ВИЧ проникает в ЦНС на ранних стадиях, и действительно, характерным признаком первичной инфекции может быть асептический менингит. Существует также вероятность длительного нахождения ВИЧ в ЦНС при наличии текущей системной виремии. Вместе с тем в ряде случаев было продемонстрировано несоответствие между концентрациями вируса в плазме и ЦСЖ, и до 10% людей с подавленной ВН ВИЧ в плазме крови могут иметь обнаруживаемый вирус в ЦСЖ.
Присутствие ВИЧ в ЦСЖ вызывает провоспалительное состояние, о чем свидетельствует повышенный уровень неоптерина и провоспали-тельных цитокинов в ЦСЖ. С помощью APT это состояние хронического воспаления можно улучшить, но нельзя полностью устранить.
У людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ) могут развиться самые разнообразные психоневрологические осложнения. В отличие от условно-патогенных инфекций НС, некоторые из этих проявлений могут на самом деле увеличиться в частоте возникновения, так как применение эффективной комбинированной APT повысило выживаемость ВИЧ-инфицированного населения и способствует увеличению его продолжительности жизни.
а) Нейрокогнитивные расстройства. Диффузные изменения белого вещества чаще встречаются у ЛЖВ, чем у людей без ВИЧ-инфекции. Эти изменения ассоциируются с нейрокогнитивными нарушениями и становятся тем обширнее, чем дольше имеется ВИЧ-инфекция.
До начала применения комбинированной APT у 20-30% пациентов развивалась СПИД-деменция, которая характеризуется ослаблением памяти, замедлением психомоторной активности и изменениями личности. В эпоху комбинированной APT данное состояние, в настоящее время известное как ВИЧ-ассоциированная деменция, встречается гораздо реже и составляет <5%.
Однако более мягкая форма когнитивной дисфункции — ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство — может затрагивать до 50% ЛЖВ.
Согласно Классификации, основанной на критериях Фраскати, ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство подразделяется на бессимптомные нейрокогнитивные нарушения и легкие нейрокогнитивные нарушения. ДК как для бессимптомных, так и для легких нейрокогнитивных нарушений являются баллы по стандартизированному нейропсихиатрическому тестированию на >1SD ниже среднего по крайней мере в двух когнитивных областях.
В то время как у пациентов с бессимптомными нейрокогнитивными нарушениями расстройство протекает бессимптомно без функциональных нарушений, у людей с легкими нейрокогнитивными нарушениями будут наблюдаться как минимум умеренные симптомы.
Пациенты с ВИЧ-ассоциированным нейрокогнитивным расстройством, однако, имеют показатель, который на >2SD ниже среднего по результатам нейропсихиатрического тестирования, и значительное ухудшение в выполнении повседневных действий. Важно отметить, что ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство — это диагноз исключения.
Активная репликация ВИЧ, измеряемая по уровню ВН в плазме, является независимым фактором риска для ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства. Однако, несмотря на то что супрессия вируса является наиболее важным методом лечения ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства, этого недостаточно для предотвращения развития данного когнитивного расстройства.
Хроническое воспаление, связанное с активированными моноцитами и макрофагами, считается важным механизмом, лежащим в основе развития ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства. В ЦСЖ у пациентов при этом могут быть обнаружены повышенные уровни неоптерина и легких цепей нейрофиламентов, что согласуется с активацией макрофагов, подтверждающей эту гипотезу.
Данные МРТ, проведенной на ранних стадиях, показывают изменения белого вещества, которые прогрессируют до атрофии и уменьшения объема ГМ. Было установлено, что эти результаты визуализации коррелируют со степенью нейрокогнитивных нарушений.
Антиретровирусные ЛП имеют разную способность проникать через ГЭВ в ЦСЖ, и был разработан показатель эффективности проникновения в ЦНС (СРЕ*).
Каждому ЛП присваивается оценка от 1 до 4 баллов на основе имеющихся фармакокинетических данных и достижимых концентраций в ЦСЖ (табл. 1). До сих пор остается неясным, представляют ли преимущество ЛП с более высоким показателем СРЕ. Некоторые исследования показывают нейрокогнитивное улучшение после применения антиретровирусных ЛП с более высоким баллом СРЕ, но ряд других не подтверждает эту пользу.
