а) Эпидемиология. Для энцефалита, вызванного ВПГ, который по распространенности в США уступает только энцефалиту Западного Нила, заболеваемость составляет от двух до четырех случаев на 1 млн человек в год. Сезонной или половой предрасположенности к заболеванию не выявлено. Энцефалит — заболевание взрослых, хотя могут болеть и дети.
б) Патофизиология. Энцефалит, вызванный ВПГ, обычно возникает у пациентов со здоровым иммунитетом, но заболевание может развиваться и у пациентов с иммуносупрессией. Пациенты с дефицитом toll-подобных рецепторов-3 в иммунной системе могут быть избирательно чувствительны к развитию энцефалита простого герпеса.
ВПГ 1-го типа инфицирует и сохраняется в латентном состоянии в тройничном ганглии у большинства населения. Возникает ли энцефалит простого герпеса в результате реактивации скрытого вируса или это первичная инфекция носоглотки, которая поднимается на обонятельную НС, неясно.
Патанатомия простого герпетического энцефалита — некротизирующий геморрагический воспалительный энцефалит с характерной картиной поражения медиально-височной, нижнелобной и островковой коры ГМ, преимущественно серого вещества. Даже если мозг поражен с двух сторон, патологоанатомические признаки обычно асимметричны, что помогает отличить простой герпес от других форм лимбического энцефалита.
в) Клинические проявления. Клинические проявления энцефалита, вызванного ВПГ, обычно начинаются с неспецифической продромальной стадии с ↑ ТТ, за которой в течение нескольких часов или дней развиваются симптомы головной боли, недомогания, тошноты и рвоты. На ранней стадии заболевания может произойти ↓ уровня сознания.
Приступы могут быть первым проявлением этого типа энцефалита. Очаговые неврологические нарушения, такие как гемипарез или афазия, появляются рано, их можно ошибочно принять за инсульт. Более специфическими проявлениями энцефалита, вызванного ВПГ, являются симптомы поведенческих изменений, связанных с лимбической системой, таких как поведенческая или эмоциональная лабильность и неадекватное поведение.
Если сознание сохраняется, то на ранней стадии происходит нарушение памяти. По мере прогрессирования энцефалита чаще проявляются симптомы повышенного ВЧД, сонливости, также может развиться кома. Для подтверждения диагноза «простой герпес» одних только очаговых клинических симптомов энцефалита недостаточно.
г) Диагностика. При диагностике энцефалита, вызванного ВПГ, необходим анализ ЦСЖ. Однако у пациента с очаговым энцефалитом или комой КТ ГМ необходимо проводить до анализа ЦСЖ, чтобы избежать риска возникновения вклинивания. ↑ в ЦСЖ уровня белка и количества лейкоцитов с преобладанием лимфоцитов — наиболее частая ликворологическая картина; также часто наблюдаются эритроциты.
Уровень глюкозы в ЦСЖ обычно остается в пределах нормы, но составляет <50% уровня глюкозы в крови у ~5% пациентов.
Лучший и наиболее точный тест для доказательства наличия простого герпеса — обнаружение ДНК ВПГ 1-го типа в образцах ЦСЖ методом ПЦР. ВПГ 1-го типа можно отличить от ВПГ 2-го типа с помощью амплификации специфическими праймерами, применяемой в рамках ПЦР-анализа. Поскольку ВПГ 2-го типа может вызывать энцефалит у новорожденных и менингоэнцефалит у взрослых, это различие помогает отрегулировать терапию.
При МРТ обычно визуализируется характерный очаг интенсивного сигнала на T2-BI4 и на FLAIR медиально в височных долях (включая миндалину, гиппокамп и крючок), нижних отделах лобных долей (поясная извилина и орбитофронтальная кора) и в островковой коре (см. рис. ниже). Изменения при МРТ часто бывают односторонними, но могут быть двусторонними и асимметричными.
