а) Функция надпочечников. До появления эффективной APT первичная недостаточность надпочечников была распространенным осложнением СПИДа.
При вскрытии умерших пациентов наиболее распространенной идентифицируемой причиной был ЦМВ-адреналит, хотя в качестве причины также были описаны другие оппортунистические инфекции и ЗНО, способные поражать надпочечники, а в некоторых случаях проникать в гипоталамус или гипофиз, в том числе микобактерии (Mycobacterium tuberculosis, М. avium complex), грибы (Cryptococcus, Histoplasma), саркому Капоши и лимфому.
Ятрогенная надпочечниковая недостаточность также может быть вызвана ЛП, применяемыми при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Например, итраконазол и кетоконазол ухудшают выработку адреналовых стероидов; ацетат мегестрола, используемый в качестве стимулятора аппетита при истощении, может подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось; рифампицин может увеличивать катаболизм кортизола.
Лекарственные взаимодействия между экзогенно вводимыми ГКС и антиретровирусными ЛП в настоящее время являются основными причинами связанных с кортизолом проблем у ЛЖВ. Ингибиторы протеазы и фармакокинетически стимулирующий ЛП кобицистат ингибируют метаболизм широко используемых ГКС, включая флутиказон, будесонид и триамцинолон, что может привести к системному воздействию ГКС, которые вводятся местно или, например, путем инъекций в суставные пространства.
Одновременное применение ингибиторов протеазы также увеличивает конверсию преднизона в преднизолон. Эти взаимодействия могут вызывать преходящие симптомы избытка ГКС, за которыми следуют симптомы недостаточности надпочечников из-за ингибирования выработки эндогенного кортизола. Основываясь на исследовании лекарственного взаимодействия у ЗЛ, беклометазон является предпочтительным ИГКС для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы и, как следствие, их усилитель кобицистат.
б) Заболевания щитовидной железы. Клинически выраженная дисфункция ЩЖ, по-видимому, не является более распространенной у ЛЖВ, хотя субклиническое нарушение функции может быть более распространенной, особенно при прогрессирующей ВИЧ-инфекции.
К последним относятся синдром эутиреоидной недостаточности, субклинический гипотиреоз и изолированный низкий уровень Т4. При запущенной форме ВИЧ-инфекции различные патогены и ЗНО могут проникать в ЩЖ, включая Pneumocystis jiroveci, туберкулез, Cryptococcus, Coccidioides, саркому Капоши и лимфому.
Болезнь Грейвса может возникать в условиях начала APT как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунитета. В отличие от большинства инфекционных проявлений, которые возникают в течение первых месяцев, болезнь Грейвса может развиваться до 3 лет после начала APT.
в) Перераспределение жировой клетчатки. Вскоре после поступления в продажу ингибиторов протеазы клиницисты начали сообщать о случаях перераспределения жировой клетчатки, связанных с дислипидемией и инсулинорезистентностью, обычно называемой синдромом ВИЧ-ассоциированной липодистрофии.
В то время как первоначальные сообщения включали описание случаев, которые имели как подкожную липоатрофию, так и накопление брюшного жира (иногда называемое липогипертрофией или висцеральным ожирением), с увеличением дорсоцервикального жирового валика или без него, последующие исследования прояснили, что у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается липоатрофия, у других — накопление жира, а у третьих — сочетание того и другого.
Липоатрофия имеет тенденцию быть диффузной, но наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Обычно его связывают с митохондриальной токсичностью от воздействия НИОТ (ставудина или зидовудина). Несмотря на имеющиеся данные о возможности этих ЛП специфически ингибировать фермент обратной транскриптазы ВИЧ, позже было обнаружено, что они оказывают нецелевое действие, ингибируя митохондриальную ДНК-полимеразу хозяина.
У некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших аналоги тимидина, наблюдается остаточная липоатрофия. Считается, что такие случаи редки при применении современных антиретровирусных ЛП, хотя в некоторых исследованиях эфавиренз также ассоциировался с потерей жировой ткани в конечностях.
