Несмотря на широкое распространение эффективных схем APT в США с конца 1990-х годов, во многих МО все еще часто наблюдаются оппортунистические инфекции, связанные со СПИДом, особенно там, где оказывают услуги населению с недостаточным доступом к МП.
Около 10% ВИЧ-инфицированных пациентов в США не знают о своей ретровирусной инфекции. Больные из этой группы часто поступают в МО с оппортунистическими инфекциями, что является первым признаком наличия у них ВИЧ-инфекции.
Кроме того, значительное число пациентов знают о своей ВИЧ-инфекции, но не находятся под наблюдением в результате экономических, поведенческих или социальных факторов. У этих пациентов также обнаруживают одну или серию оппортунистических инфекций, так как они не получают регулярную APT, польза от которой подтверждает ее эффективность.
Даже у пациентов, которые начинают APT и тщательно придерживаются своих схем, могут возникнуть оппортунистические инфекции. В течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT оппортунистические инфекции могут развиться вследствие иммунной реконституции или манифестации заболевания (воспалительный синдром восстановления иммунитета), то есть инфекционные синдромы могут возникать из-за усиленного иммунологического ответа на латентные организмы или остаточный антиген.
Кроме того, даже те многочисленные пациенты, которые добились устойчивой вирусной супрессии и повышения количества CD4-клеток в результате APT, в течение всей жизни продолжают подвергаться повышенному риску возникновения некоторых инфекций, таких как пневмококковая инфекция и туберкулез, несмотря на увеличение клеток CD4. Наконец, некоторые оппортунистические инфекции редко возникают при неожиданно высоком содержании CD4.
С возрастом у пациентов развиваются осложнения и повышается смертность из-за ряда латентных вирусов, таких как ВПЧ, HCV и HBV, а также вирус JC (Джона Каннингема)* и ВГЧ-8.
P.S. * Вирус Джона Каннингема — микроорганизм, обитающий в тканях почек, костном мозге и других органах, который обнаруживается у 70-90% населения. Для людей с угнетенной иммунной системой он может стать смертельным.
Прогрессирование HCV и HBV происходит значительно быстрее у пациентов с ВИЧ-инфекцией по сравнению с пациентами без ВИЧ, что приводит к более раннему развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и печеночно-клеточной карциноме. ВПЧ ассоциируется с раком шейки матки и раком анального канала, а также с раком полости рта. Вирус Джона Каннингема ассоциируется с прогрессирующим неврологическим заболеванием, а ВГЧ-8 — с саркомой Калоши и другими опухолевыми процессами, включая мульти-центрическую болезнь Кастлемана.
Эти хронические процессы, связанные с латентными вирусами, усугубляют тяжесть заболевания и повышают уровень смертности.
Помимо оппортунистических инфекций и ЗНО, неизлечимым осложнением хронической ВИЧ-инфекции даже у пациентов с подавленной ВН ВИЧ является наличие персистирующего воспаления, которое, по-видимому, связано с ВИЧ-виремией. Эта виремия часто находится ниже уровня обнаружения стандартных клинических анализов крови и может быть связана с репликацией вируса в плохо изученных резервуарах.
Состояние персистирующего воспаления, по-видимому, ускоряет атеросклеротические ССЗ и цереброваскулярные заболевания, заболевания почек и печени. Это персистирующее воспаление в сочетании с метаболическими дисфункциями, связанными со СПИДом, включая изменение уровня глюкозы, липидов в крови, усугубляет и осложняет вызванный воспалением ускоренный атеросклероз.
а) Патофизиология. ВИЧ-инфекция вызывает клеточную иммунную дисфункцию с помощью ряда механизмов, включающих в себя снижение количества и функции CD4-лимфоцитов. Иммунный дефект у больных ВИЧ-инфекцией уникален: ни в одной другой популяции так часто не встречается «букет» — пневмоцистная пневмония, токсоплазменный энцефалит, ЦМВ-ретинит, диссеминированный МАС, криптококковый менингит, криптоспоридиоз, микроспоридиоз и саркома Капоши.
