а) Цитопения. Любая ветвь гемопоэтических клеток может уменьшиться в условиях инфицирования ВИЧ, и это может проявляться при поражении как одной, так и нескольких клеточных линий. Патогенез цитопений, связанных с ВИЧ, является многофакторным. ВИЧ может непосредственно инфицировать гемопоэтические клетки-предшественницы. Кроме того, микроокружение костного мозга, которое влияет на развитие гемопоэза, подвержено влиянию воспалительных цитокинов, порождаемых иммунной дисрегуляцией, которая возникает в результате инфицирования ВИЧ.
Частота таких цитопений, как правило, увеличивается по мере прогрессирования иммуносупрессии и уменьшается после назначения комбинированной APT.
Цитопении также могут быть результатом инфильтрации костного мозга в результате злокачественной опухоли или оппортунистической инфекции в условиях прогрессирующего СПИДа. Диссеминации микобактерий, особенно комплекса Mycobacterium avium, или грибковых инфекций, особенно гистоплазмоза, должны рассматриваться в качестве распространенных патогенов. Еще одним важным потенциальным этиологическим фактором является висцеральный лейшманиоз в эндемичных регионах земного шара.
Большинство ЛЖВ с лимфомой Ходжкина или неходжкинской лимфомой имеют поражение костного мозга на момент проявления заболевания. Мультицентрическая болезнь Кастлемана связана с нарушением регуляции цитокинов и высоким уровнем провоспалительного цитокина IL-6. У людей с этим заболеванием обычно выявляются повышения ТТ, лимфаденопатия и выраженные цитопении.
ЛС, используемые как при лечении ВИЧ-инфекции, так и при ее осложнениях, также являются важными этиологическими факторами, которые следует принять во внимание. Зидовудин (AZT) был первым антиретровирусным ЛП, примененным для лечения ВИЧ, и часто вызывал макроцитарную анемию, а также нейтропению. Этот ЛП в настоящее время редко используется, потому что новые ЛП имеют более благоприятные профили токсичности.
Примечательно, что AZT не связан с тромбоцитопенией и при этом продемонстрировал пользу в лечении ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении, как это будет обсуждаться далее. Другие ЛП, которые все еще широко используются, такие как TMP-SMX и ганцикловир, обычно вызывают цитопении, особенно при приеме в лечебных, а не профилактических дозах для лечения оппортунистических инфекций.
Дефицит питательных веществ, в частности витамина В12, фолиевой кислоты и железа, чаще встречается в бедных регионах, но по-прежнему является важной причиной развития цитопений, которую следует учесть в условиях нехватки ресурсов, и очень хорошо поддается лечению.
б) Анемия. Самая высокая частота анемии наблюдается у ЛЖВ, которые еще не получают APT, и анемия чаще встречается у тех пациентов, у которых есть симптомы СПИДа. Распространенность анемии снизилась с 23% до применения комбинированной APT до 4% у ЛЖВ, получающих комбинированную APT. Помимо ранее рассмотренных факторов, изолированная анемия может быть результатом АТл-опосредованного или связанного с ЛС гемолиза и некоторых инфекций (табл. 2).
У людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ) довольно часто наблюдаются аутоАТл к АГн эритроцитов. В одном исследовании было отмечено, что 18% ЛЖВ имели прямую положительную пробу Кумбса по сравнению только с 0,6% у ВИЧ-неинфицированной группы. Клинически значимая аутоиммунная гемолитическая анемия встречается редко. Пациенты с дефицитом Г-6-ФД подвергаются риску развития гемолиза при применении некоторых ЛП у ЛЖВ, в первую очередь дапсона и примахина. Поэтому очень важно провести скрининг на дефицит Г-б-ФД перед приемом ЛП, которые могут вызвать окислительный стресс.
Считается, что гемолитическая анемия, возникающая при использовании рибавирина, обусловлена окислительным повреждением мембран эритроцитов, приводящим к усилению внесосудистого гемолиза РЭС.
Малярия является важной причиной анемии у коинфицированных пациентов в странах Африки к югу от Сахары. Заражение парвовирусом В19 может вызвать тяжелую анемию, включая апластический криз или изолированную аплазию эритроидного ростка гемопоэза, но легко поддается лечению с помощью в/в-иммуноглобулина.