Магнитно-резонансная томография при герпетическом энцефалите. Магнитно-резонансная томограмма в режиме с подавлением свободной воды FLAIR правой медиально-височной доли (включая миндалину, гиппокамп и крючок) (А) и двух нижнелобных долей (поясная извилина и орбитофронтальная кора) и островковой коры справа (В)
Важна ДД очаговых изменений при МРТ и абсцесса ГМ, инфаркта ГМ, кровоизлияния в мозг, опухолей ГМ и паранеопластического лимбического энцефалита. Вовлечение медиальных, а не латеральных височных областей и вовлечение больше серого, а не белого вещества мозга, обнаруженное при визуализации, предполагает наличие энцефалита, вызванного ВПГ. В некоторых случаях может происходить раннее контрастное усиление сигнала после введения гадолиния, но это не универсальный признак.
КТ головы для выявления легких случаев герпетического энцефалита менее чувствительна, чем МРТ. Однако, поскольку герпетический энцефалит может быть геморрагическим, КТ иногда помогает определить кровоизлияние лучше, чем МРТ.
ЭЭГ — дополнительный тест, который может показать периодические латерализованные эпилептиформные разряды ипсилатерально к вовлеченной височной доле. Однако полученные данные неспецифичны для ВПГ и обычно встречаются у пациентов с инфарктом ГМ, а иногда и с другими формами вирусного энцефалита.
д) Лечение. По данным многоцентровых проспективных исследований, лечение на ранней стадии заболевания влияет на исход. При возникновении подозрения на энцефалит, вызванный ВПГ в остром периоде из-за наличия очаговых признаков или симптомов нужно начать эмпирическое лечение на ранней стадии заболевания, даже во время проведения диагностической оценки.
Терапия выбора - внутривенное введение ацикловира (10 мг/кг Q8H 14-21 дней). Нет проспективных данных, подтверждающих, что более длительная терапия или более высокие дозы ацикловира могли бы улучшить неврологический исход. Аутоиммунный постгерпетический энцефалит можно лечить ГКС, в/в-введением Ig или плазмообменом, но данные РКИ отсутствуют.
РФ. При подозрении на вирусный энцефалит стартовая этиотропная терапия - ацикловир в/в капельно 10 мг/кг 3 р/сут Q8H и одновременно рекомбинантные IFN-α2 для в/м-введения и рекомбинантные IFN-α2 с витамином Е и С в свечах. В последующие сутки при уточнении этиологии или продолжить начатую терапию, или перейти на этиотропное лечение согласно выявленному возбудителю.
Продолжительность назначения ацикловира - до 10-14 дней, а продолжительность назначения IFN-α2 с витамином Е и С в свечах при энцефалитах определяется характером течения заболевания: при остром течении 2-4 нед, при затяжном - 3 мес, при хроническом - до 6 мес. Длительность терапии определяется регрессом симптоматики и санацией ЦСЖ, а также отрицательными результатами прямых методов верификации вирусов в ЦСЖ и крови.
Патогенетическая терапия:
1. Противоотечная терапия (при явлениях отека ГМ):
• гормональная терапия: дексаметазон (Дексазон) 1 мг/кг в сутки в 4 введения или при наличии клинико-лучевой картины лейкоэнцефалита (или диссеминированного энцефаломиелита) - метилпреднизолон 10-20 мг/кг 1 р/сут) 3-5 дней;
• осмодиуретики (маннитол 0,25-0,5 г/кг) с последующим введением фуросемида (Лазикс) 1-2 мг/кг через 30-40 мин;
• ограничение объема инфузионной терапии (75% физиологической потребности).
2. Нейропротектная (барбитуровая кома при отеке мозга), энергокорректоры [левокарнитин (Элькар)] в/в капельно 50 мг/кг 1 р/сут 5-7 дней, затем внутрь в той же дозе 2 р/сут).
• Показания для гормональной терапии:
• отек ГМ и нарушение сознания;
• тяжелая и крайне тяжелая степень неврологических нарушений.
