а) Дефицит тиамина (витамина В1). Тиамин превращается в тиаминпирофосфат. Это кофермент, необходимый в метаболизме глюкозы и липидов для производства энергии и синтеза нейромедиаторов из аминокислот с разветвленными цепями. Запасы истощаются через 2-3 нед и раньше в условиях повышенного потребления, например при беременности, лактации или инфекции. Суточная норма в ~1 мг (0,33 мг на 1000 ккал) может быть получена из таких источников пищи, как цельное зерно, бобовые, мясо и хлеб из обогащенной муки или крупы.
1. Бери-бери. Бери-бери — наиболее распространенное проявление дефицита тиамина в развивающихся странах. Эта болезнь характеризуется периферической сенсомоторной аксональной невропатией с онемением, парестезиями или жгучей болью, иногда сопровождающейся периферическим отеком из-за СН («влажное бери-бери»). Другие причины дефицита тиамина включают зависимость в питании от продуктов, в которых витамин был инактивирован путем переработки (например, полированный рис), переваривания или употребления продуктов, содержащих бактерии, продуцирующие тиаминазу (например, сырая рыба).
Дефицит также способствует развитию невропатии при XT. По некоторым данным, дефицит тиамина вызывает синдром постуральной ортостатической тахикардии.
2. Энцефалопатия Вернике. Даже кратковременный дефицит тиамина может привести к энцефалопатии Вернике. Этот синдром характеризуется постепенным началом и прогрессированием (от нескольких дней до нескольких недель), спутанностью сознания или делирием, глазодвигательными расстройствами и атаксией уже через 2 нед после истощения запасов тиамина, особенно у тяжелобольных пациентов.
Энцефалопатия Вернике чаще возникает на фоне плохого питания и длительной рвоты у больных хроническим алкоголизмом. Исходя из патологических изменений, обнаруженных при вскрытии, только 25% случаев выявляются до наступления смерти. К другим больным группы риска относятся пациенты с чрезмерной рвотой по любой причине, включая бариатрическую хирургию; больные СПИДом или раком с кахексией и плохим питанием или люди с недостаточностью питания.
Симптомы и признаки энцефалопатии Вернике отражают преимущественную дисфункцию областей мозга, которые имеют высокую потребность в тиамине, кофакторе энергетического метаболизма. К этим областям ГМ относятся ГЭВ, передний и центромедиальный таламус, сосцевидные тела, центральное серое вещество, верхние и нижние бугры четверохолмия и дно IV желудочка. Наиболее распространенные патологические изменения в этих областях включают отек нейронов и микроскопические кровоизлияния, за которыми следует глиоз. В редких случаях могут быть задействованы кора ГМ и гипоталамус. Дефицит активности α-кетоглутаматдегидрогеназы в астроцитах приводит к активации микроглии и глутаматергической токсичности.
- Клинические проявления и диагностика. Классическая триада симптомов: изменения психического статуса, глазодвигательные расстройства и атаксия — встречается лишь в 1/3 случаев. Острые симптомы могут быть спровоцированы при внутривенном введении глюкозы или употребления пищи с низким содержанием тиамина. Поскольку анамнез может быть недоступен до прихода пациента в сознание, необходимо искать физические признаки хронического алкоголизма (например, гинекомастию, ангиоматоз кожи, эритему легких, асцит, желтуху).
Изменения психического статуса варьируют от легкого нарушения памяти или невнимательности до бреда, часто с апатией или абулией. Глазодвигательные нарушения включают нистагм, нарушения содружественных движений глаз и паралич взгляда. У больных алкоголизмом атаксия может поражать конечности (ноги в большей степени, чем руки) и туловище, изменять походку. Пациенты, не злоупотребляющие алкоголем, чаще страдают от глазной дисфункции. Пациенты с энцефалопатией Вернике могут также страдать от вегетативной и гипоталамической дисфункции, брадикардии и гипотермии, а также от отека зрительного нерва, оптической невропатии, судорог и миоклонуса.