Пациенты с липоатрофией в области лица могут иметь низкую самооценку и сниженный комплаенс в отношении APT. Кроме того, они могут чувствовать, что их ВИЧ-серостатус легко виден другим. Специфического фармакологического лечения липоатрофии не существует, однако в редких случаях пациенту, продолжающему принимать ставудин и зидовудин, следует перейти на прием альтернативного ЛП.
В ходе РКИ было отмечено, что у пациентов, которым была осуществлена замена ставудина или зидовудина на другие НИОТ, например абакавир или тенофовир дизопроксил фумарат, которые в меньшей степени ингибируют митохондриальную ДНК-полимеразу in vitro, появилось умеренное увеличение жировой ткани в конечностях. FDA одобрил два инъекционных наполнителя для лица временного действия — поли-L-молочную кислоту и гидроксилапатит кальция.
Специально обученные клиницисты вводят эти вещества в глубокие слои дермы через равные промежутки времени, чтобы стимулировать рост коллагена.
Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ) могут иметь аномальное накопление жировой ткани, как правило, в области висцеральной брюшины, но иногда наблюдается увеличение дорсоцервикального жирового валика, накопление жира в туловище и верхней части грудной стенки, а также увеличение груди.
Распространенность аномального накопления жира сильно различается в разных исследованиях, и одно крупное эпидемиологическое исследование показало, что степень накопления висцерального жира у мужчин и женщин с ВИЧ-инфекцией почти не отличалась от неинфициро-ванных пациентов в контрольных группах.
Кроме того, в том же исследовании было установлено отсутствие обратной взаимообусловленности между количеством подкожного и висцерального жира, что позволяет сделать предположение о разнице в причинах липоатрофии и накопления жира. В ходе других исследований было продемонстрировано увеличение висцерального жира с началом APT независимо от схемы лечения.
Патогенез накопления жира неизвестен. Ни один конкретный класс антиретровирусных ЛП или отдельный ЛП явно не связан с накоплением жира, и переход с различных схем лечения на ингибиторы протеазы в качестве альтернативной схемы не был эффективным, предполагая, что этот процесс может быть косвенно связан с контролем ВИЧ-инфекции, а не с конкретными ЛП.
При физическом осмотре увеличение висцерального брюшного жира может быть трудно отличить от генерализованного ожирения, хотя из-за непропорционального увеличения ПЖК в висцеральном отделе живот может стать твердым, со снижением возможности зацепить складку подкожного жира. Для мониторинга изменений в составе тела у пациентов, которые жалуются на изменение внешнего вида, есть смысл регулярно измерять окружность талии и бедер наряду с МТ и ИМТ.
В связи с высокой распространенностью метаболических нарушений, включая дислипидемию, преддиабет/СД и НАЖБП, пациентам с накоплением жира клиницисты также должны контролировать уровень глюкозы в крови натощак, липидограмму и печеночные пробы.
Варианты лечения накопления жира довольно ограничены. Клиницисты должны консультировать пациентов по вопросам правильного питания и физической активности в соответствии с теми же рекомендациями, что и для пациентов с ожирением без ВИЧ-инфекции. Липосакция дорсоцервикальных жировых валиков может быть эффективной, хотя жир может накапливаться повторно.
Висцеральная природа накопления жира исключает абдоминальную липосакцию. Некоторые женщины могут извлечь пользу из редукционной маммопластики, если увеличение груди вызывает такие симптомы, как боль в пояснице.
Тезаморелин — аналог гормона, высвобождающего гормон роста, который одобрен FDA для лечения ВИЧ-ассоциированного накопления брюшного жира. Тезаморелин стимулирует в гипофизе высвобождение СТГ, который повышает уровень циркулирующего инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-I), что приводит к усилению липолиза.
В плацебо РКИ ежедневная п/к-инъекция тезаморелина уменьшала брюшной жир на ~15% в течение 26 нед, хотя жир быстро накапливался после прекращения введения ЛП. Применение тезаморелина способствует улучшению липидных профилей и уменьшению печеночного жира. Нет никаких долгосрочных данных о безопасности этого ЛП.