3. Комплекс иммунокорригирующей терапии при энцефалитах включает последовательное назначение:
• пульс-терапии гормонов [метилпреднизолон (Солумедрол) 10-20 мг/кг 1 р/сут, максСД 1 г] 3 дня;
• плазмафереза (через 1 -2 дня 3-4 раза в объеме 1 /3 циркулирующей плазмы), количество процедур определяется скоростью регресса неврологических симптомов;
• (С) рекомбинантного IL-2 в/в капельно 0,5 мг 1 р/сут 3-5 дней (в зависимости от тяжести);
• в/в иммуноглобулин человека нормальный (Интратект, Октагам) 100-200 мг/кг - при остром течении или 300-400 мг/кг - при затяжном и хроническом 1 р/сут 2-5 дней.
Показание к назначению иммунокорригирующей терапии при лейкоэнцефалитах:
• демиелинизирующий процесс при остром течении, сопровождающийся тяжелым неврологическим дефицитом;
• затяжное и хроническое течение демиелинизирующего процесса.
Показание к назначению рекомбинантного IL-2 при других формах энцефалитов - затяжное и хроническое течение заболевания.
Во всех случаях иммунокоррекция назначается одновременно с этиотропной терапией.
Ноотропная терапия проводится с 5-го дня лечения. Применяются донаторы холина и глицерофосфата - холина альфосцерат (Глиатилин) в/в капельно 1 мл/5 кг в сутки 10-14 дней, затем внутрь по 50 мг/кг в сутки до 1-1,5 мес.
При торпидном течении энцефалитов холина альфосцерат (Глиатилин) применяется в сочетании с ипидакрином 5-15 мг/сут до 1 мес.
{С} Последняя схема эффективна и при многоочаговом аксональном характере поражения вещества ГМ.
{С} При наличии одного очага и при преобладании демиелинизирующего характера поражения - агонисты ГАМК-рецепторов в сиропе естественные метаболиты ГАМК (пантогам 10% раствор 50-70 мг/кг в сутки 3 введения до 1,5-2 мес).
{С} Также применяются внутрь комплексные нейровитамины (В1, В6, В12, нейромультивит) до 1,5-2 мес.
С целью ↑ концентрации противовирусных ЛП в очаге воспаления, ↓ побочных эффектов применяемых ЛП, ↓ циркулирующих иммунных комплексов и улучшения реологии крови проводится протеолитическая энзимотерапия (Вобэнзим).
{С} ЛП назначается за 30 мин до еды 1 таблетка на 10 кг МТ 3 р/сут (не более 5 таблеток 3 р/сут). Длительность приема 1-3 мес.
Для профилактики васкулитов в остром периоде назначается инозид + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота (Цитофлавин) в/в капельно 0,6 мл/кг (не более 10 мл) 1 р/сут в 0,5% декстрозы (Глюкозы) 5-7 дней.
{С} При васкулитах, характеризующихся гиперкоагуляцией, -сулодексид в/в 7-10 раз, затем внутрь.
{С} При сохраняющихся изменениях в реологии крови - НПВС в сочетании с нейровитаминами [диклофенак + пиридоксин + тиамин + цианокобаламин (Нейродикловит) 2-3 мг/кг в сутки] на 2-4 нед или ибупрофен максРД 10 мг/кг 2 введения на 2-4 нед.
Симптоматическая терапия. Одно из важных направлений симптоматического лечения -противосудорожная терапия, направленная на купирование судорожного синдрома в остром периоде и профилактику развития симптоматической эпилепсии в периоде реконвалесценции.
Применяются вальпроаты в дозе 6-15 мг/кг 5 мин (болюсно) для купирования приступа судорог, затем поддерживающая инфузия - 1-2 мг/кг в час (суммарно - 30 мг/кг в сутки), максСД - 2500 мг. В дальнейшем перевод на прием внутрь (сироп, капли, гранулы пролонгированного действия) - 20-40 мг/кг в сутки.
Противосудорожную терапию в ОРИТ начинают с инъекционной формы вальпроевой кислоты, а затем переводят на прием внутрь в дозе 20-40 мг/кг в сутки. Для пациентов с эпилепсией Кожевникова - вальпроевая кислота (Депакин) (30 мг/кг) с топираматом 3-5 мг/кг в сутки*.
P.S. * Федеральные КР (протоколы) по диагностике и лечению вирусных энцефалитов у детей. Утверждены на заседании профильной комиссии в рамках Всероссийского ежегодного конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2013 г.