У пациентов с симптомами Т2-взвешенная МРТ может быть в норме, но часто визуализируется симметричный повышенный сигнал из-за отека или кровоизлияния в пораженных областях. Это наблюдается в перивентрикулярной области таламуса, околоводопроводных областях на дне IV желудочка или в мозжечке, а также в сосцевидных телах. Если состояние пациента не позволяет пройти МРТ, КТ считается менее чувствительным альтернативным методом исследования (рис. ниже). Низкий уровень тиамина (<50 мг/мл) — обычное явление, хотя уровень может быть в пределах нормы в 10% случаев. Поскольку дефицит тиамина нарушает углеводный обмен, уровень лактата и пирувата в сыворотке крови может быть повышен.
На компьютерной томограмме головного мозга визуализируются двусторонние участки пониженной плотности в таламусе, характерные для энцефалопатии Вернике
3. Корсаковский синдром. Корсаковский синдром проявляется у 80% пациентов, переболевших энцефалопатией Вернике. Синдром чаще развивается в случае алкоголизма, чем при дефиците питательных веществ. Синергический механизм может быть обусловлен повторяющимися эпизодами приема алкоголя с сопутствующей глутаматной нейротоксичностью, усугубляемой недостатком тиамина. Первичные патологические находки встречаются в лимбической системе, особенно в сосцевидных телах, миндалине, дорсомедиальном и переднем таламусе. Поражение коры ГМ может быть связано с нейротоксичностью алкоголя, а не с дефицитом тиамина.
По мере уменьшения спутанности сознания и бреда при синдроме Вернике становится более выраженным амнестическое состояние. При этом пациенты часто не осознают нарушения памяти. Корсаковский синдром можно достоверно диагностировать только тогда, когда пациенты могут пройти нейропсихологическое тестирование после разрешения острого делирия и исчезновения спутанности сознания. Корсаковский синдром характеризуется непропорциональной ретроградной и антероградной эпизодической амнезией, преходящими конфабуляциями и галлюцинациями. Иногда психоз Корсакова проявляется без эпизодов энцефалопатии Вернике. Это объясняется тем, что энцефалопатия Вернике была субклинической или оставалась незамеченной.
Нарушения памяти, которые препятствуют усвоению новой информации или снижение кратковременной памяти, крайне выраженны по сравнению с другими аспектами когнитивной функции. Например, сознание, внимание, социальные взаимодействия и усвоение двигательного навыка (процедурная память) хорошо сохраняются. Может наблюдаться некоторое нарушение ориентации относительно времени и пространства, а иногда апатия и другие эмоциональные изменения. В первые недели после энцефалопатии Вернике иногда может присутствовать конфабуляция, при которой пациент дает вымышленные ответы на вопросы без намерения обмануть.
Это компенсаторный механизм, который разрешается с течением времени. Нейропсихологическое тестирование часто демонстрирует эмоциональные изменения и слабые нарушения исполнительной функции, которые указывают на вовлечение лобных долей.
4. Лечение и прогноз. Профилактическое лечение (>100 мг/сут) любого пациента из группы риска и своевременное назначение тиамина (см. табл. 1) могут предотвратить или вылечить энцефалопатию Вернике и бери-бери. В остром периоде высокая доза в/в или в/м тиамина, которая рекомендуется для устранения любых проблем с глотанием или всасыванием, быстро (часто в течение нескольких часов) приводит к полному разрешению нистагма и паралича глазодвигательного нерва с последующим разрешением атаксии и изменений психического статуса, связанных с дефицитом тиамина. При недостаточности магния и натрия этот дефицит также необходимо компенсировать.
Однако у многих больных алкоголизмом из-за токсического воздействия самого алкоголя могут наблюдаться остаточная атаксия и когнитивные нарушения, включая нарушение памяти. В результате ~50% пролеченных пациентов умирают в течение 8 лет. Поскольку корсаковский синдром не устраняется при назначении тиамина, профилактика путем своевременного выявления энцефалопатии Вернике имеет большое значение. При отсутствии лечения энцефалопатия Вернике приводит к летальному исходу в 90% случаев, а смертность составляет 25% среди известных случаев.