«СПИД-мания» — это уникальное состояние, которое было описано у людей с прогрессирующим СПИДом и редко встречается в настоящее время. В отличие от классической мании, это состояние характеризуется скорее раздражительностью, чем эйфорией, и не проходит без лечения.
Эфавиренз — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), обычно ассоциируется с нервно-психическими нежелательными явлениями, такими как нарушение сна, депрессия и судороги. Как правило, эти нежелательные побочные реакции наиболее выражены только в первые 4-6 нед после начала лечения, и многие пациенты со временем приспосабливаются к эфавирензу. Часть пациентов, однако, в течение всего времени приема плохо переносят эфавиренз.
Согласно некоторым данным, это может, по крайней мере отчасти, быть связано с генетическим полиморфизмом в цитохроме CYP2B6, который является основным путем метаболизма эфавиренза. Изменение пары оснований от G к Т в положении 516 приводит к значительно более высоким концентрациям эфавиренза в плазме крови и большему количеству побочных реакций. Этот полиморфизм в избытке представлен у людей африканского происхождения.
Рилпивирин является ННИОТ II поколения, который лучше переносится и вызывает меньше нежелательных побочных явлений со стороны ЦНС, чем эфавиренз, хотя при приеме этого ЛП также сообщалось о депрессии.
И это неудивительно, так как в/в-употребление наркотиков является фактором риска ВИЧ-инфекции, ЛЖВ имеют более высокую распространенность злоупотребления ПАВ по сравнению с общей популяцией. Существует также более высокая распространенность коморбидных психических состояний у ЛЖВ; пациенты с основными психическими заболеваниями могут быть более склонны к поведению, сопряженному с высоким риском.
И наоборот, у ЛЖВ без преморбидных психических состояний могут развиться депрессия и/или тревога в результате стресса, связанного с их болезнью. Отличить эффект воздействия запрещенных веществ от основных органических психиатрических нарушений может оказаться непростой задачей. Активное употребление наркотиков, например метамфетамина или кокаина, может привести к тому, что у кого-то будет ошибочно диагностировано БАР.
Крайне важными являются психогигиена и контроль за употреблением ПАВ не только для здоровья, но и для общего благополучия пациента, но еще и потому, что эти состояния окажут значительное негативное влияние на комплаенс, если их не лечить должным образом.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета был описан и развивается в тесной связи с различными оппортунистическими инфекциями вскоре после начала APT. Как правило, пациенты с низким содержанием CD4-клеток в момент назначения APT, особенно если их <50 кл./мкл, или быстрым вирусологическим ответом на антиретровирусные ЛП, подвергаются более высокому риску развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета.
Одним из частых и тяжелых проявлений названного синдрома упоминается энцефалит, ассоциированный с оппортунистическими инфекциями, осложняющий ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство у пациентов, начавших APT.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета при ВИЧ-ассоциированном нейрокогнитивном расстройстве может проявляться как ухудшение состояния ранее существовавшего ВИЧ-ассоциированного нейро-когнитивного расстройства или может быть причиной вновь возникшей когнитивной дисфункции. Поражения белого вещества могут быть видны на МРТ, и, как правило, зоны изменений распространяются периваскулярно.
Описана редкая, но бурная презентация с инфильтрацией CD8-клеток в ГМ и демиелинизацией. Это состояние было смертельным в 4 из 10 зарегистрированных случаев.
Как и в случае других проявлений воспалительного синдрома восстановления иммунитета, могут применяться ГКС для подавления воспалительных реакций воспалительного синдрома восстановления иммунитета при ВИЧ-ассоциированном нейрокогнитивном расстройстве, однако не было проведено ни одного РКИ, которое бы продемонстрировало явную пользу применения ГКС.
б) Периферическая невропатия. В настоящее время среди неврологических заболеваний чаще других встречаются периферические невропатии, среди которых дистальная симметричная периферическая полиневропатия является наиболее распространенной из наблюдаемых периферических невропатий, и от 30 до 67% ЛЖВ могут иметь это состояние. У пациентов, как правило, наблюдаются онемение, жгучая боль и парестезии в области кистей рук и голеней.
