомию, в частности пациенты с деструктивными опухолями, поражающими обе голосовые связки и хрящи гортани; пациенты с выраженной сопутствующей па-тологией/плохим функциональным статусом; пациенты с риском несоблюдения схемы лучевой терапии курсом 7 нед, требующей ежедневного посещения врача.
ж) Злокачественные новообразования слюнных желез. Основным методом первичного лечения ЗНО слюнных желез, позволяющим добиться полного излечения, является хирургическое вмешательство и реконструкция [24]. Адъювантная лучевая терапия рассматривается при лечении больных с заболеванием на стадии Ill-IVb. Существуют противоречивые мнения относительно роли одновременного назначения XT, однако существуют данные нерандомизированных исследований, доказывающие эффективность одновременного назначения цисплатина только в условиях наличия положительного хирургического края, экстракапсулярного поражения ЛУ и высокой стадии опухоли.
Что касается ПККГШ, то прогноз и при ЗНО слюнных желез косвенно обусловлен стадией на момент дебюта заболевания. Заболевание I-II, III-IVa и IVb-IVc стадий сопряжено с благоприятным, средним и плохим прогнозом соответственно. Отдельно следует выделить аденокистозную карциному в силу ее уникального и продолжительного естественного течения. Несмотря на то что первичная опухоль часто хорошо контролируется после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии, аденокистозная карцинома обладает нейротропностью и может спустя годы рецидивировать, поражая ЧМН и основание черепа. Также данный тип опухоли почти всегда сопряжен с отсроченными метастазами в легкие, поэтому онкологи часто наблюдают пациентов с данным заболеванием >10 лет.
з) Рецидивирующая/метастатическая плоскоклеточная карцинома органов головы и шеи. Анализ заболеваемости пациентов с местнораспространенной ПККГШ показал, что основной причиной смерти больного является быстрое развитие рецидива заболевания (или отсутствие локорегионального контроля). У значительно меньшего количества больных с изолированным локорегиональным рецидивом хирургическое вмешательство/повторное облучение обеспечивают надежный долгосрочный контроль заболевания, однако эти подходы зачастую сопряжены со значительными побочными эффектами проводимого лечения. Большинство пациентов с локорегиональным рецидивом/метастатическим заболеванием являются кандидатами на паллиативную системную терапию, в зависимости от их функционального статуса, наличия сопутствующих заболеваний и целей лечения.
В случае лечения больных с хорошим функциональным статусом первая линия ХТ в виде [платиносодержащий дуплет + цетуксимаб] улучшает показатели выживаемости по сравнению с одной только ХТ.
В случае резистентности опухоли к ЛП платины блокада контрольной точки PD-1 ниволумабом/пембролизумабом [при наличии экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках более 50% (TPS=50%)] удваивает выживаемость по сравнению с моно-ХТ/цетуксима-бом. Длительный контроль заболевания у 10-20% пациентов с рецидивирующей/метастатической ПККГШ, продемонстрировавшей резистентность ко многим ЛП, стал основанием для начала большого количества активных клинических исследований, направленных на изучение роли моноклональных АТл против PD-1 в рамках лечения ранней ПККГШ, включая их интеграцию в первую линию паллиативной терапии (возможно назначение пембролизумаба у пациентов с положительным уровнем экспрессии PD-L1, выраженном комбинированным показателем CPS>1 как в монотерапия, так и в комбинации с ци-сплатином/карбоплатином + 5-фторурацил) или радикальную терапию пациентов из групп высокого риска.