б) Дефицит кобаламина (витамина В12). P.S. Различий данного раздела статьи на сайте с клиническими рекомендациями (КР) РФ нет. Федеральные КР по диагностике и лечению анемии, обусловленной дефицитом В12, 2014.
Кобаламин участвует в метиониновом цикле, который регулирует миелинизацию во время развития и поддерживает уровень миелина на протяжении всей жизни. Дефицит приводит к сочетанному системному заболеванию (периферическая невропатия и дегенерация спинного мозга) или подострой комбинированной дегенерации дорсального (чувствительного) и латерального (двигательного) трактов (то есть миелопатии). Дисфункция трактов спинного мозга приводит к нарушению проприорецепции и вибрационной чувствительности, а также к спастическому парапарезу.
Дефицит кобаламина редко возникает из-за недостаточного потребления пищи (например, вегетарианской диеты в течение нескольких лет), потому что он хранится в жирах и содержится во многих продуктах, особенно в животном белке. Дефицит кобаламина чаще встречается у больных >60 лет, так как у пожилых людей развиваются атрофический гастрит и ахлоргидрия. Длительное применение ИПП также может вызвать недостаточность желудочной кислоты и потребность в дополнительном приеме В12. Более распространенная причина дефицита В12 в последние годы — шунтирование (резекция желудка по Ру, а не рестриктивное шунтирование), операция по снижению МТ.
Токсичность закиси азота («веселящего газа»), обычно вследствие незаконного использования, а не введения в качестве анестетика, может вызвать дефицит кобаламина путем инактивации кобаламинозависимого фермента метионинсинтазы. Длительное лечение СД метформином также может снизить уровень В12. Низкий уровень витамина В12 сочетается с повышенным уровнем гомоцистеина, но связь с сосудистыми заболеваниями или сосудистой деменцией не установлена.
1. Клинические проявления. Демиелинизация задних столбов вызывает нарушение проприоцепции, которая может привести к сенсорной атаксии из-за потери суставно-мышечного чувства в ногах. Симптом Ромберга (неспособность сохранять равновесие с закрытыми глазами) отличает сенсорную атаксию от мозжечковой. Почти всегда присутствует аксональная периферическая невропатия, вызывающая онемение и покалывание в руках и ногах. Со временем нарушается и моторная функция нервов. Чаще поражается зрительный нерв, но также сообщалось о случаях невропатии блуждающего нерва.
Признаки поражения ГМ включают потерю памяти, изменения личностного поведения, а иногда галлюцинации и психозы. Могут присутствовать энцефалопатия и деменция, но дефицит В12 может быть вторичным явлением у пациента с другой причиной нарушения памяти, или оба состояния могут сосуществовать без причинно-следственной связи. Неврологические нарушения могут присутствовать и без анемии, хотя выраженная анемия наблюдается у 20% пациентов с дефицитом витамина В12. Симптомы прогрессируют медленно, но могут быстро появиться после воздействия анестезии закисью азота у людей с уже существующим субклиническим дефицитом кобаламина.
2. Диагностика. Уровень витамина В12 в сыворотке крови обычно низкий (<300 пг/мл), но редко может быть в пределах нормы у пациентов с симптомами. В таких случаях измерение уровней метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови считается полезным вспомогательным анализом. Их уровни повышаются в результате нарушения кобаламинозависимых реакций. Выраженная пернициозная анемия наблюдается у 20% больных. Однако и Ht, и средний объем кровяных телец иногда остаются в пределах нормы, потому что гематологические эффекты дефицита кобаламина могут быть частично замаскированы при введении фолиевой кислоты.
Уровень кобаламина иногда понижен у здоровых людей, особенно у пожилых. Однако у таких пациентов деменция, периферическая полиневропатия и миелопатия могут быть вызваны множеством причин. Поэтому низкий уровень кобаламина может быть следствием плохого питания или расстройства всасывания, а не причиной этих состояний. Причинно-следственная связь окончательно подтверждается клиническим улучшением после восполнения недостатка кобаламина, которое наблюдается уже через несколько недель и может продолжаться до года.