Увеличение уровня IGF-I ассоциируется с повышенным риском ЗНО в эпидемиологических исследованиях, что может быть поводом для беспокойства у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые и так уже подвергаются более высокому риску развития некоторых видов рака. Поскольку общее соотношение риска и пользы тезаморелина является неопределенным, клиницисты не должны продолжать его использование, если не наблюдается объективного снижения окружности талии спустя 6 мес.
Некоторые специалисты настаивают на целесообразности мониторинга уровня IGF-I 1 раз в 6 мес и остановке применения тезаморелина, если его уровни превышают верхние границы возрастной нормы для пациента. Несмотря на то что тезаморелин оказывает лишь незначительное неблагоприятное воздействие на гомеостаз глюкозы, клиницисты должны контролировать уровень HbA1C на исходном уровне и каждые 3-4 мес.
г) Сахарный диабет. Заболеваемость СД может быть выше у ЛЖВ, хотя эпидемиологические данные противоречивы. Как традиционные, так и ВИЧ-специфические факторы могут способствовать повышению риска. Увеличение возраста, более высокий ИМТ, мужской пол, неевропеоидная раса, коинфекция HCV и употребление опиоидов связаны с инцидентным СД в популяции ВИЧ.
В ходе более ранних исследований было сделано предположение, что первые НИОТ, такие как ставудин и зидовудин, а также ингибиторы протеаз I поколения, такие как индинавир, способствовали развитию инсулинорезистентности и СД.
Ограниченные данные свидетельствуют, что ВИЧ сам по себе может непосредственно вызывать инсулинорезистентность и СД, возможно, через воздействие белков ВИЧ, таких как vpr, на чувствительность к ГКС. Более убедительные данные подтверждают косвенную роль вируса через выработку провоспалительных цитокинов, которые могут непосредственно влиять на воздействие инсулина.
Индинавир прямо ингибирует транспортер глюкозы GLUT-4, и однократная доза ЛП может вызвать заметное снижение чувствительности к инсулину у ЗЛ. Ингибиторы протеазы, которые широко используются в настоящее время, по-видимому, не вызывают резистентности к инсулину. Более старые НИОТ, такие как ставудин, вероятно, индуцировали резистентность к инсулину через митохондриальную токсичность, что не является существенной проблемой для ЛП этого класса, которые используются в настоящее время.
Подкожная липоатрофия, индуцируемая более старыми НИОТ, особенно теми, которые относятся к категории аналогов тимидина (ставудин, зидовудин), может вызывать инсулинорезистентность в силу неспособности этого жирового депо накапливать триглицериды, что приводит к эктопическому отложению жира в печени и скелетных мышцах. Повышенное висцеральное ожирение (липогипертрофия) у некоторых ЛЖВ также может способствовать развитию инсулинорезистентности и риска развития СД. Более частое одновременное применение некоторых диабетогенных ЛП у пациентов с ВИЧ-инфекцией является дополнительным фактором, способствующим заболеваемости СД.
До появления эффективной APT пациенты с истощением часто принимали мегестрола ацетат в качестве стимулятора аппетита; в то же время глюкокортикоидные эффекты этого ЛП могут вызвать развитие СД. Тогда же в/в-введение пентамидина при пневмоцистной пневмонии иногда приводило к повреждению β-клеток и в конечном счете — к СД. В настоящее время некоторые статины и атипичные антипсихотические ЛП являются более распространенными виновниками развития СД.
В соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции следует ежегодно проводить скрининг пациентов на наличие СД, исходя из результатов анализа глюкозы в крови натощак или теста на уровень HbA1C. Важным предостережением как для скрининга, так и для мониторинга СД при ВИЧ-инфекции является риск, что значение HbA1C может неверно показывать уровень глюкозы в крови в этой популяции.
Так, ряд исследований выявили, что использование НИОТ (в частности, абакавира), более высокий средний объем эритроцитов, более низкое количество CD4-клеток могут выступать в качестве факторов, связанных с большими расхождениями между уровнями HbA1C и глюкозы в крови. Некоторые эксперты вместо измерения HbA1C рекомендуют проводить измерение глюкозы в крови натощак и, возможно, пероральные тесты на толерантность к глюкозе в ходе скрининга СД в этой популяции. Лечение СД у ЛЖВ такое же, как в общей популяции, за некоторыми исключениями.
