Распространенность заболеваний почек у ЛЖВ составляет от 2,4 до 12%, а протеинурии — от 10 до 30%. Как острое повреждение почек, так и ХБП чаще встречаются у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ) и ассоциируются с повышенной заболеваемостью и смертностью. Острое повреждение почек чаще всего является результатом системной инфекции, сепсиса или побочных эффектов, связанных с приемом ЛС.
Основным признаком ХБП является снижение функции почек с СКФ <60 мл/мин на протяжении >3 мес. ХБП может быть связана с самой ВИЧ-инфекцией, ЛП, используемыми для лечения ВИЧ, или сопутствующими заболеваниями, такими как СД и АГ, которые становятся все более распространенными по мере старения популяции ЛЖВ.
ВИЧ-инфекция также в непропорционально большей степени поражает афроамериканцев, группу, которая также предрасположена к заболеваниям почек. Коинфекция HCV и ВИЧ может предрасполагать к почечным осложнениям, так как сама HCV-инфекция связана с образованием иммунных комплексов, которые приводят к развитию мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита.
В дополнение к ВИЧ-специфическим причинам ХБП у ЛЖВ, которые также страдают сифилисом или хронической инфекцией, вызванной HBV, может наблюдаться мембранозная нефропатия.
Медицинской ассоциацией по ВИЧ-инфекции Общества инфекционных болезней США были разработаны рекомендации по скринингу и лечению почечной недостаточности у пациентов, инфицированных ВИЧ, согласно которым необходимо проводить мониторинг СКФ на исходном уровне, при начале или смены схемы комбинированной APT, и не реже 2 раз в год у ЛЖВ, стабильное состояние которых поддерживается иными способами.
У больных, подверженных более высокому риску развития ХБП, следует рассмотреть возможность более частого наблюдения. ОАМ и точечное определение уровня микроальбумина/креатинина должны проводиться на исходном уровне, когда начинается или изменяется комбинированная APT, и по крайней мере ежегодно — у стабильных пациентов.
Пациентов необходимо направить к нефрологу для обследования, если наблюдается стойкое снижение СКФ на >25%, что приводит к клиренсу <60 мл/мин, а также когда протеинурия >300 мг/сут или наблюдается гематурия, а также пациентов с прогрессирующей ХБП и СКФ <30 мл/мин (рис. ниже).
Рекомендации по скринингу и лечению почечной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. CKD-EPL Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек
Адекватный контроль коморбидных состояний, таких как СД и АГ, также важен для смягчения прогрессирования почечной недостаточности. Целевой показатель АД — является результатом системной инфекции, сепсиса или побочных эффектов, связанных с приемом ЛС. Основным признаком ХБП является снижение функции почек с СКФ <60 мл/мин на протяжении >3 мес. ХБП может быть связана с самой ВИЧ-инфекцией, ЛП, используемыми для лечения ВИЧ, или сопутствующими заболеваниями, такими как СД и АГ, которые становятся все более распространенными по мере старения популяции ЛЖВ.
ВИЧ-инфекция также в непропорционально большей степени поражает афроамериканцев, группу, которая также предрасположена к заболеваниям почек. Коинфекция HCV и ВИЧ может предрасполагать к почечным осложнениям, так как сама HCV-инфекция связана с образованием иммунных комплексов, которые приводят к развитию мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита.
В дополнение к ВИЧ-специфическим причинам ХБП у ЛЖВ, которые также страдают сифилисом или хронической инфекцией, вызванной HBV, может наблюдаться мембранозная нефропатия.
Медицинской ассоциацией по ВИЧ-инфекции Общества инфекционных болезней США были разработаны рекомендации по скринингу и лечению почечной недостаточности у пациентов, инфицированных ВИЧ, согласно которым необходимо проводить мониторинг СКФ на исходном уровне, при начале или смены схемы комбинированной APT, и не реже 2 раз в год у ЛЖВ, стабильное состояние которых поддерживается иными способами. У больных, подверженных более высокому риску развития ХБП, следует рассмотреть возможность более частого наблюдения.