Эритропоэз-стимулирующие ЛП были одобрены FDA для лечения рефрактерной анемии. Стимуляторы эритропоэза продемонстрировали эффективность при рефрактерной анемии у ЛЖВ, имеющих уровень сывороточного эритропоэтина <500 МЕ/л. Однако постмаркетинговое признание связи между использованием стимуляторов эритропоэза и увеличением частоты осложнений со стороны ССС у пациентов с ХБП или ЗНО также привело к значительному снижению их использования у ЛЖВ.
в) Лейкопения. ВИЧ-инфекция ассоциировалась со снижением выработки эндогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), в результате чего уменьшалось количество гранулоцитарных и макрофагальных клеток-предшественниц. Лечение антиретровирусными ЛП ассоциировалось с улучшением лейкопении в этих условиях.
Применение таких ЛП, как AZT, Триметоприм-Сульфаметоксазол (TMP-SMX) и ганцикловир, также часто рассматривается в качестве причины развития лейкопении. В одном исследовании было показано, что, несмотря на то, что риск бактериальной инфекции повышается при абсолютном количестве нейтрофилов <1000 кл./мкл и, в частности, при количестве <500 кл./ мкл, абсолютный риск бактериальной инфекции у ЛЖВ все еще остается относительно низким — от трех до пяти инфекций на человека в месяц.
Тем не менее представляется целесообразным рассматривать вопрос об использовании G-CSF у пациентов с глубокой нейтропенией, несмотря на прекращение приема токсичного ЛП. В подтверждение этого факта было проведено РКИ с участием 258 пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов <0,200 кл./мкл, которое показало снижение смертности в группе пациентов с использованием G-CSF по сравнению с контрольной группой.
г) Тромбоцитопения. Тромбоцитопения обычно наблюдалась до появления и широкого применения комбинированной APT, в какой-то момент своей жизни у 40% ЛЖВ снижалось количество тромбоцитов. Комбинированная APT также привела к значительному снижению частоты тромбоцитопении.
У пациентов может наблюдаться тромбоцитопения на любой стадии ВИЧ-инфекции, однако чаще она наблюдается при запущенном заболевании. При наблюдении на ранних стадиях ВИЧ-инфекции важным фактором патогенеза тромбоцитопении считается аутоиммунитет с развитием перекрестно-реактивных АТл между гликопротеином оболочки ВИЧ gp160/120 и тромбоцитарным гликопротеином IIb/IIIа.
Для людей, у которых наблюдается тромбоцитопения на поздних стадиях СПИДа, более важным механизмом считается прямое инфицирование мегакариоцитов ВИЧ.
Состояние иммунной активации, наблюдаемое при хронической ВИЧ-инфекции, также связано с повышенным уровнем СРВ. Известно, что СРВ является важным фактором в IgG-опосредованном разрушении тромбоцитов за счет усиления фагоцитоза опсонизированных тромбоцитов.
В отсутствие сочетанного нарушения свертывания крови или использования ЛС, влияющих на активность тромбоцитов, таких как НПВС, сильное кровотечение у пациентов с количеством тромбоцитов >10х103/мкл наблюдается довольно редко.
Лечение ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении заключается в подавлении активности репликации вируса с помощью APT. Для пациентов с резистентностью к этому лечению эффективными оказались ГКС, в/в-иммуноглобулин или анти-D-иммуноглобулин (если пациенту не произведена спленэктомия и имеется Rh-положительный). ГКС увеличивают количество тромбоцитов у 40-80% людей, однако только у 10-20% из них наблюдается длительная ремиссия.
В/в-иммуноглобулин — дорогостоящее ЛС и действует только в течение короткого периода времени, поэтому его обычно держат про запас для использования перед инвазивными процедурами или при развитии острого кровотечения.
В особенно рефракторных случаях применяются хирургическая спленэктомия и облучение селезенки.
Перед удалением или облучением селезенки необходимо убедиться, что пациенты должным образом вакцинированы против инкапсулированных микроорганизмов, таких как Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.
В последнее время аналоги рецепторов тромбопоэтина, такие как элтромбопаг и ромиплостим, относительно успешно используются в лечении в случаях рефрактерной ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении. Из-за опасений относительно потенциального повышенного риска тромбоза важно использовать минимальную дозу этих ЛП, необходимую для достижения приемлемого количества тромбоцитов.