Метформин, как правило, является ЛП первой линии для лечения как СД, так и преддиабета согласно показаниям. Долутегравир, ингибитор переноса цепей интегразы, увеличивает воздействие метформина за счет увеличения концентрации, что требует снижения дозы последнего ЛП. Аналогичным образом действие ингибитора дипептидилпептидазы-4 саксаглиптина усиливается при одновременном применении этого ЛП с ингибиторами протеазы или фармакокинетическим усилителем кобицистатом.
д) Дефицит витамина Д. Противоречивы данные о том, является ли дефицит витамина D более распространенным явлением у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с общей популяцией. Тем не менее при ВИЧ-инфекции недостаточность или дефицит витамина D встречаются часто. В дополнение к традиционным факторам риска определенную роль могут играть иммунная активация и воспаление.
Эфавиренз из группы ННИОТ может уменьшить циркулирующие уровни активной формы витамина D, индуцируя ферменты цитохрома Р450, которые увеличивают катаболизм витамина D до неактивной формы.
Ингибиторы протеазы могут ингибировать превращение витамина D в активные метаболиты. Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать универсальный скрининг или прием витамина D пациентам с ВИЧ-инфекцией. Клиницисты должны проверять уровень 25-гидроксивитамина D у пациентов с низкой минеральной плотностью костной ткани или переломом в анамнезе.
е) Заболевания костей. ВИЧ-инфекция связана с повышенным риском переломов костей с низкой минеральной плотностью и хрупкостью. Один метаанализ продемонстрировал в 3 раза более высокую распространенность остеопороза среди ВИЧ-инфицированных людей по сравнению с неинфицированными пациентами из контрольных групп, причем более высокие показатели наблюдались среди тех, кто принимал антиретровирусные ЛП и конкретно ингибиторы протеазы. Начало APT приводит в среднем к потере минеральной плотности костной ткани от 2 до 6%, аналогично тому, что наблюдается у женщин, переживающих менопаузу.
К факторам риска снижения минеральной плотности костной ткани, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, в некоторых исследованиях относят низкое количество надир-CD4-клеток, виремию ВИЧ и использование ингибиторов протеазы и тенофовира дизопроксила фумарата. Более новая пролекарственная форма тенофовира, тенофовир алафенамид, не оказывает такого неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костной ткани. Воспаление и иммунная активация при нелеченой и леченой ВИЧ-инфекции также могут способствовать развитию остеопении и остеопороза.
Согласно Амер. КР следует проводить скрининг остеопороза методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) у ВИЧ-инфицированных мужчин в возрасте >50 лет и женщин в постменопаузе. Некоторые эксперты также рекомендуют рассчитывать 10-летний риск переломов с использованием шкалы оценки вероятности возникновения переломов (FRAX) у мужчин в возрасте от 40 до 49 лет и женщин старше 40 лет с последующим сканированием методом двойной рентгеновской абсорбциометрии, если риск серьезного остеопоротического перелома >10%. Согласно имеющимся данным, ВИЧ считается причиной вторичного остеопороза при использовании этого калькулятора риска.
Пациенты, у которых были переломы в связи с хрупкостью костей, подверженные высокому риску падений, или которые длительно принимали ГКС (эквивалент >5 мг/сут преднизона в течение >3 мес), также должны быть обследованы с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Клиницисты также должны оценивать пациентов с остеопорозом на предмет наличия вторичных причин, как и в общей популяции. В рамках обычной МП пациентам в возрасте >50 лет следует измерять высоту тела каждые 1-2 года, чтобы выявить потерю в росте при переломах позвонков.
Критерии для инициации терапии остеопороза у пациентов с ВИЧ-инфекцией не отличаются от общей популяции. Исследователи продемонстрировали ожидаемое увеличение минеральной плотности костной ткани с помощью применения алендроновой кислоты (Алендроната) и золедроновой кислоты. Пациенты, принимающие тенофовир дизопроксил фумарат, должны быть переведены на тенофовир алафенамид или альтернативный ЛП с учетом ранее проводимой APT. Пациенты, принимающие ингибиторы протеазы, также должны быть переведены на альтернативные ЛП, когда это возможно.