3. Лечение. Лечение начинается с подкожных или в/м-инъекций 500— 1000 мкг кобаламина ежедневно в течение 1 нед, а затем еженедельно в течение 1 мес. После этого пациентам с ахлоргидрией или другими причинами нарушения всасывания достаточно приема цианокобаламина внутрь 50-100 мкг/сут. Дозу 1000 мкг/сут следует принимать пациентам с АТл к внутреннему фактору. Сублингвальные, трансдермальные пластыри и назальные гелевые формы (500 мкг еженедельно) недостаточно изучены. Анемию можно купировать с помощью высокой дозы фолиевой кислоты, но неврологические нарушения будут прогрессировать, если не вводить витамин В12.
4. Прогноз. Неврологические симптомы, особенно парестезии, улучшаются в течение 3 мес после достижения нормального уровня В12 в сыворотке крови. Онемение и арефлексия часто сохраняются, особенно если лечение было начато не сразу. Если не наступает никакого улучшения, то причиной может быть не дефицит витамина В12, а дефицит меди или ВИЧ-ассоциированная миелопатия. Прием витамина В12 не влияет на когнитивные функции у пожилых людей с высоким уровнем гомоцистеина без признаков дефицита В12.
в) Дефицит фолиевой кислоты. Фолиевая кислота — важный кофермент в метаболизме нуклеиновых и аминокислот. Материнский фолатный дефицит наблюдается у 50% детей, рожденных с дефектами нервной трубки, и может вызвать более заметные неврологические нарушения. Врожденные нарушения метаболизма фолатов приводят к судорогам и умственной отсталости, особенно если в анамнезе не было родовых травм. Другие признаки включают психомоторную задержку, аутизм, дискинезии и раздражительность. У взрослых дефицит фолиевой кислоты может вызвать ретробульбарную невропатию зрительного нерва в сочетании с недостаточностью витаминов группы В.
Дефицит фолиевой кислоты также приводит к повышению уровня гомоцистеина, что сочетается с повышенным риском развития ИБС и инсульта. У пациентов с генетическим дефицитом фолиевой кислоты отсутствует метилентетрагидрофолатредуктаза, которая превращает потребляемую фолиевую кислоту в активный метаболический кофермент. У таких пациентов наблюдается повышенный риск внутримозгового кровоизлияния.
Употребление обогащенной фолиевой кислотой муки значительно снизило риск дефицита фолиевой кислоты, и теперь всем беременным назначают ЛП фолиевой кислоты. Женщины детородного возраста должны начать лечение еще до беременности при наличии условий, предрасполагающих к дефициту фолиевой кислоты (например, прием противоэпилептических ЛП).
Дефицит фолиевой кислоты также приводит к мегалобластной анемии. Перед лечением мегалобластной анемии только фолиевой кислотой следует проверить уровень витамина В12, чтобы избежать прогрессирования неврологических расстройств, возникающих в результате невыявленного дефицита кобаламина. При фолатном дефиците ЛП фолиевой кислоты назначают по 1 мг 3 р/сут в течение 1 мес, а затем по 1 мг ежедневно. Однако восстановление уровней фолиевой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови до нормы не помогает предотвратить прогрессирующие когнитивные нарушения или инсульт, уменьшить риск сосудистых осложнений. Исключение составляют пациенты с типичной гомоцистеинемией.
г) Дефицит пиридоксина (витамина В6). Пиридоксин — кофермент в многочисленных реакциях, включая глюконеогенез, биосинтез нейромедиаторов и метаболизм аминокислот, нуклеиновых кислот и липидов. Дефицит пиридоксина может быть вызван генетическими дефектами, такими как нарушение активности антиквитина. Эти дефекты приводят к увеличению потребления пиридоксина. У взрослых низкий уровень пиридоксина в сыворотке крови хорошо переносится, поэтому симптомы наблюдаются редко.