д) Тромботическая микроангиопатия. ТТП характеризуется лихорадкой, тромбоцитопенией, гемолитической анемией, неврологическими нарушениями и нарушениями функции почек. Атипичный ГУС обычно не ассоциируется с неврологическими симптомами, при этом главным выявляемым нарушением является повреждение почек. Эти два синдрома бывает трудно отличить друг от друга, и вместе они составляют тромботическую микроангиопатию.
Одной из потенциальных дифференцирующих особенностей является то, что ТТП, в отличие от атипичного ГУС, ассоциируется со сниженным уровнем фермента, расщепляющего мультимеры фактора фон Виллебранда ADAMTS13. У пациентов без ВИЧ снижение ADAMTS13 опосредуется аутоАТл и реагирует на терапию плазмообменом. Крайне низкие уровни ADAMTS13 также были описаны при ВИЧ-ассоциированной ТТП. Таким образом, APT имеет большое значение в лечении этого состояния.
Действительно, заболеваемость тромботической микроангиопатией снизилась у ЛЖВ с 1,4 до 0,7% во времена до появления комбинированной APT и до 0,3% после широкого применения этой терапии. Важно отличать атипичный ГУС от ТТП, так как первый не связан с АТл к ADAMTS13 и не реагирует на плазмообмен, но может реагировать на экулизумаб, моноклональное АТл к С5-компоненту комплемента.
е) Состояние гиперкоагуляции. Тенденция к повышенному риску тромбообразования у ЛЖВ включает ряд факторов. Одним из основных факторов, вероятно, являются провоспалительное состояние и иммунная активация, наблюдаемые при хронической ВИЧ-инфекции. К другим факторам относятся антифосфолипидные АТл, такие как волчаночный антикоагулянт, и приобретенный дефицит белка S и С. Было обнаружено, что до 64% ЛЖВ имеют антикардиолипиновые АТл.
Следует отметить, что классические факторы риска тромбоза, такие как ожирение, гиперлипидемия и АГ, также встречаются несоразмерно часто среди ВИЧ-инфицированного населения.
Пока не появилась комбинированная APT, часто использовался мегестрол для стимуляции аппетита и в качестве лечения синдрома истощения при ВИЧ-инфекции. Протромботический эффект этого ЛП был подробно описан.
ж) Злокачественные новообразования, связанные со СПИДом. Системная неходжкинская лимфома, саркома Капоши и инвазивный рак шейки матки встречаются у ЛЖВ значительно чаще, чем в общей популяции, и составляют то, что исторически называлось СПИД-индикаторными ЗНО. До появления комбинированной APT риск развития саркомы Капоши был в 2800 раз больше у ЛЖВ, чем в общей популяции, а для неходжкинской лимфомы и рака шейки матки — в 10 раз и в 3-4 раза соответственно. Все эти ЗНО ассоциированы со специфическими онкогенными вирусными инфекциями.
Саркома Капоши ассоциируется с ВПГ-8 (HHV8), также известным как саркома Капоши-ассоциированный вирус герпеса, неходжкинская лимфома — с ВЭБ, а рак шейки матки — с ВПЧ. Таким образом, степень иммуносупрессии является основным фактором, приводящим к увеличению частоты этих ЗНО, что является результатом отсутствия иммунологического контроля соответствующих онкогенных вирусов. Помимо рака шейки матки, после начала применения комбинированной APT значительно снизилась заболеваемость другими злокачественными СПИД-индикаторными новообразованиями.
Большинство ЛЖВ смогут переносить стандартные схемы XT. Однако важно помнить о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов, получающих схемы APT на основе ингибиторов протеазы ВИЧ или на схемах, содержащих фармакокинетический бустер кобицистат. При наличии опасений по поводу значительной токсичности, возможно, потребуется провести APT во время XT. В целом, однако, предпочтительно продолжать APT, когда это возможно.
з) Неходжкинская лимфома. СПИД-индикаторные неходжкинские лимфомы являются зрелыми В-клеточными лимфомами, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, первичную лимфому ЦНС, лимфому Беркитта, первичную эффузионную лимфому и плазмобластную лимфому. Диффузная В-крупноклеточная лимфома и первичная лимфома ЦНС тесно связаны с инфекцией ВЭБ и и возникают при более выраженной иммуносупрессии. Первичная лимфома ЦНС, в частности, обычно наблюдается, когда количество CD4 составляет <50 кл./мкл. Лимфома Беркитта ассоциируется с ВЭБ в 25-40% случаев и может возникать на более ранних этапах в ходе развития ВИЧ-инфекции.