Дистальная симметричная периферическая полиневропатия при ВИЧ-инфекции может быть вызвана либо косвенными эффектами инфицирования ВИЧ, либо приемом APT. До появления комбинированной APT дистальная симметричная периферическая полиневропатия ассоциировалась с более низким количеством CD4 и более высокой ВН ВИЧ. Патоморфологические изменения представлены дистальными дегенерациями в периферических нервах, преимущественно в мелких миелинизированных и немиелинизированных волокнах.
Поскольку ВИЧ не заражает шванновские клетки или аксоны напрямую, считается, что повреждение происходит из-за непрямых механизмов, связанных с провоспалительными цитокинами. Наличие инфильтрирующих макрофагов при биопсии подтверждает эту гипотезу, хотя в клинических целях биопсия проводится редко.
Дистальная симметричная периферическая полиневропатия при ВИЧ-инфекции, связанная с APT, называется антиретровирусной токсической невропатией и считается результатом дифференциального ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы некоторыми нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов (НИОТ), такими как диданозин (ddI), залцитабин (ddC) и ставудин (d4T). Эти ЛП, известные как «d-препараты», теперь используются нечасто, и новые НИОТ гораздо реже вызывают эти симптомы.
Как правило, диагноз ставится клинически, на основании симптомов и неврологического обследования, при котором выявляются отсутствие лодыжечных рефлексов и аномальные вибрационные и покалывающие ощущения в ногах. Для случаев с атипичной симптоматикой предусмотрены исследования нервной проводимости (Nerve Conduction Studies, NCS) и ЭМГ. Результаты исследования нервной проводимости обычно показывают снижение потенциалов действия сенсорных нервов и скоростей проводимости, в то время как ЭМГ выявляет признаки острой или хронической денервации.
Дифференцировать дистальную симметричную периферическую полиневропатию при ВИЧ, исходя из этиологии основного заболевания ЛЖВ, принимавших «d-препараты», достаточно трудно, если вообще возможно.
В случае антиретровирусной токсической невропатии отмена токсического ЛП может привести к улучшению, хотя и не обязательно полному разрешению симптомов. Эффективность ЛП, обычно используемых для лечения невропатической боли, таких как антидепрессанты и противосудорожные ЛП, не подтвердилась. Наиболее перспективные ЛП: капсаицин для местного применения, ламотриджин, курение каннабиоидов и рекомбинантный фактор роста нервов человека — имеют значительные препятствия для их применения.
Ламотриджин требует тщательного дозирования во избежание развития тяжелой сыпи или даже синдрома Стивенса-Джонсона, и в некоторых протоколах лечения не рекомендуется его использование из-за плохого соотношения риска и пользы. Капсаицин при использовании способен вызвать боль, устранение которой может потребовать опиатов. Очень важно исключить другие причины развития дистальной невропатии, потенциально поддающиеся лечению, такие как СД, гипотиреоз или дефицит витамина В12.
Менее распространенным типом периферической невропатии является множественный мононеврит. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции множественный мононеврит обычно обусловлен воспалением, связанным с ВИЧ, тогда как при более развитой иммуносупрессии важно исключить оппортунистические инфекции, в частности ЦМВ. Пациенты, как правило, жалуются на болезненную асимметричную полиневропатию, вовлекающую несколько нервов в прогрессирующем порядке. Диагноз подтверждается электрофизиол. методами обследования.
Для пациентов с ранней формой заболевания лечение, как правило, носит поддерживающий характер, так как это состояние является самоограниченным. Однако если при биопсии нерва обнаруживается васкулит, то лечение должно включать применение ГКС, в/в иммуноглобулин или плазмаферез.
У ЛЖВ также в редких случаях развиваются мононевропатии ЧМН или периферических нервов. У пациентов с острой ВИЧ-инфекцией может наблюдаться односторонний или двусторонний паралич лицевого нерва (паралич Белла). Другие проявления включают сенсоневральную тугоухость и парез стопы или кисти.
Диагноз подтверждается электрофизиол. методами обследования. Лечение ГКС может иметь эффект, а вот польза APT не подтверждена.
У ЛЖВ в редких случаях может развиться воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, которая может остро проявляться как быстро прогрессирующий восходящий симметричный вялый паралич, подобный синдрому Гийена-Барре.