Проявления могут возникать при почечной недостаточности, диализе или циррозе печени, а также при приеме таких ЛП, как изониазид при противотуберкулезной терапии или гидралазин при СН, если пациенты одновременно не получают дополнительных добавок. Дефицит также наблюдается при сильном истощении, особенно при диете, состоящей преимущественно из белого риса.
1. Клинические проявления и диагностика. Длительный дефицит пиридоксина вызывает болезненную периферическую аксональную невропатию, которая приводит к слабости и сенсорной атаксии. У некоторых пациентов наблюдаются утолщение кожи, себорейный дерматит или глоссит, которые могут напоминать симптомы пеллагры. Наблюдается низкий уровень активной формы пиридоксина, пиридоксаль-5’-фосфата в сыворотке крови и метаболита 4-пиридоксиновой кислоты в моче.
Вспомогательные тесты — исследования нервной проводимости, при которых выявляется значительное уменьшение амплитуды сенсорных и моторных потенциалов с нормальным временем и скоростью проведения импульса. Это типично для аксональной невропатии.
При эпилепсии, вызванной дефицитом пиридоксина, судорожные припадки начинаются в неонатальном периоде и могут сохраняться наряду с умственной отсталостью. ЭЭГ показывает сильно дезорганизованный паттерн с чрезмерной медленной частотной активностью и обильными мультифокальными и генерализованными спайками, похожими на гипсаритмию. Дефицит пиридоксина во время беременности может быть вызван гиперемезисом беременных и редко приводит к неврологическим нарушениям у потомства. Назначение заместительных добавок рекомендуется не для всех беременных.
Токсичность, обусловленная избыточным потреблением пиридоксина (>200 мг/сут), возникает в результате конкуренции между неактивной формой пиридоксина и активной формой пиридоксаль-5’-фосфата. Эта токсичность приводит к ганглионевропатии. Она проявляется сенсорными симптомами, включая потерю чувствительности, атаксию, арефлексию и наличие симптома Ромберга. Однако этот синдром, который может возникнуть в результате передозировки витаминных добавок, встречается реже, чем неврологические заболевания, связанные с дефицитом пиридоксина.
2. Лечение. Пациенты, у которых развиваются симптомы дефицита пиридоксина или которые принимают антагонисты пиридоксина, должны дополнительно принимать ЛП пиридоксина (50-100 мг/сут). Дети с пиридоксинозависимой эпилепсией должны принимать >100 мг пиридоксина ежедневно в течение всей жизни. Проводится тестирование антисмысловой терапии против мутантного гена.
Токсичность на фоне передозировки пиридоксина проходит при прекращении избыточного перорального приема витамина. Исключение в том, если, возможно, была введена в/в очень большая доза пиридоксина. В этом случае невропатия необратима.
д) В2 (рибофлавин). Для окислительно-восстановительных реакций требуются флавины, которые присутствуют в молочных продуктах, мясе, рыбе, овощах, а также в обогащенных злаках и хлебе. Поэтому дефицит этого витамина встречается редко, но некоторые наследственные митохондриальные миопатии могут развиться вследствие его приема.
е) В3 (ниацин). Пеллагра — симптомокомплекс светочувствительного дерматита, делирия или деменции, невропатии и диареи. Она возникает у пациентов с мальабсорбцией или у пациентов, находящихся на диализе. Синдром можно спутать с алкогольной абстиненцией (белой горячкой) или психозом. Пеллагра также наблюдается при синдроме Хартнупа — рецессивно наследуемого нарушения обмена триптофана, который превращается в ниацин. Внутриутробные генетические дефекты вызывают пороки развития многих систем органов, но часто трудно отличить влияние дефицита ниацина от других витаминов группы В.
ж) В5 (пантотеновая кислота). Дефицит витамина В5 встречается редко, и его трудно выявить, так как этот витамин содержится во многих продуктах питания и вырабатывается бактериями в толстой кишке. Неврологический синдром при дефиците В5 — невропатии тонких волокон с дизестезиями и парестезиями, которые приводят к синдрому «горящих ног».