Частота неходжкинских лимфом существенно снизилась в условиях комбинированной APT, особенно это касается первичной лимфомы ЦНС, однако неходжкинская лимфома по-прежнему остается наиболее распространенной СПИД-индикаторной злокачественной опухолью.
Из ВИЧ-ассоциированных неходжкинских лимфом диффузная В-крупноклеточная лимфома является наиболее распространенной лимфомой и обычно лечится такими схемами XT, как R-CHOP [ритуксимаб + циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон] либо R-EPOCH [ритуксимаб + этопозид + преднизон + винкристин + циклофосфамид + доксорубицин].
Несмотря на отсутствие РКИ, оценивающих эти две схемы у ЛЖВ, многие эксперты предпочитают R-EPOCH. У впервые диагностированных больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой транслокации генов BCL2 и МУС наблюдаются в 2-11% случаев. Эти так называемые лимфомы двойного поражения очень агрессивны и ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. ВИЧ-инфекция не является противопоказанием к аутотрансплантации стволовых клеток при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме, так как исходы сопоставимы с общей популяцией. Лимфома Беркитта — лимфома, ассоциированная с экспрессией облигатного гена MYC.
Она составляет 1-2% всех неходжкинских лимфом, которые встречаются в популяции населения без ВИЧ, у ЛЖВ наблюдаются в 10% случаев всех лимфом. Лечение заключается в применении высоких доз циклофосфамида и профилактической интратекальной XT в связи с высокой склонностью к поражению ЦНС. Лимфома Беркитта у ЛЖВ считается в высокой степени излечимой, так как пациенты хорошо переносят интенсивную XT, такую как CODOX-M/IVAC [циклофосфамид + винкристин + доксорубицин + высокодозный метотрексат/ифосфамид + этопозид + высокодозный цитарабин].
В одном небольшом исследовании эффект от применения CODOX-M/IVAC у ЛЖВ, имеющих лимфому Беркитта, был сопоставим с результатами, наблюдаемыми в группе пациентов без ВИЧ-инфекции.
Первичная лимфома ЦНС — редкий вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы, который поражает только ГМ и не имеет системных симптомов. Как правило, первичная лимфома ЦНС возникает, когда количество CD4-клеток составляет <50 кл./мкл, и прогноз традиционно был очень плохим. Ранее основным методом лечения первичной лимфомы ЦНС, используемым в дополнение к APT, было облучение всего ГМ. Однако при этом было типичным прогрессирование заболевания и существовал значительный риск развития поздней энцефалопатии.
В настоящее время принято решение отказаться от использования облучения ГМ и вместо этого использовать высокодозный в/в-метотрексат.
Плазмобластная лимфома — ВЭБ-ассоциированная CD20-негативная лимфома, при которой обычно часто поражается ротоглотка. До широкого применения комбинированной APT плазмобластная лимфома ассоциировалась с плохим прогнозом, но в настоящее время показатели выживаемости значительно улучшились. Не существует стандартных подходов к назначению XT, но, несмотря на использование всех схем — EPOCH, HyperCVAD [циклофосфамид + винкристин + доксорубицин + дексаметазон], CODOX-M/IVAC — схема CHOP оказалась недостаточно эффективной.
Некоторые эксперты отдают предпочтение лечению схемой EPOCH с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток в качестве первой линии лечения.
и) Первичная эффузионная (выпотная) лимфома. Инфекция ВПГ-8 также была связана с гораздо менее распространенной первичной эффузионной лимфомой и мультицентрической болезнью Кастлемана. Первичная эффузионная (выпотная) лимфома — редкая В-клеточная неходжкинская лимфома, которая составляет от 2 до 4% ВИЧ-ассоциированных лимфом, она также может быть связана с инфекцией ВЭБ. Характерным клиническим признаком первичной эффузионной лимфомы является злокачественный выпот, вовлекающий брюшину, плевру или перикард без признаков первичной опухолевой массы.
Первичная эффузионная лимфома, как правило, возникает при прогрессирующем СПИДе и ассоциируется с предшествующей саркомой Капоши у 27-71% пациентов. Для лечения первичной эффузионной лимфомы часто используется CHOP, но как такового стандарта лечения нет, и общий прогноз остается плохим со средней выживаемостью 6 мес.