ОАМ и точечное определение уровня микроальбумина/креатинина должны проводиться на исходном уровне, когда начинается или изменяется комбинированная APT, и по крайней мере ежегодно — у стабильных пациентов.
Пациентов необходимо направить к нефрологу для обследования, если наблюдается стойкое снижение СКФ на >25%, что приводит к клиренсу <60 мл/мин, а также когда протеинурия >300 мг/сут или наблюдается гематурия, а также пациентов с прогрессирующей ХБП и СКФ <30 мл/мин (рис. выше).
Адекватный контроль коморбидных состояний, таких как СД и АГ, также важен для смягчения прогрессирования почечной недостаточности. Целевой показатель АД — 130/80 мм рт.ст. В качестве агентов первой линии терапии, как правило, используются и АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензиногена из-за их благотворного влияния на протеинурию.
а) Нефропатия, ассоциированная с ВИЧ. ВИЧ-ассоциированная нефропатия была впервые описана в 1984 г. и может проявляться как острое поражение почек, так и ХБП. Как правило, у пациентов наблюдается протеинурия в диапазоне нефротического синдрома. До появления комбинированной APT она почти всегда быстрыми темпами прогрессировала до терминальной стадии почечной недостаточности. В отличие от пациентов с протеинурией в диапазоне нефротического синдрома другой этиологии, больные ВИЧ-ассоциированной невропатией, как правило, не имеют периферических отеков.
Считается, что это связано с сопутствующим нефропатии синдромом «теряющей соль почки» при ВИЧ-ассоциированной нефропатии. ВИЧ-ассоциированная нефропатия встречается практически только у людей африканского происхождения и чаще развивается при запущенном СПИДе. До 90% людей с ВИЧ-ассоциированной нефропатией имеют африканское происхождение.
Следующая наиболее распространенная демографическая группа — латиноамериканцы. Крайне редко можно встретить ВИЧ-ассоциированную нефропатию у белого человека. Генетическая основа этого наблюдения соотносится с полиморфизмами на хромосоме 22q12. Ген на этой хромосоме кодирует аполипопротеин L1 (APOL1). APOL1 был обнаружен в подоцитах и в проксимальных почечных канальцах, и в том числе в клетках артериальных сосудов. Было установлено, что чрезмерная экспрессия APOL1 может привести к аутофагии и гибели клеток.
Аллели риска APOL1 обусловлены миссенс-мутациями вариантов G1 и G2. Частота этих полиморфизмов варьирует географически, причем наибольшая встречаемость наблюдается в Западной Африке. APOL1 был связан со снижением восприимчивости к инфекции, вызываемой паразитом Trypanosoma brucei, и варианты этих генов, наблюдаемые у индивидуумов западноафриканского происхождения, вероятно, в какое-то время способствовали выживаемости.
Патогенез ВИЧ-ассоциированной нефропатии связан с прямым инфицированием почечных подоцитов ВИЧ, приводящим к дедифференцировке и апоптозу со стиранием «ножек» подоцитов.
Могут быть инфицированы как канальцевые, так и гломерулярные эпителиальные клетки. Считается, что воспаление, связанное с хронической вирусной инфекцией и иммунной дисрегуляцией, также вносит свой вклад в патогенез поражения почек.
Наиболее характерным патологоанат. признаком, наблюдаемым при биопсии почек пациентов с ВИЧ-ассоциированной нефропатией, является фокальный сегментарный гломерулосклероз с разрушением клубочков и микрокистозной дилатацией почечных канальцев. Накопления белкового материала приводит к аномальному разрастанию почек в размере на стадии терминальной стадии почечной недостаточности. Другие состояния, которые могут привести скорее к увеличению, чем к уменьшению размеров, — к «усыханию» почек при терминальной стадии почечной недостаточности, являются СД, поликистоз почек и амилоидоз.