Примечательно также, что некоторые инфекции, которые можно было бы ожидать у пациентов с ВИЧ-инфекцией и низким содержанием CD4, на самом деле нетипичны.
Редко диагностируются пневмония, вызванная ЦМВ или МАС, бактериемия или менингит, вызванный листерией моноцитогенной, диссеминированный ВПГ или VZV.
Оппортунистические инфекции, возникающие у пациентов с ВИЧ-инфекцией, существенно отличаются не только по частоте появления, но и по своему естественному анамнезу по сравнению с оппортунистическими инфекциями, возникающими у пациентов с другими иммунодефицитами, возникающими вследствие приема ГКС или ингибиторов кальциневрина. Например, пневмоцистная пневмония является гораздо более вялотекущим заболеванием, характерным для пациентов с ВИЧ-инфекцией, чем для реципиентов трансплантата стволовых клеток, или пациентов, проходящих XT ЗНО.
Токсоплазмоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией, как правило, поражает ЦНС, в то время как у реципиентов трансплантата носит диссеминированный характер. Эффективная терапия может потребовать более длительных курсов лечения пациентов с ВИЧ/СПИДом, чем при других заболеваниях с иммуносупрессией. Кроме того, после клинического ответа на терапию у ВИЧ-инфицированных пациентов с пневмоцистной пневмонией, ЦМВ-ретинитом, бактериемией МАС или криптококковым менингитом необычайно часто случаются рецидивы, потому что, если они не проходят APT, их иммунная система не восстанавливается.
Количество циркулирующих CD4-клеток является отличным индикатором прогноза пациента и восприимчивости к оппортунистической инфекции пациентов с ВИЧ/СПИДом (рис. ниже). Таким образом, регулярный мониторинг количества CD4-клеток стал основой основ лечения пациентов. ВН ВИЧ в крови также является независимым предиктором восприимчивости хозяина к оппортунистической инфекции, но она далеко не так чувствительна и специфична для оценки выживаемости или для оценки восприимчивости к оппортунистической инфекции, как количество CD4.
Распределение количества CD4+-лимфоцитов при диагностике оппортунистической инфекции
Хотя CD4-клетки чрезвычайно важны для защиты организма у всех пациентов, количество циркулирующих CD4-клеток гораздо полезнее для прогнозирования восприимчивости к инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией, чем в любой другой популяции пациентов.
Специфические оппортунистические инфекции, которые развиваются у человека с ВИЧ-инфекцией, зависят не только от специфических дефектов иммунной системы человека, но и от факторов окружающей среды. Например, в тех районах мира, где заражение микобактерией туберкулеза — обычное явление, туберкулез служит основной причиной заболеваемости и смертности среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, независимо от количества CD4, хотя частота заболеваний увеличивается по мере уменьшения количества CD4-клеток.
И напротив, в таких регионах, как США, где риск заражения туберкулезом — относительная редкость, туберкулез почти не встречается, за исключением иммигрантов и пациентов, тесно контактирующих с особыми группами населения, например заключенными или людьми, проживающими в приютах для бездомных. МАС встречается в США чаще, чем туберкулез (хотя в США у пациентов с ВИЧ-инфекцией частота заболеваний, вызванных нетуберкулезными микобактериями, за последние годы, по-видимому, снизилась, отчасти из-за более широкого охвата пациентов APT, с помощью которой достигается супрессия ВИЧ).
Подобным образом во многих развивающихся странах пациенты подвергаются воздействию сальмонелл, токсоплазм и криптококков чаще, чем в США, и, как результат, эти заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией в этих регионах встречаются гораздо чаще, чем в США.
Исследования человеческого микробиома предлагают интересный взгляд на факторы, которые могут влиять на спектр патогенов, вызывающих заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Например, у ВИЧ-инфицированных пациентов с более низким содержанием CD4-клеток наблюдаются явные изменения в их респираторном микробиоме по сравнению с другими популяциями пациентов — изменения, которые склонны вызывать обратное развитие заболевания при эффективном лечении ВИЧ.