к) Мультицентрическая болезнь Кастлемана. Мультицентрическая болезнь Кастлемана также ассоциируется с инфекцией ВПГ8, и до 70% пациентов с этой болезнью могут иметь сопутствующую саркому Капоши. Мультицентрическая болезнь Кастлемана — лимфопролиферативное заболевание с высоким риском прогрессирования в лимфому. Пациенты, как правило, имеют следующие симптомы: жар, снижение МТ, диффузную лимфаденопатию и гепатоспленомегалию.
Чаще всего в результате лабораторного обследования выявляют анемию и гипергаммаглобулинемию. Хотя инфекция ВПГ-8 является универсальной при ВИЧ-ассоциированной мультицентрической болезни Кастлемана, только от 40 до 50% ВИЧ-негативных людей имеют инфекцию ВПГ-8. Основная причина этих симптомов связана с высокой выработкой воспалительного цитокина IL-6, который регулируется вирусными продуктами. Было установлено, что ВПГ-8 заражает В-клетки, которые затем пролиферируют в виде плазмобластов и секретируют кодированную вирусом форму IL-6 (vIL-6), который может активировать рецептор IL-6 человека.
POEMS-синдром (сочетание полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, наличия М-протеина и поражений кожи) и TAFRO-синдром (тромбоцитопения, анасарка, жар, ретикулиновый фиброз и органомегалия) также были зарегистрированы в связи с мультицентрической болезнью Кастлемана. Саркома Капоши у ЛЖВ ассоциируется с латентной инфекцией ВПГ-8, однако считается, что мультицентрическая болезнь Кастлемана у ЛЖВ ассоциируется с литической репликацией ВПГ-8 и ассоциируется с высокой сывороточной ВН ВПГ-8, которая коррелирует с тяжестью клинического заболевания.
Поскольку репликация ВПГ-8 in vitro чувствительна к таким противовирусным ЛП, как фоскарнет натрия, ганцикловир и цидофовир, рекомендуемое лечение ВИЧ-инфекции и мультицентрической болезни Кастлемана включает ганцикловир и ритуксимаб. Для пациентов с более агрессивным заболеванием иногда применяется этопозид.
Биологические агенты, которые предназначены для блокады выработки IL-6, до сих пор изучались только у пациентов без ВИЧ и не были рекомендованы для использования у ВИЧ-инфицированных пациентов с мультицентрической болезнью Кастлемана. В настоящее время силтуксимаб, моноклональное АТл к IL-6, считается терапией первой линии для мультицентрической болезни Кастлемана у пациентов без ВИЧ, которые также являются серонегативными в отношении ВПГ-8. Тоцилизумаб, действие которого направлено на рецептор IL-6, был одобрен для такого применения в Японии и США.
л) Саркома Капоши. Саркома Капоши в условиях ВИЧ-инфекции наблюдается главным образом у МСМ и редко — у женщин или людей, употребляющих наркотики в/в, в качестве фактора риска ВИЧ-инфекции. ЛЖВ, у которых развивается саркома Капоши, обычно имеют количество CD4-клеток <200 кл./мкл, хотя это может происходить реже и при более высоком количестве CD4-клеток. Наиболее частым проявлением саркомы Капоши являются характерные пурпурные поражения на коже, которые могут проявляться в виде узелков или бляшек. Саркома Капоши может также поражать слизистые оболочки, а в ротоглотке поражения чаще всего наблюдаются на десне и твердом нёбе.
Цвет поражений отражает основную патологию, так как саркома Капоши — это ангиопролиферативная опухоль. При биопсии выявляется пролиферация сосудов и веретенообразных опухолевых клеток эндотелиального происхождения. При более развитом поражении саркомы Капоши может наблюдаться фоновый хронический воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических и дендритных клеток. Следует отметить, что у темнокожих людей эти поражения могут быть труднее идентифицированы и могут быть спутаны с дерматофибромами.
Бациллярный ангиоматоз также может быть похож по внешнему виду на очаги саркомы Капоши и требовать биопсии. Поэтому необходимо обеспечить для ЛЖВ доступность биопсии кожных поражений.