У пациентов наблюдаются арефлексия и слабость, но отсутствует потеря чувствительности. Также могут развиться вегетативная дисфункция и ДН. Симптомы достигают пика своего развития через ~4 нед с последующим выздоровлением в течение достаточно короткого периода времени.
Острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия обычно развивается на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и может возникать во время сероконверсии. ЦСЖ при ВИЧ-ассоциированной острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии может иметь умеренно выраженный плеоцитоз (от 10 до 50 кл./мкл) и незначительно повышенный уровень белка. Этим он отличается от синдрома Гийена-Барре, при котором при исследовании ЦСЖ обычно выявляется повышенный уровень белка, но не плеоцитоз.
Хроническая форма (хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия) имеет рецидивирующее и ремитирующее течение >8 нед. Лечение этих состояний аналогично лечению пациентов без ВИЧ-инфекции, то есть в/в-иммуноглобулином, ГКС, а также, при необходимости, плазмаферезом.
в) Автономная невропатия. Вегетативная невропатия, как правило, наблюдается при прогрессирующем СПИДе и может протекать бессимптомно или быть причиной развития ортостатической гипотензии, импотенции и нарушений потоотделения. Тахикардия покоя может наблюдаться у пациентов с бессимптомным течением заболевания. Патоморфологическое исследование симпатических ганглиев выявляет дегенерацию нейронов и периваскулярную инфильтрацию Т-клетками и макрофагами.
Необходимо рассматривать другие состояния у пациентов с этими показателями, поддающиеся терапии, такие как кардиомиопатия и надпочечниковая недостаточность, которые также могут быть связаны с ВИЧ-инфекцией.
Для лечения ортостатической гипотензии применяют такие методы, как прием таблеток натрия хлорида, мидодрина, минералокортикоидов и использование компрессионных чулков.
г) Миелопатия. Инфицирование ВИЧ может быть связано с развитием вакуолярной миелопатии. Этот синдром может возникнуть на любой стадии ВИЧ-инфекции, но чаще встречается на поздних. До появления комбинированной APT большинство пациентов умирали в течение 6 мес после появления симптомов заболевания. Типичным проявлением бывает медленно прогрессирующий (от недель до месяцев) спастический парапарез с потерей ощущения вибрации и положения тела. Некоторые пациенты могут ощущать спастичность в ногах, но все еще сохраняют силу.
Пациенты также обычно имеют широкую походку. Симптомы обычно не затрагивают верхние конечности. Часто наблюдаются симптомы мочеиспускания, такие как учащение, срочные позывы и недержание мочи. Поскольку при прогрессирующем СПИДе ВИЧ-деменция ранее была распространенным явлением, считается, что ее сосуществование могло затмить симптомы сопутствующей миелопатии.
При МРТ позвоночника, как правило, изменения не выявляются, при этом на Т2-взвешенных изображениях можно увидеть признаки атрофии спинного мозга или очаговые аномалии, преимущественно в верхнем грудном отделе позвоночника.
Результаты исследования ЦСЖ неспецифичны: выявляются незначительное повышение уровня белка или умеренный плеоцитоз, которые могут наблюдаться в условиях ВИЧ-инфекции даже при отсутствии известных неврологических заболеваний. Измерение соматосенсорных вызванных потенциалов показывает, что в течение длительного периода времени они могут быть патологически изменены еще до развития клинических проявлений заболевания.
Патогенез ВИЧ-ассоциированной миелопатии неизвестен. При анатомо-патологическом исследовании наблюдается демиелинизация дорсального и дорсолатерального столбов с выраженными вакуолями в миелиновых оболочках. Считается, что вирус не проникает непосредственно в спинной мозг, поэтому эти изменения принято считать связанными влиянием воспалительных цитокинов, продуцируемых макрофагами.
ВИЧ-ассоциированная миелопатия — это диагноз исключения, и важно обследовать пациента на наличие других, потенциально поддающихся лечению заболеваний. В частности, клиническая и патологическая картина ВИЧ-ассоциированной миелопатии очень похожа на ту, что наблюдается при дефиците витамина В12.