Поведенческие факторы также являются важными причинами возникновения оппортунистических инфекций. Люди, употребляющие инъекционные наркотики, чаще заражаются HCV и HBV, чем соответствующие пациенты без употребления инъекционных наркотиков в анамнезе. Они также более склонны к развитию некоторых неоппортунистических процессов, таких как золотистый стафилококк, из-за их инфицирования парентеральным путем.
МСМ, у которых развивается проктит или колит, чаще страдают заболеваниями прямой кишки, вызванными Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis (особенно штаммы венерической лимфогранулемы) или Shigella, чем гетеросексуальные мужчины.
Патогены, вызывающие активное заболевание у пациентов с ВИЧ-инфекцией, могут появиться в организме совсем недавно или представлять собой реактивацию латентных организмов, приобретенных месяцами или годами ранее.
Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jiroveci, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Hystoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Herpes simplex, Herpes zoster и ЦМВ — примеры патогенов, которые могут стать причиной острого заболевания вскоре после экспозиции или спустя несколько месяцев или лет латентного периода и определяются с помощью молекулярного типирования и другими эпидемиологическими методами.
Таким образом, многие патогенные микроорганизмы должны рассматриваться как возможные этиологические агенты, несмотря на то что инфицирование, возможно, было в далеком прошлом.
б) Клинические проявления. Одно из ранних наблюдений клинической картины заболевания у больных СПИДом состояло в том, что клинические проявления оппортунистических инфекций не были идентичны проявлениям у других пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию. Например, у больных СПИДом пневмоцистная пневмония гораздо чаще проявляется подострыми симптомами в течение недель или месяцев, чем у ВИЧ-неинфицированных больных раком или реципиентов трансплантата, у которых чаще всего развивается острая симптоматика в течение нескольких дней.
У больных СПИДом при постановке диагноза «пневмоцистная пневмония» обычно имеются менее выраженная гипоксемия, менее четкие рентгенологические инфильтраты, несмотря на более длительную продолжительность симптомов до постановки диагноза. Количество микроорганизмов, обнаруженных в образцах мокроты или бронхоальвеолярного лаважа, также больше у больных СПИДом, чем у других людей, получающих иммуносупрессивную терапию, например пациентов с онкопатологией или реципиентов трансплантата, несмотря на менее тяжелые симптомы.
Пациенты со СПИДом также более склонны к появлению токсичности, связанной с сульфаметоксазолом + триметоприм (TMP-SMX), что ограничивает возможности их лечения, чем пациенты с онкологическими заболеваниями или реципиенты трансплантата. Они также больше, чем другие популяции, получающие иммуносупрессивную терапию, подвержены множественным рецидивам при отсутствии ХПр.
Для пациентов с ВИЧ/СПИДом, имеющих инфекцию, вызванную Toxoplasma gondii, характерно развитие токсоплазменного энцефалита. У других популяций пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, чаще развивается диссеминированное заболевание внутренних органов, поражающее печень, селезенку или почки. Подобным образом ЦМВ у пациентов с ВИЧ/СПИДом вызывает ретинит и колит.
Однако у пациентов с трансплантатами стволовых клеток ЦМВ-ретинит встречается относительно редко, а пневмония — часто. Некоторые патогены, которые, по наблюдениям, вызывают частые заболевания среди пациентов с ВИЧ/СПИДом, такие как М. avium, Criptosporidium, Microsporidium, Bartonella и ВГЧ-8, до эпидемии ВИЧ/СПИДа редко признавались причинами опасных для жизни заболеваний. Несмотря на прогресс в диагностике этих патогенов, данные микроорганизмы гораздо чаще выявляются у пациентов с ВИЧ/СПИДом, чем среди других групп пациентов с высоким уровнем иммунной супрессии.
И наоборот, как отмечалось выше, некоторые патогенные микроорганизмы, которые считались ассоциированными со СПИДом на основе механизмов иммунного ответа хозяина, такие как Listeria monocytogenes, диссеминированный ВПГ или опоясывающий лишай и диссеминированная инфекция, вызванная Strongyloides stercoralis, редко встречаются у пациентов с ВИЧ/СПИДом. Причины, по которым некоторые патогенные микроорганизмы возникают необычайно часто или являются нетипичными при тех же воздействиях окружающей среды, до конца не выяснены.