У большинства пациентов с висцеральными поражениями имеются кожные проявления, у части пациентов может быть изолированное висцеральное заболевание. Наиболее распространенными областями поражения при висцеральной саркоме Капоши являются легкие и ЖКТ. Поражения легких при саркоме Капоши могут проявляться вовлечением паренхимы с сопутствующими выпотами или без них.
Плевральные выпоты обычно с геморрагическим компонентом, имеют неблагоприятный прогноз и могут потребовать плевродеза для контроля выраженности легочной симптоматики. При бронхоскопии могут быть обнаружены образования, подобные кожным, однако выполнение биопсии не рекомендуется из-за высокой степени сосудистой природы этих поражений.
Аналогичным образом эндоскопия верхних или нижних отделов ЖКТ также может выявить классические поражения саркомы Капоши. Несмотря на то что рутинная эндоскопия не рекомендуется при отсутствии симптомов, у пациентов с саркомой Капоши важно оценить наличие признаков кровопотери в ЖКТ, таких как дефицит железа или положительная проба кала на скрытую кровь, так как для исключения висцеральной саркомы Капоши в этой ситуации будет показано эндоскопическое исследование. Аналогичным образом для исключения бессимптомной легочной саркомы Капоши у любого человека с диагнозом «висцеральная форма саркомы Капоши» должна быть выполнена РОКЕ
В основе лечения саркомы Капоши лежит комбинированная APT, и после ее начала было зафиксировано снижение ВН ВПГ-8 в сыворотке крови. Несмотря на то что саркома Капоши может быть излечена только с помощью APT, пациентам с диффузным или диссеминированным заболеванием, а также с резистентностью к APT потребуется дополнительная терапия. В прошлом для лечения использовалась лучевая терапия, но в настоящее время предпочтительным методом лечения является XT. К наиболее часто используемым ЛП относят пегилированный доксорубицин, липосомальный даунорубицин и паклитаксел.
Манифестация ранее не распознанной саркомы Капоши или усугубление ранее диагностированного заболевания у пациентов может произойти из-за воспалительного синдрома восстановления иммунитета, который может быть замечен вскоре после начала лечения. Обычно для лечения системных проявлений тяжелого воспалительного синдрома восстановления иммунитета применяются ГКС, тем не менее для лечения саркомы Капоши использовать ГКС не рекомендуется, потому что ГКС увеличивают репликацию ВПГ-8. Если пациент еще не получает специфическое лечение, рекомендуется начать или продолжать APT, а также начинать XT.
м) Рак шейки матки. Женщины с ВИЧ-инфекцией имеют более низкую способность справиться с инфекцией, вызванной ВПЧ, и подвергаются в 3-4 раза большему риску развития рака шейки матки по сравнению с женщинами без ВИЧ. Этот риск не уменьшился, несмотря на введение комбинированной APT. Рак шейки матки остается отдельной проблемой в бедных регионах, где женщины не имеют свободного доступа к скринингу и раннему лечению, и является ведущей причиной смертности от рака в этих странах.
Рекомендации по скринингу женщин с ВИЧ-инфекцией несколько отличаются от рекомендаций по скринингу ВИЧ-негативных женщин; в частности, рекомендуется проводить скрининг ВИЧ-инфицированным женщинам в течение всей своей жизни и, в отличие от ВИЧ-негативных женщин, не прекращать скрининг и в возрасте 65 лет. Цервикальный тест Папаниколау (Рар) должен быть проведен в течение 1 года после начала сексуальной активности и не позже чем в возрасте 21 года. Если исходный тест является нормальным, его следует повторить через 6-12 мес.
Если результаты трех последовательных тестов не выявили патологии, то после этого пациент может проходить обследование каждые 3 года. Если хоть один мазок Папаниколау окажется патологическим, пациент должен быть направлен на незамедлительную кольпоскопию. Однако для результатов цитологического исследования ASCUS (атипичные клетки неопределенного значения) допустимо повторить цитологию через 6-12 мес и отложить кольпоскопию. Ко-тестирование (то есть цитология шейки матки и сопутствующее тестирование на ВПЧ) не рекомендуется женщинам <30 лет, и нет никаких конкретных рекомендаций по его применению.
Однако в случае получения ASCUS в результате цитологии шейки матки и положительных тестов на ВПЧ высокого риска пациентке немедленно следует выполнить кольпоскопию.
Лечение дисплазии шейки матки такое же, как и у ВИЧ-неинфицированных женщин.