После начала широкого применения комбинированной APT риск развития ВИЧ-ассоциированной нефропатии уменьшился на 60%, и комбинированная APT является основным методом лечения ВИЧ-ассоциированной нефропатии. Ингибиторы АПФ часто используются в качестве дополнительной терапии. Помимо этих методов лечения, у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью также могут применяться ГКС. Снижение протеинурии и улучшение СКФ были отмечены при использовании ГКС, при этом повышался риск прогрессирования инфекции.
б) Иммунокомплексная болезнь почек, ассоциированная с ВИЧ. ВИЧ-ассоциированная иммунокомплексная болезнь почек относится к гетерогенной группе состояний, характеризующихся отложением IgG или иммунных комплексов, и является вторым наиболее распространенным диагнозом, который ставят по результатам биопсии почки. В группу ВИЧ-ассоциированной иммунокомплексной болезни почек входят иммунокомплексные гломерулонефропатии, IgA-нефропатия и волчаночный гломерулонефрит. Почечные проявления этого заболевания зависят от локализации и степени клубочковых отложений.
Протеинурия может находиться в диапазоне нефротического синдрома, также часто наблюдаются гематурия, снижение СКФ и низкий уровень комплемента в сыворотке крови.
В отличие от ВИЧ-ассоциированной нефропатии, здесь, по-видимому, нет ассоциации с APOL1, и поэтому ВИЧ-ассоциированная иммунокомплексная болезнь почек может наблюдаться в нескольких различных этнических группах. При биопсии почки обычно выявляются отложения иммунных комплексов в мезангиальной и перимезангиальной областях. Пациенты с ВИЧ-ассоциированной иммунокомплексной болезнью почек обычно имеют более мягкое течение болезни почек и менее выраженную иммуносупрессию в момент выявления болезни, чем пациенты с ВИЧ-ассоциированной нефропатией.
При ВИЧ-ассоциированной иммунокомплексной болезни почек также гораздо меньше шансов прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности, чем у ВИЧ-ассоциированной нефропатии. Роль APT неясна.
в) Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с ВИЧ. Тромботические микроангиопатии включают тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), которая может быть наследственной, приобретенной или связанной с приемом ЛП, и атипичный ГУС. Тромботические микроангиопатии встречаются с повышенной частотой у ЛЖВ, но присутствуют в равной степени и у ВИЧ-неинфицированных людей.
Классическая пентада признаков для тромботической тромбоцитопенической пурпуры описывается как лихорадка, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, неврологические нарушения и нарушения функции почек.
Однако при тромботической тромбоцитопенической пурпуре признаки поражения почек встречаются гораздо реже, чем при атипичном ГУС, при котором преобладают различные нарушения со стороны почек. По своей сути и характеру протекания эти два синдрома совершенно различны, при этом ТТП обычно реагирует на применение в терапии плазмообмена, а атипичный ГУС лечат экулизумабом, моноклональными антителами к С5 компоненту комплемента.
г) Нефротоксичность, вызванная приемом лекарственных препаратов. В настоящее время антиретровирусным ЛП, наиболее ассоциированным с нефротоксичностью, является тенофовир дизопроксил фумарат (TDF). TDF — это широко используемый НИОТ, который применяется как для лечения ВИЧ, так и для доконтактной профилактики инфицирования ВИЧ, где он входит в состав комбинированного препарата с эмтрицитабином (FTC) под названием «тенофовир + эритромицин (Трувада)».
Выведение тенофовира (TFV) требует сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Приток тенофовира опосредуется транспортерами органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 на базолатеральной стороне проксимальной почечной канальцевой клетки. Отток происходит с участием белков множественной лекарственной устойчивости 2 и 4. Характерно, что TDF вызывает повреждение проксимальных почечных канальцев, особенно после длительного применения.