Человеческий Т-лимфотропный вирус 1 (HTLV1) эндемичен в районах Южной Америки, Южной Японии, Карибского бассейна, некоторых частях Ближнего Востока и Папуа-Новой Гвинеи. Больные, употребляющие инъекционные наркотики, также могут быть инфицированы, а ЛЖВ могут быть коинфицированы HTLV1. HTLV1 может вызывать миелопатию, известную как HTLV1-ассоциированная миелопатия или как вариант — тропический спастический парапарез.
Патологоанатомическое исследование, как правило, показывает поражение кортикоспинального, спиноцеребеллярного и спиноталамического трактов с относительным сохранением задних столбов. Исследование ЦСЖ при люмбальной пункции на выработку АТл к HTLV1 может помочь в постановке диагноза.
При ВИЧ-ассоциированной миелопатии, как правило, не наблюдается отчетливый сенсорный уровень, и, если он обнаружен, следует искать альтернативный диагноз. Кроме того, пациентам с другими атипичными признаками, такими как быстрое прогрессирование заболевания, боль в спине или конституциональные симптомы, необходимо провести подробную оценку широкого спектра инфекционных состояний и ЗНО, при которых могут наблюдаться поражения спинного мозга.
При ВИЧ-ассоциированной миелопатии эффективность и польза комбинированной APT не подтверждены, и основной целью лечения является устранение симптомов, связанных со спастичностью. Наиболее распространенные методы лечения включают применение баклофена, тизанидина и ботулинического токсина типа А.
д) Миопатия. У 0,4% пациентов, получавших ЛП зидовудин (AZT) (из группы НИОТ), развивалась токсическая миопатия, при которой появлялись слабость проксимального плечевого и тазобедренного поясов после >6 мес терапии. Механизм токсичности обусловлен ингибированием митохондриальной ДНК-полимеразы в мышцах, при этом результаты исследования биоптата мышечной ткани позволяли выявить разорванные красные волокна и аномальные митохондрии.
Прекращение приема AZT обычно приводит к уменьшению интенсивности болей или слабости в мышцах, хотя симптомы могут усугубиться непосредственно перед улучшением.
Следует отметить, что, в отличие от «d-препаратов», AZT не связан с возникновением периферической невропатии. Считается, что это связано с различным сродством НИОТ к связыванию с митохондриальной ДНК-полимеразой в разных тканях.
Важно помнить о потенциальной токсичности, связанной с использованием статинов, особенно у пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ или фармакокинетический усилитель кобицистат, так как лекарственное взаимодействие может привести к повышению в крови уровня всех статинов, кроме питавастатина.
ВИЧ-ассоциированный полимиозит — это редкое заболевание, частота которого составляет <1%, но оно аналогично аутоиммунному полимиозиту. Действительно, эти два синдрома практически неразличимы как клинически, так и патологически. ВИЧ-ассоциированный полимиозит можно наблюдать на любой стадии ВИЧ-инфекции, и у пациентов наблюдается медленно прогрессирующая симметричная проксимальная мышечная слабость.
От 25 до 50% пациентов жалуются на миалгии, а у 90% в крови может быть повышенным содержание КФК. Уровень КФК не коррелирует со степенью мышечной слабости. Поскольку эти результаты неспецифичны, для подтверждения диагноза требуется дополнительное обследование с помощью ЭМГ или биопсии мышц. Важно помнить, что результаты ЭМГ могут быть в пределах нормы, несмотря на подтверждение ВИЧ-ассоциированного полимиозита в результате биопсии.
Патологоанатом, исследование биоптата мышц обычно выявляет воспаление с инфильтрацией CD8-лимфоцитами и редкими рассеянными в тканях некрозами. При аутоиммунном полимиозите лечение обычно проводится ГКС. Терапия второй линии включает применение в/в-иммуноглобулина, метотрексата и азатиоприна.
е) Цереброваскулярные заболевания. Ряд наблюдательных когортных исследований, проведенных в период широкого применения комбинированной APT, показали повышенную частоту выявления у ЛЖВ как ишемического, так и геморрагического инсульта. Распространенность традиционных факторов риска, таких как СД, гиперлипидемия, курение и АГ, выше по сравнению с общей популяцией.
Однако даже с поправкой на эти классические факторы риска повышенный риск развития инсультов все еще оценивается в 20-80%, как в качестве вероятных причин обсуждаются неподавленная активность репликации ВИЧ, повышенная иммунная активация и хроническое воспаление.