Поскольку женщины с ВИЧ чаще имеют стойкую или рецидивирующую дисплазию после лечения, важно, чтобы они постоянно находились под пристальным наблюдением.
Женщины с дисплазией шейки матки также должны проходить анальные мазки с тестом по Папаниколау (Рар), выполняемые для скрининга рака анального канала.
н) Онкологические заболевания не связанные со СПИДом. Некоторые ЗНО, которые не квалифицируются как СПИД-индикаторные ЗНО, тем не менее имеют повышенную распространенность у ЛЖВ. Риск развития солидных опухолей и не СПИД-индикаторных лимфом в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. По мере увеличения среднего возраста ЛЖВ также растет распространенность этих не СПИД-индикаторных видов рака. Некоторые из них связаны с основными вирусными инфекциями, другие могут быть связаны с большим распространением поведенческих факторов риска, такими как курение и употребление алкоголя.
Потенциальная роль иммуносупрессии или хронического воспаления, связанного с хронической активацией иммунитета, не была четко определена, но также считается одним из факторов риска.
Важно осознавать этот повышенный риск, чтобы можно было провести соответствующий скрининг.
Лимфома Ходжкина не считается СПИД-индикаторной злокачественной опухолью, однако у ЛЖВ встречается в 5-20 раз чаще по сравнению с общей популяцией, причем заболеваемость не снизилась, несмотря на введение комбинированной APT. У ЛЖВ чаще всего наблюдаются прогрессирующее заболевание и В-симптомы, такие как повышение ТТ, потливость и снижение МТ. Кроме того, у ЛЖВ по сравнению с общей популяцией отмечается более высокая заболеваемость в отношении более агрессивных подтипов, таких как смешанно-клеточный и с лимфоцитарным истощением, а также более сильная ассоциированность с инфекцией ВЭБ.
Первой линией XT для пациентов без ВИЧ является схема ABVD [доксорубицин + блеомицин + винбластин + дакарбазин], она также используется и для ЛЖВ с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина.
Рак анального канала ассоциируется с ВПЧ-инфекцией и в общей популяции чаще встречается у женщин в возрасте 50 и 60 лет. Однако в условиях ВИЧ-инфекции рак анального канала чаще всего наблюдается у МСМ. Снижение клиренса ВПЧ было связано с более низким количеством CD4-клеток. Хотя в общей популяции это явление встречается редко, частота анального рака у ЛЖВ была в 30 раз выше, чем у ВИЧ-неинфицированных людей в швейцарском когортном исследовании.
В попытке предотвратить прогрессирование анальной дисплазии до инвазивного рака были разработаны программы скрининга, подобные программам скрининга рака шейки матки. Рекомендации различные, но скрининг с анальными мазками Папаниколау (Рар) рекомендуется для ВИЧ-инфицированных МСМ, женщин с аномальной гистологией шейки матки в анамнезе или для всех пациентов, у кого в анамнезе были аногенитальные бородавки. В других рекомендациях скринингу подлежат женщины с аномальным тестом Папаниколау или случаями рецептивного анального секса в анамнезе.
Некоторые эксперты рекомендовали бы проводить скрининг для всех ВИЧ-инфицированных пациентов независимо от сексуальной ориентации или истории сексуальной активности, учитывая, что текущие методические рекомендации, как считается, недооценивают этот риск. При оказании ПМСП проводится анальная цитология (анальные мазки Папаниколау) и в последующем направление всех пациентов с ASCUS (атипичные клетки неопределенного значения) или более серьезными цитологическими аномалиями для проведения аноскопии высокого разрешения с биопсией аномальных тканей, выявленных путем окрашивания уксусной кислотой.
Анальную дисплазию высокой степени можно лечить с помощью инфракрасной коагуляции или реже — с помощью хирургического вмешательства. Более масштабные поражения, которые не поддаются инфракрасной коагуляции, могут быть обработаны топическим фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве) или имихимодом (Имиквимодом). Однако эффективность этого метода не была подтверждена.
Исследование ANCHOR* — это РКИ, в настоящее время включающее ЛЖВ с высокозлокачественными плоскоклеточными в/эпителиальными очагами поражения, выявленными в результате аноскопии, в отношении которых было начато незамедлительно лечение (в соответствии с предпочтениями МО) или тщательный мониторинг с лечением только в том случае, если есть прогрессирование заболевания. Результаты этого исследования позволят лучше определить стандарт лечения данного заболевания в будущем.