в) Диагностика. Лечение любой инфекции в любой популяции пациентов будет иметь более высокую вероятность успеха и будет связано с меньшим количеством осложнений только в случае установления конкретной причины, а также если будет своевременно начата соответствующая терапия и исключен прием ЛП, в которых нет необходимости.
Для пациентов с ВИЧ-инфекцией эта стратегия особенно верна при оппортунистических осложнениях, учитывая широкий спектр оппортунистических и неоппортунистических инфекций, которые могут вызвать тот или иной синдром, а также неинфекционные причины, включая лекарственную токсичность, которые могут маскироваться под инфекции.
Не оспаривая тот факт, что диагностический подход должен быть индивидуальным для каждого пациента и учитывать текущее количество CD4-клеток, прошлые и текущие контакты с возбудителями, предшествующие инфекции, следует отметить, что анамнез, результаты физикальных осмотров и рутинных лабораторных анализов текущего заболевания, а также некоторые тесты довольно информативны. Часто дают полезную информацию культуры крови для обычных бактерий и грибов, тест на криптококковый АГн сыворотки крови или серологический тест на сифилис.
Если у пациента есть нарушение функции легких, часто помогают окрашивание по Граму и рутинный посев на культуры отхаркиваемой или индуцированной мокроты. При наличии в анамнезе пребывания пациента в соответствующем географическом регионе также могут быть эффективными тесты на АГн гистоплазмы в сыворотке крови и в моче и АТл к Coccidioides, а также тест на IgG Toxoplasma.
Пригодность конкретных тестов должна быть подтверждена в каждой популяции пациентов для определения их положительной и отрицательной прогностической ценности. Ряд тестов, которые успешно применяются в других группах пациентов или в исследовательских целях, не всегда подходят для клинической диагностики оппортунистических инфекций. Например, ПЦР крови на ЦМВ очень эффективна при лечении пациентов, получивших трансплантацию стволовых клеток, так как их положительные и отрицательные прогностические значения достаточно высоки.
Однако ПЦР ЦМВ крови у больных ВИЧ-инфекцией коррелирует главным образом со степенью иммуносупрессии и не имеет достаточной положительной и отрицательной прогностической ценности, поэтому не очень подходят для оценки причины заболевания органов-мишеней.
ПЦР крови на вирус ВЭБ, вирус ветряной оспы или ВПГ в большинстве случаев для аналогичных целей также оказалась непригодной. Все больше лабораторий предлагают другие молекулярные тесты на условно-патогенные микроорганизмы, но необходимо проследить за тем, чтобы прогностическая ценность этих тестов была подтверждена.
Например, ПЦР для пневмоцистной пневмонии при бронхоальвеолярном лаваже может иметь отличную прогностическую ценность при отрицательном ответе, но при положительном результате ее положительная прогностическая ценность очень низка, так как многие пациенты с иммунной супрессией, по-видимому, колонизированы пневмоцистами, и поэтому положительный результат не дает никакой гарантии, что пневмоцист является причиной поражений легких и функциональных нарушений.
Важным аспектом оценки состояния пациента является диагностическая визуализация. Например, пациенты с ВИЧ-инфекцией могут иметь патологические процессы, несмотря на скудость симптомов или нормальные показания на обычных РОГК, КТ легких может выявить неожиданные патологические процессы, такие как диффузные интерстициальные инфильтраты, свидетельствующие о пневмоцистной пневмонии, несмотря на отсутствие кашля, одышки или нарушения SpO2.
Эти данные могут помочь в диагностике процессов на основании индуцированной мокроты или бронхоальвеолярного лаважа, когда болезнь протекает еще в легкой форме и высока вероятность успешного лечения. Также может иметь смысл проведение КТ БП у пациентов с устойчивой высокой ТТ или истощением и низким содержанием CD4 даже при отсутствии абдоминальных симптомов, так как такое исследование может выявить неожиданную аденопатию или инфильтрацию органов, при этом легче и эффективнее будет провести биопсию, чем полагаться на другие более очевидные клинические проявления.
ПЭТ и МРТ могут играть важную роль в выявлении инфекционной причины клинических синдромов.