Люди более старшего возраста, с меньшей МТ или имеющие сопутствующие заболевания, предрасполагающие к почечным осложнениям, таким как АГ и СД, подвергаются повышенному риску развития почечной токсичности при использовании TDF. У пациентов может наблюдаться типичный синдром Фанкони с эугликемической гликозурией, протеинурией, гипокалиемией, гипоурикемией, гипофосфатемией и метаболическим ацидозом или только с одним из этих признаков — чаще всего изолированной гликозурией или гипокалиемией.
Учитывая высокую распространенность СД и преддиабета в развитых странах, может быть сложно определить, чем именно вызвана изолированная гликозурия — преддиабетом или нефротоксичностью TDF. Если есть опасения по поводу нефротоксичности TDF, то может быть полезным дополнительное обследование на предмет повреждения канальцев, например измерение фракционной экскреции фосфора.
Гломерулярная дисфункция со снижением СКФ может считаться отдельно выявленным нарушением или совпадать с канальцевыми аномалиями, описанными ранее.
Токсичность TDF может быть повышена из-за лекарственных взаимодействий, которые приводят к повышению уровня TFV в плазме крови. Ритонавир и кобицистат специально используются в качестве фармакокинетических усилителей с некоторыми антиретровирусными ЛП, но также могут чрезмерно повышать концентрацию TFV в плазме крови. Подобным образом ледипасвир/софосбувир, который используется для лечения вирусного гепатита С, может вызывать повышенный уровень TFV у коинфицированных пациентов.
Полиморфизмы в гене АВСС2, который кодирует клеточный транспортер MRP2, были включены в повышенный риск токсичности TDF у людей, имеющих аллели СС, а не СТ или ТТ в положении 24. Более поздние исследования также показали, что полиморфизмы в АВСС4, который кодирует другой транспортер, участвующий в выделении тенофовира, также могут оказывать влияние на токсичность.
Диагностика нефротоксичности TDF основывается на клинической картине и требует биопсии почки только в том случае, если картина атипична. Своевременная отмена TDF имеет решающее значение, если есть подозрение на нефротоксичность, чтобы предотвратить потенциально необратимое повреждение.
Новая рецептура TDF — Тенофовир алафенамид (TAF), менее нефротоксична из-за более низких циркулирующих уровней метаболического тенофовира и повышенного поглощения его иммунными клетками при низкой концентрации в плазме крови. Таким образом, TAF не приводит к накоплению TFV в проксимальных трубчатых клетках. TAF был одобрен для использования у пациентов со СКФ до 30 мл/мин.
Все ингибиторы протеазы ВИЧ проявляют низкую растворимость в моче. Однако только индинавир и атазанавир были связаны с кристаллурией и выраженным нефролитиазом, независимо от частоты этих побочных эффектов. Вероятность развития кристаллурии, по-видимому, возрастает с увеличением продолжительности терапии.
Сообщается, что у 20% пациентов, получающих индинавир, может развиться кристаллурия, но нефролитиаз на самом деле будет иметь гораздо меньшую долю (3%) пациентов. Заболевание может протекать бессимптомно, или пациенты могут жаловаться на боль в боку или дискомфорт/раздражение при мочеиспускании. Камни в значительной степени состоят из кристаллов индинавира или атазанавира и являются рентгенонегативными, поэтому их невозможно обнаружить при обычной обзорной рентгенографии.
Пациентов могут проинструктировать тужиться при мочеиспускании, чтобы собрать кри-сталлы/камни для анализа, либо могут быть применены другие лучевые методы исследования (например, КТ или УЗИ).
Интерстициальный нефрит, представляющий собой стерильную пиурию, также был описан в связи с индинавиром и в гораздо меньшей степени с атазанавиром. Если это нарушение не выявить и не прекратить лечение, оно может прогрессировать до хронического рубцевания и ХБП. Триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) — это еще один ЛП, часто используемый у ЛЖВ, который известен тем, что вызывает интерстициальный нефрит.
Фоскарнет натрия и сидофовир — ЛП, которые используются для лечения ЦМВ-инфекции и в настоящее время применяются нечасто, однако они обладают значительным потенциалом нефротоксичности.