В одном плацебо-РКИ добавление кальция и витамина D привело к прекращению потери минеральной плотности костной ткани, связанной с началом APT [тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз] у пациентов, ранее не получавших APT. Эта стратегия не изучалась с другими схемами ЛП для APT, но может быть рассмотрена для пациентов с известной исходной аномальной минеральной плотностью костной ткани или множественными факторами риска остеопороза, которые начинают терапию ВИЧ.
Тенофовир дизопроксил фумарат в редких случаях вызывает синдром Фанкони, а связанное с ним повышенное выведение фосфатов с мочой и гипофосфатемия могут привести к дефектной минерализации костей (остеомаляция), проявляющейся в виде боли в костях, слабости, миопатии, низкой минеральной плотности костей, и к переломам из-за хрупкости костей. Остеомаляция может быть также вызвана тяжелым дефицитом витамина D и редко встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимающих индукторы цитохрома Р450, снижающие уровень активного витамина D, такие как эфавиренз и рифабутин.
ж) Мужской гипогонадизм. После начала применения комбинированной APT гипогонадизм стал менее распространенным патологическим состоянием, хотя, по некоторым оценкам, в наше время у 15-20% мужчин с ВИЧ-инфекцией выявляются признаки гипогонадизма. К факторам риска относятся низкое количество CD4-клеток и использование некоторых ЛС, таких как мегестрола ацетат, ГКС и кетоконазол. Пациенты могут иметь классические симптомы и признаки, включая усталость, низкую энергию, подавленное настроение, снижение либидо, эректильную дисфункцию, снижение МТ, атрофию яичек и гинекомастию. Также может быть снижена минеральная плотность костной ткани.
Несмотря на то что большинство случаев гипогонадизма у мужчин с ВИЧ-инфекцией вторичны по отношению к гипофизарной или гипоталамической дисфункции, также может наблюдаться первичный гипогонадизм. У пациентов с количеством CD4-клеток <100 кл./мкл гипофиз, гипоталамус или семенники могут быть поражены за счет различных условно-патогенных микроорганизмов и ЗНО. К ним относятся комплекс М. avium, Toxoplasma, ЦМВ, саркома Капоши, лимфома. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-a, также может способствовать гипогонадизму на всех стадиях ВИЧ-инфекции.
При ВИЧ-инфекции часто повышается уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что может привести к снижению уровня свободного тестостерона при фактически нормальном уровне общего тестостерона. Следовательно, клиницисты должны проверять уровень свободного тестостерона у мужчин со специфическими симптомами на основании утреннего анализа. Восполнение тестостерона в/м-инъекциями или местными ЛП может привести к улучшению симптомов и качества жизни. Перед началом терапии тестостероном важно исключить бессимптомный рак предстательной железы с помощью пальцевого ректального исследования и скринингового теста на ПСА.
з) Функция яичников. В некоторых исследованиях отмечалось более раннее наступление менопаузы у женщин с ВИЧ-инфекцией по сравнению с контрольными группами, хотя вопрос о том, связана ли недостаточность яичников сама по себе с ВИЧ-инфекцией, остается спорным. У женщин с ВИЧ-инфекцией нарушения менструального цикла встречаются часто, что может осложнить диагностику менопаузы на основании анамнеза. В некоторых исследованиях низкий уровень CD4-клеток был связан с ранней менопаузой. Женщины, живущие с ВИЧ, также, по-видимому, предъявляют жалобы на большее количество климактерических симптомов.
Распространенность бесплодия увеличивается у женщин с ВИЧ-инфекцией, а частота ответов на ЭКО также снижается. Исследователи сообщили о снижении овариального резерва у женщин с ВИЧ-инфекцией, оцениваемого по уровню антимюллеровских гормонов. Это состояние было связано с повышенной активацией моноцитов и субклиническим атеросклерозом.