P.S. * ANCHOR (Anal Cancer/HSIL Outcomes Research) - Исследование исходов в отношении рака анального канала/высокозлокачественного плоскоклеточного внутриэпителиального очага поражения.
Рак легких является наиболее распространенной нозологической разновидностью не СПИД-индикаторного рака у ЛЖВ и ведущей причиной смертности, связанной с ЗНО, в большом популяционном регистре в США. Курение сигарет является ведущим фактором риска развития рака легких, и распространенность употребления табака у ЛЖВ в 2-3 раза выше, чем в общей популяции. Однако исследования показали, что риск развития рака легких у ЛЖВ также повышается независимо от статуса курения.
Было обнаружено, что колоректальный рак развивается раньше и прогрессирует в большей степени у ЛЖВ.
Гепатоцеллюлярная карцинома имеет в 3-6 раз выше риск развития у ЛЖВ по сравнению с общей популяцией, что, вероятно, связано с высоким распространением коинфекции HBV и HCV, наблюдаемыми при ВИЧ. Кроме того, у ЛЖВ, страдающих хроническим гепатитом, может быстрее развиться фиброз печени.
Известно, что рак кожи встречается гораздо чаще у людей с ослабленным иммунитетом. Например, реципиенты солидных органов (при трансплантации) имеют от 65 до 250 раз более высокий риск, чем реципиенты солидных органов в общей популяции. В швейцарском когортном исследовании у ЛЖВ базальноклеточный рак встречался чаще, чем плоскоклеточный, и общий показатель был в 3 раза выше у ЛЖВ, чем в общей популяции. При этом не было отмечено никакой специфической ассоциации с количеством CD4-клеток.
Клеточная карцинома Меркеля — редкая первичная нейроэндокринная опухоль кожи, связанная с полиомавирусом. Эта опухоль очень агрессивная и склонная к местному рецидиву. В условиях ВИЧ-инфекции отмечается в 13 раз более высокий уровень заболеваемости.
Рак головы и шеи встречается в 4 раза чаще и тоже связан с ВПЧ-инфекцией, а также с курением и употреблением алкоголя. Лечение не отличается существенно от лечения пациента без ВИЧ.
Примечательно, что у ЛЖВ заболеваемость раком МЖ и предстательной железы не увеличивается.
о) Скрининг и профилактика. В дополнение к цервикальным тестам Папаниколау для женщин с ВИЧ-инфекцией должны быть сделаны анальные мазки Папаниколау для скрининга анального рака всем ЛЖВ, которые являются МСМ, а также тем, у кого в анамнезе выявлялись аногенитальные бородавки или имелась аномальная гистология шейки матки.
Маммография, колоноскопия и КТ ГК для выявления рака МЖ, толстой кишки и легких соответственно должны проводиться с учетом возраста и факторов риска, исходя из рекомендаций для населения в целом. ЛЖВ, страдающие хронической инфекцией HBV, должны проходить скрининг на гепатоцеллюлярную карциному с визуализацией печени 1 раз в 6 мес.
Пациенты, страдающие хронической инфекцией HCV, должны пройти аналогичное обследование, если у них есть признаки цирроза печени, даже если они достигли устойчивого вирусологического ответа после лечения вирусного гепатита С.
Трудно переоценить важность консультирования по борьбе с курением, так как табак может провоцировать развитие некоторых ЗНО, помимо рака легких, а также неблагоприятные сердечно-сосудистые и легочные эффекты. Пациенты также должны проконсультироваться по поводу использования солнцезащитного крема с высоким SPF и проходить ежегодные скрининговые обследования на рак кожи, если они находятся в группе высокого риска.
Вакцина против ВПЧ безопасна и эффективна для ЛЖВ и должна вводиться людям в возрасте от 9 до 26 лет для профилактики рака шейки матки и анального канала.
Точно так же вакцина против HBV должна быть назначена всем ЛЖВ, у которых нет серологических признаков предшествующей инфекции HBV. Поскольку было установлено, что ЛЖВ с количеством CD4-клеток <200 кл./мкл менее устойчиво реагируют на вакцинацию, разумно отложить иммунизацию пациентов с низким содержанием CD4-клеток до тех пор, пока у них не произойдет улучшение показателей.