В отличие от ингибиторов протеаз и ННИОТ, НИОТ (за исключением абакавира) в основном выводятся почками, поэтому при нарушении функции почек требуется коррекция дозы. И наоборот, другие антиретровирусные ЛП, такие как рилпивирин и долутегравир — ингибитор переноса цепей интегразы и фармакокинетический усилитель кобицистат, могут искусственно повышать уровень креатинина, препятствуя канальцевой секреции креатинина.
Изменение в измерении креатинина составляет порядка 0,14 мг/дл. Рилпивирин и долутегравир ингибируют почечный транспортер ОСТ2, который расположен на базолатеральной мембране проксимальных канальцевых клеток, тогда как кобицистат преимущественно ингибирует почечный транспортер МАТЕ1 в люминальной мембране. Фактическая СКФ, однако, не уменьшается.
Важно знать об этих свойствах, чтобы исключить ошибочное назначение недостаточных доз. Измерение цистатина С может помочь выяснить, существует ли фактическая нефротоксичность в этой ситуации.
Некоторые пациенты могут использовать белковые добавки и, в частности, креатин. Креатин — это еще одна причина искусственно повышенного уровня креатинина. Важно расспрашивать пациентов обо всех добавках, которые они используют, потому что эту информацию могут не предоставлять добровольно. Существует также расхожее, неправильное представление пациентов о том, что добавки безопасны, однако они могут взаимодействовать с антиретровирусными и другими ЛП, а также потенциально вызывать токсичность.
д) Терминальная стадия почечной недостаточности. ЛЖВ и люди с терминальной стадией почечной недостаточности являются кандидатами на перитонеальный или гемодиализ, и смертность, связанная с началом диализа, резко снизилась с появлением комбинированной APT. Как и при терминальной почечной недостаточности, в общей популяции важно предвидеть, когда может потребоваться заместительная почечная терапия.
Необходимо заранее установить артериовенозный трансплантат или фистулу, чтобы избежать или свести к минимуму время, необходимое для гемодиализа с помощью сосудистого катетера, учитывая сопутствующий риск инфекции.
Аналогичным образом обеспечение достаточного времени для созревания катетера Тенкхоффа может устранить необходимость во временном гемодиализе у тех пациентов, у которых планируется начать перитонеальный диализ.
Помимо необходимости коррекции дозы, исходя из СКФ, важно отметить, что НИОТ, кроме абакавира, тесно связаны с белками и могут быть удалены диализом, поэтому их следует вводить после него. Однако ингибиторы интегразы, ННИОТ и ингибиторы протеазы, как правило, не удаляются с помощью диализа.
Необходимо также предусмотреть оценку целесообразности и возможности пересадки почек у ЛЖВ, так как показатели выживаемости и смертности трансплантата выгодно отличаются у пациентов без ВИЧ. Продолжающееся исследование HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) предназначено для оценки безопасности трансплантации почек ВИЧ-инфицированного донора ВИЧ-инфицированным реципиентам.
Учитывая нехватку почек, доступных для трансплантации, если это исследование будет успешным, оно может значительно сократить время ожидания ЛЖВ, нуждающихся в трансплантации почек.
Дополнительная сложность, заключающаяся в лекарственном взаимодействии между антиретровирусными ЛП и часто используемыми иммунодепрессантами, которые также метаболизируются с участием цитохрома Р450, такими как такролимус, требует тщательного наблюдения и мониторинга уровней ЛП там, где это возможно. Прежде чем будет налажена схема APT, решающее значение имеет тесное сотрудничество командой трансплантологов с лечащим ВИЧ-инфекцию врачом, чтобы исключить возможные катастрофические последствия.
Смена схемы APT может потребовать коррекции терапии иммунодепрессантами, чтобы избежать отторжения трансплантата из-за внезапного снижения уровня иммунодепрессантов или, наоборот, токсичности ЛП из-за концентраций иммунодепрессантов, превышающих терапевтические.
